Fosfenitoina
Acción y mecanismo
Fosfenitoína sódica es un profármaco de fenitoína y en consecuencia, sus efectos anticonvulsivos son atribuibles a fenitoína. Los mecanismos celulares de fenitoína que se piensa que son responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulación de los canales de sodio voltaje-dependientes de las neuronas, una inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, además de la fenitoína.
Farmacocinética
Vía iv: Fosfenitoína es un profármaco de fenitoína que se transforma rápidamente en fenitoína, mol por mol.
La biodisponibilidad de fosfenitoína es completa tras la administración IM de Fosfenitoína. Las concentraciones máximas se presentan aproximadamente a los 30 minutos post-dosis. Las concentraciones plasmáticas de fosfenitoína tras la administración IM son más bajas pero más prolongadas que las obtenidas con la administración IV, debido al tiempo necesario para la absorción de fosfenitoína desde el punto de la inyección.
Fosfenitoína se une ampliamente (95% a 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, especialmente albúmina. La unión con estas proteínas es saturable, lo que comporta que la fracción libre aumenta cuando aumentan las concentraciones de fosfenitoína. La fosfenitoína desplaza la fenitoína de los puntos de unión de a proteínas. El volumen de distribución de fosfenitoína aumenta con la dosis y la velocidad de administración de fosfenitoína sódica, y oscila entre 4,3 y 10,8 L.
La hidrólisis de fosfenitoína a fenitoína da lugar a 2 metabolitos, el fosfato y el formaldehído. Aunque el fosfato y el formaldehído (formiato) presentan potencialmente importantes efectos biológicos, estos efectos aparecen a concentraciones considerablemente superiores a las obtenidas cuando. La semivida de conversión de fosfenitoína en fenitoína es de aproximadamente 15 minutos. No se ha determinado el mecanismo de conversión de fosfenitoína, pero posiblemente las fosfatasas juegan un papel fundamental. Cada mmol de fosfenitoína es metabolizado a 1 mmol de fenitoína, fosfato y formiato. Fosfenitoína no se excreta en orina.
Farmacocinética de Fenitoína (tras la administración de Fosfenitoína): La farmacocinética de fenitoína tras la administración IV de Fosfenitoína es compleja, y cuando se utiliza en situaciones de urgencia (por ejemplo, status epilepticus), las diferencias en la tasa de biodisponibilidad de fenitoína pueden ser críticas. Por lo tanto, los estudios han determinado empíricamente la velocidad de perfusión de Fosfenitoína que da una tasa y grado de disponibilidad sistémica de fenitoína similar a la de una perfusión de 50 mg/min de fenitoína sódica. Como Fosfenitoína se absorbe y se transforma totalmente en fenitoína tras su administración IM, las concentraciones de fenitoína sistémica generadas son lo suficientemente parecidas a las de la fenitoína oral como para permitir la intercambiabilidad del uso y la administración de una dosis inicial IM fiable.
La fosfenitoína sódica se transforma rápida y totalmente en fenitoína tras la administración de Fosfenitoína tanto IV como IM. Por lo tanto, la biodisponibilidad de fenitoína tras la administración de Fosfenitoína es la misma que tras la administración parenteral de fenitoína.
– Enfermedad Renal o Hepática: La conversión de fosfenitoína a fenitoína es más rápida en pacientes con enfermedad renal o hepática, que en otros pacientes, debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas secundaria a la hipoalbuminemia que aparece en estas patologías. El grado de conversión a fenitoína no se modifica. En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo de fenitoína puede estar reducido, lo que provoca un aumento de sus concentraciones plasmáticas.
– Ancianos: La edad de los pacientes no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína. El aclaramiento de fenitoína tiende a reducirse con la edad (un 20% menos en los pacientes mayores de 70 años con respecto a los pacientes con 20-30 años).
– Sexo: El sexo no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína y fenitoína.
