Acción y mecanismo

Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos. El mecanismo exacto por el cual el dexrazoxano tiene un efecto cardioprotector aún no se ha elucidado por completo; sin embargo, basándose en las pruebas disponibles, se ha sugerido el siguiente mecanismo. La cardiotoxicidad dependiente de la dosis observada durante la administración de las antraciclinas se debe al estrés oxidativo de radicales libres ferrodependiente, inducidos por dichos fármacos, que actúan sobre el miocardio relativamente desprotegido. El dexrazoxano, análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), se hidroliza en los cardiomiocitos transformándose en el metabolito de anillo abierto ICRF-198. Tanto el dexrazoxano (ICRF-187) como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. Se admite de forma general que pueden ofrecer cardioprotección al actuar como captador de los iones metálicos, evitando que el complejo Fe3+-antraciclina entre en el ciclo de oxidorreducción y forme radicales reactivos.
Las pruebas de los ensayos clínicos hasta la fecha sugieren un mayor beneficio cardioprotector derivado del dexrazoxano a medida que aumenta la dosis acumulada de antraciclina. El dexrazoxano no protege de la toxicidad no cardiaca provocada por las antraciclinas.
A partir de los datos disponibles, no está claro si el dexrazoxano altera la eficacia antitumoral de las antraciclinas. Basándose en los datos actuales, no hay pruebas claras de que la eficacia antitumoral se vea negativamente afectada, pero no se ha observado un descenso en la supervivencia global en el limitado seguimiento hasta la fecha.
La mayoría de los estudios clínicos controlados se realizaron en pacientes con cáncer de mama avanzado. Se han revisado los datos de los adultos tratados en 8 estudios clínicos aleatorizados controlados: 780 pacientes recibieron dexrazoxano más quimioterapia y 789 recibieron solamente quimioterapia. La tasa de mortandad del estudio fue superior con la combinación de dexrazoxano y quimioterapia (5,0%) que la de la quimioterapia sola (3,4%). La diferencia no fue estadísticamente significativa y no hubo una causa coherente aparente; sin embargo, no se puede descartar la contribución del dexrazoxano a esa diferencia.
Pacientes pediátricos: hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia en niños. En un ensayo aleatorizado realizado en niños con alto riesgo de leucemia linfocítica se ha demostrado la eficacia cardioprotectora en base a los niveles de troponina T cardiaca como criterio de valoración sustitutivo del daño cardiaco.

Farmacocinética

Vía intravenosa:
Adultos
– Absorción: La concentración plasmática máxima observada tras una perfusión de entre 12 y 15 minutos de 1000 mg/m2 es de alrededor de 80 ?g/ml con un área bajo la curva (AUC) de concentración-tiempo de 130 ± 15 mg.h/L; a partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas decrecen, con una semivida media de 2,2 ± 1,2 horas
– Distribución: El volumen de distribución aparente es de 44,0 ± 3,9 L, lo cual sugiere que el dexrazoxano se distribuye principalmente en todo el volumen de agua corporal. La unión del dexrazoxano con las proteínas plasmáticas es baja (2%), y no penetra en el líquido cefalorraquídeo de manera clínicamente significativa.
– Metabolismo: El aclaramiento total del cuerpo en adultos se calcula que es de 14,4 ± 1,6 L/h. Dexrazoxano y sus metabolitos se detectaron en el plasma y en la orina de los animales y de los seres humanos.
– Eliminación: La mayor parte de la dosis administrada se excreta principalmente a través de la orina como dexrazoxano sin transformar. La excreción urinaria total del dexrazoxano sin transformar oscila entorno al 40%.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Niños: Los limitadísimos datos farmacocinéticos en niños indican que, aunque los niveles absolutos de eliminación sean mayores, los valores normalizados para el área de superficie corporal no son significativamente diferentes a los de los adultos
No se han realizado estudios en pacientes geriátricos ni en enfermos hepáticos o renales.

Indicaciones

– Prevención de la cardiotoxicidad crónica acumulativa causada por el uso de doxorrubicina o epirrubicina en enfermos de cáncer metastásico y/o avanzado después de un tratamiento previo con antraciclinas.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, vía intravenosa: perfusión intravenosa corta de 15 minutos de duración, que debe iniciarse aproximadamente 30 minutos antes de la administración de antraciclinas, con una dosis igual a 20 veces el equivalente de doxorrubicina y 10 veces la dosis equivalente de epirrubicina.
Por lo tanto, se recomienda que dexrazoxano se administre a una dosis de 1000 mg/m2 cuando se utiliza la pauta de dosificación habitual de la doxorrubicina, de 50 mg/m2, o la de epirrubicina de 100 mg/m2.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min), la dosis de dexrazoxano debe reducirse al 50%.
– Insuficiencia hepática: La proporción de dosis debe mantenerse; es decir, si la dosis de antraciclina se reduce, la dosis de dexrazoxano debe reducirse consecuentemente

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al medicamento.
– Lactancia.

