Lepirudina
Acción y mecanismo
Antitrombótico, anticoagulante parenteral. La lepirudina es un polipéptido tipo hirudina recombinante derivada de células de levadura. Se une a la trombina originando un bloqueo de la actividad trombogénica de ésta. La lepirudina no es inhibida por el factor 4 de la coagulación, ni su actividad depende de la antitrombina III.
Farmacocinética
Vía iv: Se distribuye mayoritariamente al líquido extracelular. Se metaboliza en el riñón, excretándose con la orina, el 35% en forma inalterada. El aclaramiento sistémico es proporcional a la tasa de filtración glomerular, siendo un 25% más bajo en mujeres que en hombres. Su semivida de eliminación es de 1.3 h, hasta 2 días en insuficiencia renal grave.
En ancianos el aclaramiento sistémico es un 20% más bajo que en pacientes jóvenes, como consecuencia del deterioro de la función renal.
Indicaciones
– Anticoagulación en pacientes adultos con [TROMBOPENIA] asociado a heparina (TAH) y [TROMBOEMBOLISMO] que requiere tratamiento parenteral antitrombótico.
Nota: el diagnóstico debe ser confirmado por ensayo de activación plaquetaria inducido por heparina (EAPIH) o pruebas equivalentes.
Posología
– Adultos: Anticoagulación en pacientes con TAH de tipo II y enfermedad tromboembólica: 0.4 mg/kg, iv en bolo, seguido de 0.15 mg/kg/h, infusión iv contínua durante 2-10 días, o más si fuera necesario.
En pacientes con peso superior a 110 kg, la dosis no debe elevarse por encima de la dosis correspondiente al peso de 110 kg.
– Control de la dosis: ajustar la dosis en función del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). La primera determinación de TTPa debe realizarse 4 h después del inicio del tratamiento, posteriormente a diario.
– Rango deseado del TTPa: utilizando “Actin FS” o “Neothromin” en coagulómetros automáticos, el rango es la prolongación 1.5 a 3 veces mayor del valor normal de control. Con otros reactivos, el límite superior debe reducirse a la prolongación 2.5 veces mayor del valor normal de control.
Para obtener limites específicos y exactos del TTPa podría calibrarse el equipo de laboratorio/reactivo del ensayo añadiendo al plasma humano normalizado 0.15 mcg/ml de lepirudina (límite inferior) y 1.5 mcg/ml (límite superior).
– Modificaciones de la dosis: Todo valor del TTPa que se encuadre fuera del rango deseado deberá confirmarse de inmediato antes de tomar decisiones.
Si el valor está por encima del rango: interrumpir la infusión durante 2 h. Al reiniciar disminuir la velocidad de infusión en un 50%. Determinar de nuevo el TTPa a las 4 h. Si el valor etá por debajo del rango: aumentar la velocidad de infusión un 20%. Determinar de nuevo el TTPa a las 4 h.
– Utilización en pacientes programados para un cambio a anticoagulantes orales: reducir de forma progresiva la dosis de lepirudina, con el fin de alcanzar una relación de TTPa justo por encima de 1.5 antes de iniciar la anticoagulación oral. Los derivados cumarínicos se deben administrar solamente cuando el número de plaquetas se haya normalizado. La dosis de mantenimiento calculada debe iniciarse sin una dosis de carga. Para evitar efectos protrombóticos cuando se inicia el tratamiento con cumarina, continuar con la anticoagulación parenteral durante 4 a 5 días. El fármaco parenteral puede suspenderse cuando el INR se estabilice dentro del rango deseado.
– Insuficiencia renal: experiencia muy limitada a dosis únicas en un grupo pequeño de pacientes.
Siempre que sea posible, los ajustes de la dosis se basarán en los valores del aclaramiento de creatinina
obtenidos por un método fiable (orina de 24 horas). En los demás casos, el ajuste de la dosis se basará
en el valor de la creatinina.
En cualquier caso, la dosis de bolo deberá reducirse a 0,2 mg/kg de peso corporal.