– Niños: Los perfiles de la concentración de fosfenitoína y fenitoína en el tiempo, en estudios limitados en niños (de 5 a 10 años) tratados con Fosfenitoína, son similares a los observados en los pacientes adultos que reciben dosis comparables en mg PE/kg.
Indicaciones
– [EPILEPSIA]: control del status epilepticus de tipo tónico-clónico (gran mal).
– Prevención y tratamiento de las [CONVULSIONES] que se producen asociadas a neurocirugía y/o traumatismo craneoencefálico.
– Como sustituto de la fenitoína oral cuando la administración oral no es posible y/o está contraindicada.
Posología
– Equivalentes de fenitoína sódica (PE): 1,5 mg de fosfenitoína sódica equivale a 1 mg PE (equivalente de fenitoína sódica).
Debe prescribirse y dispensarse siempre en unidades PE, para de este modo evitar tener que realizar ajustes según el peso molecular, cuando se inicia el tratamiento con fosfenitoína o cuando se sustituyen Fenitoína y fosfenitoína sódica uno por otro. La concentración y la velocidad de administración de las soluciones parenterales de Fosfenitoína se expresan como equivalentes de fenitoína sódica (PE).
Adultos:
– Status epilepticus: Dosis de carga: Antes de administrar Fosfenitoína y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones en pacientes con convulsiones contínuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV. La dosis de carga de Fosfenitoína es de 15 mg de PE/kg, administrado por perfusión IV a una velocidad de 100-150 mg de PE/minuto. La velocidad de la perfusión IV, incluso ante esta urgencia, no debe sobrepasar los 150 mg de PE/minuto. La administración intramuscular de Fosfenitoína está contraindicada en el tratamiento del status epilepticus. Si la administración de Fosfenitoína no hace desaparecer las convulsiones, debe considerarse el uso de anticonvulsivantes alternativos.
Dosis de Mantenimiento: Las dosis de mantenimiento iniciales de fosfenitoína es de 4 a 5 mg de PE/kg/día, pueden administrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La velocidad recomendada para la perfusión IV en las dosis de mantenimiento es de 50 a 100 mg de PE/minuto.
Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (Ver Control Terapéutico del Fármaco).
Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.
– Tratamiento o prevención de las convulsiones: La dosis de carga de Fosfenitoína es 10 a 15 mg de PE/kg administrada por perfusión IV o inyección IM. La velocidad recomendada de la perfusión IV para el tratamiento o prevención de las convulsiones es de 50 a 100 mg de PE/minuto. Dosis de Mantenimiento, tras la dosis inicial: 4 a 5 mg de PE/kg/día, puede administrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La velocidad recomendada para la perfusión IV en las dosis de mantenimiento es de 50 a 100 mg de PE/minuto.
Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (Ver Control Terapéutico del Fármaco).
Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.
– Sustitución Temporal con Fosfenitoína de la Terapia con Fenitoína Oral Debe utilizarse la misma dosis y frecuencia de administración que para la terapia con fenitoína oral.
No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.
* Tabla de dosis y velocidades recomendadas para la administración de Fosfenitoína(a) en adultos:
Status Epilepticus: dosis única de carga vía IV de 15 mg de PE/kg; velocidad de perfusión, 100-150 mg de PE/min. Tratamiento o prevención de convulsiones: dosis única de carga IM/IV de 10-15 mg de PE/kg; velocidad de la perfusión, 50-100 mg de PE/min. Administración de la Dosis de mantenimiento tras la dosis inicial IM/IV: 4-5 mg de PE/kg(b); velocidad 50-100 mg de PE/min, una o dos veces al día. Sustitución temporal de la fenitoína oral: dosis de fosfenitoína igual a la dosis diaria de fenitoína oral, velocidad de perfusión 50-100 mg de PE/min con igual frecuencia de dosis que la fenitoína oral.
(a): Dosis expresada como Equivalentes de Fenitoína sódica (PE). 1 mg de PE = 1,5mg de fosfenitoína sódica.
(b): Dosis inicial; las dosis subsiguientes dependen de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína.