Precauciones

Se han notificado efectos mielosupresores con dexrazoxano que pueden sumarse a los de la quimioterapia. Por lo tanto, es preciso llevar a cabo un control hematológico. La leucocitopenia y la trombocitopenia, por lo general, remiten rápidamente una vez concluido el tratamiento.
Con dosis más altas de quimioterapia, en las que la dosis de dexrazoxano supera 1.000 mg/m2, la mielosupresión podría aumentar significativamente.
La eliminación del dexrazoxano y sus metabolitos activos podría disminuir en pacientes con un aclaramiento de creatinina reducido.
En ocasiones, se ha observado disfunción hepática en pacientes tratados con dexrazoxano.
Debe continuarse con la monitorización estándar cardiaca asociada al tratamiento con doxorrubicina o a la epirrubicina.
Hay pocos datos sobre el uso del dexrazoxano en combinación con tratamientos adyuvantes o quimioterapia con fines curativos; por lo tanto, se desconoce el efecto en la eficacia antitumoral en estas poblaciones.
No hay datos que respalden el uso del dexrazoxano en pacientes con [POSTINFARTO DE MIOCARDIO] en los 12 últimos meses, [INSUFICIENCIA CARDIACA] preexistente (incluida la insuficiencia cardiaca clínica secundaria a un tratamiento con antraciclina), [ANGINA DE PECHO] incontrolada o [INSUFICIENCIA VALVULAR CARDIACA] sintomática.
La combinación del dexrazoxano con quimioterapia podría provocar un mayor riesgo de tromboembolia.
Puesto que el dexrazoxano es un agente citotóxico, los hombres sexualmente activos deben continuar usando métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con dexrazoxano.

Interacciones

Dexrazoxano puede acrecentar la toxicidad hematológica producida por la quimioterapia o la radioterapia, y por ello es preciso realizar un control exhaustivo de las variables hematológicas durante los dos primeros ciclos de tratamiento. Los estudios de interacciones con el dexrazoxano son escasos. Los efectos en las enzimas CYP450 o los transportadores de fármacos no se han estudiado. Dexrazoxano no debe mezclarse con ningún otro medicamento durante la perfusión.

Embarazo

Los estudios en animales revelaron efectos embriotóxicos y teratogénicos. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No existen datos suficientes sobre la utilización del dexrazoxano en mujeres embarazadas. No debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Los pacientes con una vida sexual activa (tanto varones como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento. Los hombres deben continuar con los anticonceptivos durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Lactancia

No hay estudios en animales sobre la excreción del principio activo y/o sus metabolitos en la leche. Se desconoce si se excreta a través de la leche materna. Debido a la posibilidad de causar reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben abstenerse de dar el pecho durante el tratamiento.

Niños

Hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia en niños. En un ensayo aleatorizado realizado en niños con alto riesgo de leucemia linfocítica se ha demostrado la eficacia cardioprotectora en base a los niveles de troponina T cardiaca como criterio de valoración sustitutivo del daño cardiaco.

Ancianos

No se han realizado específicos en pacientes ancianos. No obstante, se ha observado que la eliminación del principio activo puede ser menor en pacientes ancianos.