Es necesario el control adicional del TTPa. De forma orientativa, la velocidad de perfusión deberá reducirse de acuerdo al esquem asiguiente:
–Reducción de la velocidad de perfusión en pacientes con insuficiencia renal:
Velocidad de perfusión ajustada: ClCr ml/min: 45-60, 50% de la dosis original; 30-44, 30% de la dosis original; 15-29, 15 de la dosis original; < de 15, evitar o suspender la infusión. Sólo si los valores de TTPa han descendido por debajo del límite terapéutico inferior, considerar la administración de dosis en bolo de 0.1 mg/kg en días alternos.
– Normas para la correcta administración:
IV bolo: concentración de 5 ml/ml, ej: 90 kg peso, 3.6 ml (dosis 0.2 mg/kg), 7.2 ml (dosis 0.4 mg/kg).
IV infusión: concentración de 2 mg/ml, ej: 90 kg peso, velocidad de infusión ml/h, 4.5 (dosis de 0.1 mg/kg/h), 6.8 (dosis de 0.15 mg/kg/h).
Reconstitución: con agua para inyección o ClNa 0.9%, para la posterior dilución ClNa 0.9% o glucosa 5%.
Preparación de la solución:
* 5 mg/ml (en bolo): 50 mg con 1 ml con agua o ClNa 0.9%, transferir a una jeringa de polipropileno de al menos 10 ml de capacidad y diluir hasta un total de 10 con ClNa 0.9% o glucosa 5%.
* 2 mg/ml (infusión): 100 mg (2 viales) en 1 ml con agua o ClNa 0.9%, transferir a una jeringa perfusora de 50 ml y diluir hasta un total de 50 ml con ClNa 0.9% o glucosa 5%. La jeringa perfusora debe cambiarse, cada 12 h después del inicio de la infusión, como muy tarde.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a las hirudinas.
Precauciones
Aunque en general no se aconseja su uso en caso de existir tendencia a la hemorrágica, se valorará el riesgo/beneficio en las situaciones siguientes:
– Punción reciente de grandes vasos o [BIOPSIA] de órganos.
– Anomalias de vasos u órganos.
– [ICTUS] o cirugía intracerebral reciente.
– [HIPERTENSION ARTERIAL] grave no controlada.
– [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].
– [INSUFICIENCIA RENAL] (véase posología).
– [DIATESIS HEMORRAGICA].
– [CIRUGIA] mayor reciente.
– [HEMORRAGIA] reciente o signos manifiestos de hemorragia.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La [CIRROSIS HEPATICA] puede afectar la excreción renal, adicionalmente en caso de lesiones hepáticas graves (ej: cirrosis hepática) se puede potenciar el efecto anticoagulante de lepirudina debido a los defectos de coagulación secundarios a una generación reducida de
factores de coagulación dependientes de vitamina K.
– [ANAFILAXIA], [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Puede causar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia y shock, con resultado de muerte en pacientes reexpuestos en un segundo ciclo de tratamiento o en tratamientos subsecuentes. Como estas reacciones están mediadas inmunológicamente, los pacientes con exposición reciente a hirudina o análogos de hirudina pueden tener un riesgo aumentado.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Es casi exclusivamente eliminada por vía renal, por lo que habrá que valorar la función renal antes de la administración. Hay riesgo de sobredosis con las dosis estándar. Deberá reducirse la velocidad de perfusión en caso de insuficiencia renal sospechada o conocida.
– Anticuerpor anti-hirudina: Se ha observado la formación de anticuerpos anti-hirudina en aproximadamente el 40% de los pacientes con TIH de tipo II y se han notificado especialmente, con períodos de tratamiento
superiores a cinco días. Esto podría causar un efecto anticoagulante potenciado de la lepirudina, debido a una eliminación renal retardada del complejo activo lepirudina-antihirudina Por consiguiente, también es necesario un control estricto del TTPa durante el tratamiento prolongado. No se han encontrado signos de una neutralización de la lepirudina ni de una reacción alérgica asociada a resultados positivos de la prueba de anticuerpos.