Niños:
Fosfenitoína puede administrarse a niños (desde los 5 años) mediante perfusión IV a la misma dosis en mg de PE /kg utilizada para adultos. Las dosis de Fosfenitoína en niños se han deducido a partir de la farmacocinética conocida de Fosfenitoína en adultos y niños de 5 a 10 años, así como de fenitoína parenteral en adultos y niños.
Al igual que para los adultos, la velocidad recomendada para la perfusión IV con el equipo instrumental normal es de 50 a 100 mg de PE/minuto (1 a 2 mg de PE/kg/minuto). Ante la urgencia del tratamiento del status epilepticus, la velocidad de la perfusión IV es de 100 a 150 mg de PE/minuto (2 a 3 mg de PE/kg/minuto) y no debe sobrepasar los 3 mg de PE/kg/minuto (150 mg de PE/minuto). Antes de administrar Fosfenitoína y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones en pacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV.
* La tabla siguiente presenta las pautas de administración de Fosfenitoína en niños.
Dosis y velocidades recomendadas para la administración de Fosfenitoína(a) en Niños:
– Status Epilepticus: dosis única de carga iv de 15 mg de PE/kg, velocidad de perfusión 2-3 mg de PE/kg/min.
– Tratamiento o prevención de convulsiones: dosis única de carga IV de 10-15 mg de PE/kg, velocidad de perfusión 1-2 mg de PE/kg/min. Mantenimiento tras la dosis inicial: IV 4-5 mg de PE/kg(b) 1-2 mg de PE/kg/min hasta 4 veces al día.
– Sustitución temporal de la fenitoína oral: dosis diaria de fenitoína oral, dosis de fosfenitoína iv de 1-2 mg de PE/kg/min con igual frecuencia que fenitoína oral.
(a) Dosis expresada como Equivalentes de Fenitoína sódica (PE). 1 mg de PE = 1,5 mg de fosfenitoína sódica.
(b) Dosis inicial; las dosis subsiguientes dependen de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína.
Ancianos: Pueden necesitar una dosis inicial y/o velocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente de Fosfenitoína. En los pacientes ancianos el metabolismo de la fenitoína puede estar ligeramente reducido. Puede considerarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión.
Insuficiencia renal o hepática: A excepción del tratamiento del status epilepticus, en los pacientes con enfermedad renal y/o hepática o en los que presentan hipoalbuminemia puede ser necesaria una dosis de carga y/o una velocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente. Puede considerarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión.
En estos pacientes puede estar aumentada la velocidad de conversión de Fosfenitoína IV en fenitoína, pero no el aclaramiento de esta. Las concentraciones de fenitoína libre en plasma pueden ser también elevadas. Por tanto, en estos pacientes puede ser más adecuado medir las concentraciones de fenitoína libre en plasma que las concentraciones de fenitoína plasmática total Control Terapéutico del Fármaco: Las técnicas inmunoanalíticas pueden sobrestimar de forma significativa las concentraciones plasmáticas de fenitoína por una reacción cruzada con la fosfenitoína, antes de su total conversión. Los métodos de valoración cromatográficos (por ejemplo HPLC) cuantifican con exactitud las concentraciones de fenitoína en fluidos biológicos en presencia de fosfenitoína. Es recomendable que las muestras de sangre que se utilicen para valorar la concentración de fenitoína no se obtengan hasta al menos 2 horas después de la perfusión IV de Fosfenitoína o hasta 4 horas después de la inyección IM de este fármaco.
El control óptimo de las convulsiones sin signos de toxicidad clínica se obtiene en la mayoría de los casos a concentraciones de fenitoína plasmática total entre 10 y 20 mg/l (40 y 80 micromoles/l) o a concentraciones de fenitoína plasmática libre entre 1 y 2 mg/l (4 y 8 micromoles/l).
Las concentraciones plasmáticas de fenitoína mantenidas por encima del rango óptimo pueden producir signos de toxicidad aguda.