Reacciones adversas

Con las dosis recomendadas para cardioprotección, en combinación con antraciclinas, no aumentó la incidencia ni la gravedad de los signos clínicos de toxicidad de los regímenes con antraciclina, con la excepción de los efectos hematológicos que se notifican con más frecuencia; por lo general, éstos son neutropenia que puede ser grave y a veces seria. En casos muy raros, pueden ir asociados con trombocitopenia y/o anemia o incluso con aplasia medular.
Acontecimientos adversos frecuentes en >1 % de los pacientes que reciben quimioterapia sola (QSola) o en combinación con dexrazoxano (Q+D).
Q+D: n = 375; QSola: n= 157
– Sangre y del sistema linfático: [ANEMIA] 14% (Q+D), 18% (QSola); [LEUCOPENIA] 18% (Q+D), 24% (QSola); [NEUTROPENIA] 9% (Q+D), 20% (QSola); Neutropenia febril 4% (Q+D), 8% (QSola); [TROMBOCITOSIS] 5% (Q+D), 8% (QSola).
– Metabolismo: [ANOREXIA] 2% (Q+D), 4%(QSola).
– Sistema nervioso: [PARESTESIA] 2% (Q+D), 4%(QSola).
– Oculares: [CONJUNTIVITIS] 1% (Q+D), 3%(QSola).
– Respiratorios: [DISNEA] 2% (Q+D), 3%(QSola).
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] 50% (Q+D), 54%(QSola), [ESTOMATITIS] 16% (Q+D), 34%(QSola); [VOMITOS] 51% (Q+D), 38%(QSola), [ESTREÑIMIENTO] 4% (Q+D), 10%(QSola), [DIARREA] 9%, 17% (Q+D); [DOLOR ABDOMINAL] 2% (Q+D), 4%(QSola); [DISPEPSIA] 1% (Q+D), 3%(QSola).
– Piel: [ALOPECIA] 72% (Q+D), 75%(QSola), trastorno de las uñas 2% (Q+D), 3% (QSola)
– Generales: [ASTENIA] 13% (Q+D), 27%(QSola), inflamación mucosa 3%, 14%(QSola), [FIEBRE] 9% (Q+D), 13%(QSola), [ASTENIA] 4% (Q+D), 9%(QSola), malestar 8% (Q+D),1%(QSola), descenso en la fracción de eyección 3% (Q+D), 10%(QSola).
– Reacciones adversas notificadas cuando dexrazoxano se administró en dosis cercanas a la DMT(oscila entre los 3750 mg/m2, cuando se administran perfusiones cortas en dosis divididas a lo largo de 3 días, y 7420 mg/m2 cuando se administra semanalmente durante 4 semanas, con una limitación de las dosis derivada de la mielosupresión y de las irregularidades de la función hepática. La DMT es menor en pacientes que previamente han recibido grandes cantidades de fármacos de quimioterapia, así como en aquellos con inmunosupresión preexistente (por ej.: SIDA). neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y un aumento en los parámetros hepáticos. Otros efectos tóxicos fueron malestar, fiebre baja, aumento de la eliminación urinaria de hierro y zinc, anemia, trastornos de la coagulación sanguínea, elevación transitoria de los triglicéridos séricos y de los niveles de amilasa y un descenso transitorio en el nivel de calcio sérico.

Sobredosis

– Síntomas: Lo más probable es que se produzca leucocitopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia.
– Tratamiento: No existe un antídoto específico, y deberá aplicarse tratamiento sintomático.
El tratamiento debe incluir profilaxis y tratamiento de infecciones, regulación de líquidos y mantenimiento de la nutrición.

Incompatibilidades

Se desconoce que existan incompatibilidades con otros medicamentos. De cualquier forma, no debe mezclarse con otros medicamentos durante la perfusión, si excluimos los diluyentes aconsejados en la reconstitución.

Periodo de validez

Tras la reconstitución y la dilución del producto: Estabilidad fisico-química: 4 horas a 25 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente. Una vez que el producto se ha reconstituido y diluido, debe usarse inmediatamente o en las cuatro horas siguientes siempre y cuando se conserve a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC.

Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Reconstitución: disolver el contenido del vial en 25 ml de agua para inyecciones. El contenido del vial se disuelve en pocos minutos agitándolo suavemente. La solución resultante presenta un pH de aproximadamente 1,6. Esta solución será nuevamente diluida antes de la administración al paciente.
Dilución: Para evitar el riesgo de tromboflebitis en el punto de la inyección, es preciso diluirlo antes de la perfusión con una de las soluciones que se mencionan en la tabla que figura a continuación. Preferiblemente conviene utilizar soluciones con un pH más alto. El volumen final debe ser proporcional al número de viales utilizados y a la cantidad de solución de perfusión para la dilución, que puede oscilar entre los 25 ml y los 100 ml por vial.
La siguiente tabla resume el volumen final y el pH aproximado del producto reconstituido y diluido de un vial y de cuatro viales de CARDIOXANE. Se indican a continuación los volúmenes mínimo y máximo de solución de perfusión que deben utilizarse por vial.
Solución de perfusión utilizada para la dilución: Ringer lactato o Lactato sódico 0,16M (El lactato sódico 11,2% debe diluirse con factor de 6 para conseguir una concentración de 0,16M).
– Volumen de líquido utilizado para diluir 1 vial de CARDIOXANE reconstituido: 25 ml, 100 ml.
– Volumen final a partir de un vial: 50 ml, 125 ml.
– Volumen final a partir de cuatro viales: 200 ml, 500 ml.
– pH (aproximado): Ringer lactato 2,2 (25 ml); 3,3 (100 ml). Lactato sódico 0,16M: 2,9 (25 ml): 4,2 (100 ml).
Se recomienda, para aumentar el pH de la solución, la utilización de volúmenes mayores de dilución (con un máximo de 100 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml de CARDIOXANE reconstituido). Pueden utilizarse, en caso de resultar necesarios, volúmenes menores (con un mínimo de 25 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml de CARDIOXANE reconstituido), en función del estado hemodinámico del paciente.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Agosto de 2006.