– Asociación con otros trombilíticos: La experiencia de tratamiento combinado con agentes trombolíticos en pacientes con TIH tipo II es muy limitada. Dado que el riesgo de hemorragia grave es considerable, en esta situación, la dosis de lepirudina debe ser reducida substancialmente. El régimen posológico óptimo en estas circunstancias no se conoce.
Interacciones
– Fármacos antitrombóticos (anticoagulantes orales, heparinas, antiagregantes plaquetarios). La administración conjunta de lepirudina con uno de estos fármacos podría dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia.
Embarazo
Categoría B de la FDA. Los estudios realizados en ratas (dosis 1,2 veces las dosis terapéuticas humanas) y en conejos (dosis 2,4 veces las dosis terapéuticas humanas) no han registrado efectos adversos fetales. La lepirudina atraviesa la placenta en ratas. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Lactancia
Se desconoce si este medicamento es excretado con la leche materna y si ello pudiese afectar al recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.
Niños
La seguridad y eficacia del uso de lepirudina en niños no han sido establecidas. En un estudio, dos niños (11 y 12 años) tratados con lepirudina no registraron efectos adversos graves. Uso no recomendado en niños menores de 18 años.
Ancianos
Se ha observado una disminución del 20% en el aclaramiento sistémico, motivada por la disminución de la función renal relacionada con la edad. Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo aumentado de
complicaciones de hemorrágicas con la anticoagulación. Con respecto a la dosis de lepirudina debe tenerse en cuenta el potencial de insuficiencia renal en los pacientes de edad avanzada. No se ha hecho un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada. El ajuste de la dosis se basan en la función renal, el peso y el TTPa.
Reacciones adversas
Datos obtenidos de la información recogida en un ensayo con 198 pacientes con TAH tipo II:
– Sanguíneas: [HEMORRAGIA] en el sitio de punción (6%), heridas sangrantes (9%), [EPISTAXIS] (4%), hemorragia gastrointestinal (1%), [HEMATURIA] (7%), hemorragia rectal (3%), hematomas (7%), hemotorax posoperatorio (3%), hemorragia pulmonar (1%), hemorragia vaginal (2%), [ANEMIA] o descenso en la concentración de hemoglobina (12%). Se observó un episodio único por paciente de hemorragia esofágica, hematemesis, hemoperitoneo, hemoptisis, gastritis hemorrágica, hemorragia hepática, hemorragia bucal, petequias, hemorragia retroperitoneal.
En pacientes con TAH tipo II y enfermedad trombocitopénica (n=125), se observó hemorragia (39%) de las cuales fueron hemorragias mayores en un 11%.
En un estudio de farmacovigilancia post-comercialización en TIH tipo II se notificó hemorragia con resultado de muerte en un 1 % y [HEMORRAGIA INTRACRANEAL] en un 0,2 % de los pacientes.
– Alérgicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [SOFOCOS], [FIEBRE], escalofrios, [DERMATITIS POR CONTACTO], broncospasmo, tos, estridor, disnea, [ANGIOEDEMA] (incluyendo edema facial,edema de lengua y edema de laringe) y shock, incluyendo shock con resultado de muerte.
– Otras: fiebre (7%), alteraciones en el sitio de inyección (0.5%), insuficiencia renal (2%) sin relación causal.
Otros efectos adversos observados cuando se utilizo en otras indicaciones:
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Sobredosis
– Síntomas: aumento de hemorragias.
– Tratamiento: No hay antídoto específico. En caso de hemorragia con riesgo vital asociado a niveles altos de lepirudina, se aconseja:
Suspender el tratamiento, determinar parámetros de coagulación, incluido TTPa, determinar hemoglobina y preparar una transfusión sanguínea, seguir las recomendaciones actuales del shock. Puede resultar útil la hemofiltración o la hemodiálisis. Estudios en cerdos mostraron que la aplicación del factor von Willebrand (vWF, 66UI/kg) redujo significativamente el tiempo de sangrado.
Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los diluyentes mencionados en posología.
Fecha de aprobación/revisión de la ficha
Octubre de 2006.