Por vía oral, las cápsulas de fenitoína presentan una biodisponibilidad de aproximadamente el 90%. La fenitoína, administrada como Fosfenitoína, presenta una biodisponibilidad del 100% por vía tanto IV como IM. Por este motivo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentar cuando la terapia con fenitoína sódica oral se sustituye con Fosfenitoína IV o IM. No obstante, no es necesario ajustar las dosis iniciales cuando se sustituye la fenitoína oral por Fosfenitoína, o viceversa.
El control terapéutico del fármaco resulta útil siempre que se intercambien los productos y/o las vías de administración.
Administración Fosfenitoína puede administrarse por perfusión IV o inyección IM.
Fosfenitoína no debe administrarse por vía IM en situaciones de urgencia como el status epilepticus. No debe utilizarse el producto si tiene partículas o presenta decoloración.
– Normas de administración para la perfusión intravenosa:
Para perfusión IV, Fosfenitoína debe diluirse en solución de dextrosa (glucosa) al 5% o en solución de cloruro sódico (salina) al 0,9%. La concentración debe oscilar entre 1,5 y 25 mg de PE / ml. En la situación clínica habitual, la velocidad de administración recomendada para la perfusión IV es de 50 – 100 mg de PE / minuto, debido al riesgo de hipotensión. Incluso ante una urgencia, no se deben superar los 150 mg de PE/minuto. Se recomienda el uso de un aparato para controlar la velocidad de perfusión.
Durante la perfusión es esencial un control continuo del electrocardiograma, de la tensión sanguínea y de la función respiratoria. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante el período en que se producen las máximas concentraciones plasmáticas de fenitoína. Estas se alcanzan, aproximadamente, a los 10-20 minutos del final de la perfusión de Fosfenitoína.
Debe disponerse de un equipo de reanimación cardíaca.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a algún componente de este medicamento o [ALERGIA A HIDANTOINAS].
– Arritmias: La fenitoína parenteral afecta al automatismo ventricular. Por lo tanto, fosfenitoína está contraindicado en pacientes con [BRADICARDIA SINUSAL], [BLOQUEO CARDIACO], [BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO] y [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO] y [ADAMS – STOKES].
– [PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE].
Precauciones
– Enfermedad Cardiovascular: Fosfenitoína debe utilizarse con precaución en pacientes con [HIPOTENSION] e [INSUFICIENCIA CARDIACA] grave. Tras la administración de fenitoína se han comunicado reacciones cardiovasculares graves, incluyendo depresión de la conducción auricular y ventricular, fibrilación ventricular, en algunas ocasiones exitus. También puede aparecer hipotensión tras la administración IV de dosis elevadas y/o de velocidades altas de perfusión de Fosfenitoína. Puede ser necesaria una reducción de la velocidad de administración o una interrupción de esta.
– Enfermedad Renal o Hepática: Fosfenitoína debe utilizarse con precaución en los pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA], o con [HIPOALBUMINEMIA]. En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, en pacientes ancianos o en pacientes gravemente enfermos, pueden ser necesarios cambios en la dosificación. Estos pacientes pueden mostrar signos de toxicidad por fenitoína o un aumento en la gravedad de los acontecimientos adversos, debido a la alteración de la farmacocinética de Fosfenitoína y de fenitoína.
La carga de fosfatos aportada por Fosfenitoína es de 0,0037 mmol de fosfato / mg de fosfenitoína sódica. Se recomienda precaución cuando se administra Fosfenitoína a pacientes que necesitan restricción de fosfatos, como por ejemplo los que padecen insuficiencia renal grave.
– [DIABETES]: En los pacientes diabéticos, la fenitoína puede elevar la glucosa sanguínea.
– Alcohol: La ingesta aguda de alcohol puede elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína mientras que el consumo crónico de este puede reducirlas.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: Debe abandonarse la administración de Fosfenitoína si se presenta erupción cutánea, signos de reacción alérgica o síndrome alérgico o de hipersensibilidad. Puede ser necesaria una rápida sustitución con un antiepiléptico alternativo que no pertenezca al grupo químico de las hidantoínas.
– Síndrome de Hipersensibilidad y Hepatotoxicidad: La administración de fenitoína se ha asociado con una reacción o síndrome de hipersensibilidad. Durante los dos primeros meses de tratamiento puede aparecer fiebre, erupciones cutáneas y linfadenopatía. Con frecuencia este síndrome se ha asociado con hepatotoxicidad. También se han notificado casos de hepatoxicidades agudas, incluyendo insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatomegalia y niveles elevados de transaminasas séricas. La recuperación de la hepatoxicidad aguda puede ser rápida; no obstante, también se han producido muertes. Tras la aparición de signos de hepatotoxicidad aguda debe interrumpirse inmediatamente la administración de Fosfenitoína y no volver a administrarse. También se pueden presentar leucocitosis, eosinofilia y artralgias. Aunque es poco frecuente, puede aparecer un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes de raza negra.
– [LINFADENOPATIA]: La administración de fenitoína se ha asociado a linfadenopatía (local o generalizada) incluyendo hiperplasia benigna de nódulos linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y Enfermedad de Hodgkin, aunque una relación causa-efecto no ha podido ser establecida. Por tanto es importante, antes de interrumpir la terapia con Fosfenitoína, descartar otros tipos de patología en los nódulos linfáticos. La afectación de los nódulos linfáticos puede producirse con o sin síntomas y signos que recuerden a la enfermedad del suero, como por ejemplo fiebre, erupción y afección hepática, como parte del síndrome de hipersensibilidad descrito anteriormente. En todos los casos de linfadenopatía está indicado un seguimiento a largo plazo, y deberá realizarse todo lo posible para obtener el control de las convulsiones, utilizando antiepiléticos alternativos.
– Toxicidad Aguda: Si las concentraciones plasmáticas de fenitoína se mantienen por encima del margen terapéutico óptimo pueden aparecer estados de confusión, comunicados como “delirio”, “psicosis” o “encefalopatía”, o muy raramente, disfunción cerebelar irreversible. Al primer signo de toxicidad aguda deben determinarse las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Si las concentraciones plasmáticas de fenitoína son excesivas, debe reducirse la dosis de Fosfenitoína. Si los síntomas persisten, debe interrumpirse la administración de Fosfenitoína.
– Trastornos Sensoriales: En general estos aparecieron en un 13% de pacientes expuestos a Fosfenitoína. Durante y poco tiempo después de la perfusión IV de Fosfenitoína puede producirse picor, ardor, calor u hormigueo transitorios en las ingles. Las sensaciones no coinciden con los signos de una reacción alérgica y pueden evitarse o reducirse utilizando una velocidad de perfusión IV más lenta o deteniendo la perfusión temporalmente.
Advertencias/consejos
En este texto las dosis de Fosfenitoína se expresan como equivalentes de fenitoína sódica (PE = equivalente de fenitoína sódica). Por lo tanto, cuando Fosfenitoína se dosifica como PE, no es necesario realizar ningún ajuste en las dosis recomendadas cuando se sustituye Fosfenitoína por fenitoína sódica, o viceversa.
Fenitoína no es eficaz en las convulsiones por ausencia. Si junto con las convulsiones por ausencia se presentan convulsiones tónico-clónicas, se recomienda un tratamiento farmacológico combinado.
– Retirada del medicamento: La retirada brusca de los antiepléticos puede aumentar la frecuencia de las convulsiones y provocar un status epilepticus.
Interacciones
– Sustratos del citocromo P450. La fenitoína destaca por su poder de inducir enzimas microsomales hepáticos responsables del metabolismo de numerosos fármacos, por lo que podrá disminuir sensiblemente la semivida de estos últimos, con posible inhibición de su efecto, durante la administración conjunta y continuada. Hay estudios en los que se ha registrado esta interacción para los siguientes fármacos:
* Antagonistas del calcio (felodipino, nimodipino, verapamilo), anticonceptivos orales (estrógenos conjugados, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel), antidiabéticos orales (tolazamida, tolbutamida), bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, rocuronio, suxametonio, tubocurarina, vecuronio), bosentan, busulfán, cafeína, corticoides (cortisol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona), ciclosporina A, clozapina, desipramina, digitálicos (digoxina), disopiramida, doxiciclina, etosuximida, fentanilo, flunarizina, furosemida, haloperidol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, levodopa, mebendazol, metadona, mianserina, nomifensina, ondansetrón, paclitaxel, paracetamol, paroxetina, quetiapina, quinidina, tenipósido, vitamina D, voriconazol.
– Inductores enzimáticos (alcohol etílico, clofazimina, mexiletina, nitrofurantoína, piridoxina, rifampicina, teofilina, virus gripales inactivos): hay estudios en los que se ha registrado disminución en los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Inhibidores enzimáticos (alopurinol, amiodarona, anfetaminas (metilfenidato), antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipino), carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, cloranfenicol, clorfenamina, dextropropoxifeno, disulfiram, felbamato, fenobarbital, fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina), fluconazol, fluoxetina, gabapentina, imipramina, isoniazida, metilfenidato, miconazol, omeprazol, sulfinpirazona, tacrolimus, tamoxifeno, trimetoprim, viloxazina, voriconazol): hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Aciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos (67%) de fenitoína, por reducción de su absorción, con posible inhibición de su efecto.
– Ácido acetilsalicílico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se ha registrado variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante. Puede existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas e incluso la fenitoína puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los pacientes.
– Antineoplásicos (bleomicina, carboplatino, carmustina, cisplatino, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, vincristina): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por alteración de la mucosa gástrica.
– Acetazolamida: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de fenitoína con acidosis sistémica y riesgo de osteomalacia.
– Benzodiazepinas: hay estudios con algunas benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, oxazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de benzodiazepina por inducción de su metabolismo hepático. Por el contrario, hay estudios con algunas benzodiazepinas (clonazepam, clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína por inducción de su metabolismo.
– Carbón activado: hay estudios en los que se ha registrado disminución en la absorción de fenitoína, con posible inhibición de su efecto. Se recomienda espaciar la dosificación.
– Cinromida: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos (18%) de fenitoína.
– Cloxacilina: hay un estudio en el que se ha registrado posible descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína.
– Diazóxido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.
– Dopamina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de ambos fármacos, con presencia de hipotensión.
– Estatinas (atorvastatina, fluvastatina, simvastatina). Se ha descrito un caso de reducción del efecto hipolipemiante. Se recomienda vigilar al paciente.
– Etopósido: hay algún estudio en el que se ha registrado incremento del aclaramiento (170%) de etopósido, con posible inhibición de su acción. No se conoce el mecanismo.
– Fólico, ácido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.
– Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad a nivel hepático de ambos fármacos.
– Hormonas tiroideas (tiroxina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles séricos de tiroxina libre, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Ibuprofeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen).
– Insulina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición del antidiabético, por reducción de la secreción de insulina en el páncreas.
– Lidocaína: hay estudios en los que se ha registrado posible aumento del aclaramiento de lidocaína, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas y aumento de su metabolismo, y posible potenciación de la toxicidad por adición de sus efectos inotrópicos negativos.
– Litio, carbonato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad del litio, aunque sus niveles plasmáticos no se alteran.
– Loxapina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles séricos de fenitoína. No se conoce mecanismo.
– Magnesio, trisilicato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible disminución de la absorción oral de fenitoína, por modificación del pH gástrico (aunque otros estudios lo contradicen).
– Meperidina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de meperidina, al aumentar la concentración de su metabolito, por inducción de su metabolismo hepático.
– Metronidazol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo.
– Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Primidona: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles séricos de fenobarbital (metabolito activo), con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inducción de su metabolismo hepático.
– Risperidona: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de risperidona, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Sales de calcio (carbonato calcio, sulfato calcio): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto.
– Topiramato. La fenitoína podría reducir las concentraciones plasmáticas de topiramato. En ocasiones podría ser necesario un reajuste posológico. Por otra parte, el topiramato a altas dosis podría incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína en metabolizadores lentos del CYP2C9.
Análisis clínicos
– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, gamma glutamiltransferasa (GGT), glucosa, HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, primidona, globulina de unión de las hormonas sexuales, testosterona, TSH y triglicéridos; aumento (interferencia analítica) de captación de tiroxina, triiodotironina e índice de triiodotironina y tiroxina libre.
Reducción (biológica) de albúmina, bilirrubina, calcio, carbamazepina, TSH-RH, teofilina, tiroxina, globulina de unión de la tiroxina, triiodotironina, testosterona libre, tiroxina libre, índice de tiroxina libre, triiodotironina libre, índice de triiodotironina libre, ácido úrico y ácido valproico.
– Orina: reducción (interferencia analítica) de glucosa.
Embarazo
Durante el embarazo puede aparecer un aumento en la frecuencia de las convulsiones, debido a la alteración de la farmacocinética de fenitoína. Pueden resultar muy útiles las determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, en el tratamiento de las mujeres embarazadas, como guía para un ajuste adecuado de la dosis (ver Sección 4.2. Posología y Forma de Administración: Control Terapéutico del Fármaco). No obstante, después del parto puede estar indicada una vuelta a la dosis original.
Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo toma, debe informarse a la paciente del potencial daño para el feto.
La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y de otras alteraciones del desarrollo. Se ha comunicado, en niños de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína, sola o en combinación con otros antiepilépticos durante el embarazo, un aumento de la frecuencia de malformaciones mayores (como hendiduras orofaciales y defectos cardíacos), anomalías menores (rasgos faciales dismórficos, hipoplasia de uñas y dedos), anormalidades del crecimiento (incluyendo microcefalia) y deficiencia mental. También se ha informado de varios casos de cáncer, incluyendo neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. La incidencia general de malformaciones en niños de mujeres epilépticas tratadas con antiepilépticos (fenitoína y/o otros) durante el embarazo es de aproximadamente el 10%, o de 2 a 3 veces la de la población general. No obstante, no resulta clara la contribución relativa a este aumento del riesgo tanto de los antiepiléticos como de los otros factores asociados a la epilepsia y en la mayoría de los casos no ha sido posible atribuir los trastornos específicos del desarrollo a un antiepiléptico en particular.
Durante el último més de gestación, puede ser necesario administrar vitamina K a la madre. En neonatos cuyas madres recibieron Cereneu debe vigilarse la posible aparición de diatesis hemorrágica y si fuera necesario debe administrarse vitamina K adicional.
Lactancia
La fenitoína se excreta con la leche materna (relación leche/plasma de 0,18-0,54%). Parece que el riesgo para el lactante es bajo sí las dosis se mantienen dentro del rango terapéutico. Se ha registrado un caso de metahemoglobinemia, aturdimiento y disminución de la actividad de succión, no obstante, no se ha habido otros informes de efectos adversos en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de la fenitoína compatible con la lactancia materna, sin embargo se recomienda especial control clínico.
Efectos sobre la conducción
-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.
Reacciones adversas
En los ensayos clínicos en adultos que recibían Fosfenitoína se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos. La siguiente lista incluye también los acontecimientos adversos adicionales que se han comunicado tras el uso tanto agudo como crónico de fenitoína.
– Sistema Nervioso Central: son los acontecimientos adversos más frecuentemente, y normalmente están relacionados con la dosis. Nistagmo, mareos, parestesia, ataxia, temblor, descordinación, estupor, vértigo, euforia, somnolencia, sacudidas motoras, nerviosismo transitorio, verborrea, confusión mental e insomnio. Raramente se han producido comunicaciones de discinesias inducidas por fenitoína, incluyendo corea, distonía y asterixis similares a las inducidas por fenotiazinas u otros neurolépticos. En pacientes que recibían fenitoína a largo plazo, se ha observado polineuropatía, fundamentalmente periférica. También se han comunicado convulsiones tónicas. La incidencia y gravedad de los efectos adversos relacionados con el SNC y de los trastornos sensoriales fue mayor con las dosis y velocidades de administración elevadas.
– Sistemas Cardiovascular: Hipotensión, vasodilatación, depresión de la conducción auricular y ventricular, fibrilación ventricular y colapso cardiovascular.
– Sistema respiratorio: alteraciones de la función respiratoria (incluyendo paro respiratorio) y neumonitis.
– Sistema Hematopoyético: Se han comunicado ocasionalmente equímosis, trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia con o sin depresión de la médula ósea y anemia aplásica. Algunas de estas reacciones han acabado en muerte Hígado o Riñón: Hepatitis tóxica, daño hepático y nefritis intersticial.
– Sistema Gastrointestinal: Náuseas, vómitos, boca seca, alteración del gusto y estreñimiento.
– Piel y Tejido Conectivo: Prurito y erupción. Raramente pueden aparecer engrosamiento de los rasgos faciales, aumento de los labios, hiperplasia gingival, hirsutismo, hipertricosis, enfermedad de Peyronie y contractura de Dupuytren.
– Sentidos Especiales: Tinnitus, trastorno de la audición, alteración del gusto y visión anormal.
– Sistema Inmune: Síndrome de hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa y alteraciones de las immunoglobulinas.
– Organismo en General: Dolor de cabeza, dolor, astenia, escalofríos, reacción y dolor en el lugar de la inyección, poliartropatía y hiperglucemia.
En los pacientes tratados con Fosfenitoína no se han observado tendencias a presentar cambios en las pruebas de laboratorio.
Sobredosis
– Síntomas: No existe experiencia de sobredosis de Fosfenitoína en humanos.
Los síntomas iniciales de toxicidad de Fosfenitoína son los asociados a la toxicidad aguda de la fenitoína. Estos son nistagmo, ataxia y disartria. Entre otros signos se incluyen temblor, hiperreflexia, letargo, verborrea, nauseas, vómitos, coma e hipotensión. Hay un riesgo de depresión de los sistemas respiratorio y circulatorio que es potencialmente mortal. Existen notables diferencias interindividuales con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoína que producen toxicidad. El nistagmo en la mirada lateral se produce normalmente con 20 mg/l, la ataxia con 30 mg/l y la disartria y el letargo aparecen cuando la concentración plasmática es superior a 40 mg/l. No obstante, se han comunicado concentraciones de fenitoína de hasta 50 mg/l sin evidencia de toxicidad. Se han ingerido dosis de hasta 25 veces la dosis terapéutica de fenitoína dando lugar a concentraciones plasmáticas superiores a 100 mg/l, con una recuperación total.
– Tratamiento: no es específico dado que no se conoce el antídoto para una sobredosis de Fosfenitoína o fenitoína. Debe prestarse atención a la correcta funcionalidad de los sistemas respiratorio y circulatorio y emplear las medidas de apoyo pertinentes. Puede considerarse la hemodiálisis ya que fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. En niños con intoxicación grave se han utilizado transfusiones para el intercambio total. En casos de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad del uso de otros depresores del SNC, como el alcohol.
El formiato y fosfato son metabolitos de fosfenitoína y por lo tanto pueden contribuir a la aparición de signos de toxicidad, tras sobredosis. Los signos de toxicidad del formiato son similares a los de toxicidad del metanol, y se asocian con una acidosis metabólica grave por falta de aniones. Grandes cantidades de fosfato, administradas rápidamente, pueden potencialmente producir hipocalcemia con parestesias, espasmos musculares y convulsiones. Es posible determinar los niveles de calcio libre ionizado, y usarse, en caso de ser bajos, para guiar el tratamiento.