Nefazodona
Acción y mecanismo
Antidepresivo, actúa bloqueando los receptores 5HT2 postsináptico de la serotonina e inhibiendo la recaptación presináptica de serotonina. Tambien bloquea la recaptación de noradrenalina. Nefazodona no presenta afinidad significativa sobre receptores alfa-2 adrenérgicos, histaminérgicos, dopaminérgicos o colinérgicos. Si posee cierta actividad bloqueante alfa-1 adrenérgica, que pudiera estar relacionada con la posible aparición de hipotensión ortostática.
Farmacocinética
Vía oral: La biodisponibilidad es del 15-23%, alcanzando una concentración sérica máxima (Cmáx) a las 1-3 h. Los alimentos retrasan y reducen el AUC en un 20% aproximadamente, pero carece de significación clínica. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 0.22-0.87 l/kg, siendo distribuido en el organismo de forma amplia, incluyendo el sistema nervioso central. El estado estacionario de las concentraciones plasmáticas se alcanza a los 3-4 días. El grado de unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%. Es metabolizado mayoritariamente en el hígado, identificándose tres metabolitos principales: hidroxifenazona, metaclorofenilpiperazina y triazol-diona. Los dos primeros con perfil farmacológico similar a la nefazona, pero además la metaclorofenilpiperazina presenta actividad agonista serotonérgica para algunos subtipos de receptores. Se desconoce el perfil de la triazol-diona. Menos del 1% de la dosis se excreta de forma inalterada por la orina. Su semivida de eliminación es de 2-4 h.
Los valores de AUC de nefazona e hidroxinefazona son un 25% y un 10-20% superiores en cirrosis hepática y en mayores de 65 años respectivamente, que en pacientes sanos.
Indicaciones
– [DEPRESION]: tratamiento sintomático.
Posología
Vía oral:.
– Adultos: inicialmente 50-100 mg/12 h, incrementando en 50-100/12 h a intervalos semanales según respuesta clínica y tolerancia hasta la dosis habitual de 200 mg/12 h (rango de dosis efectivo 300-600 mg/día). Pueden ser necesarias varias semanas de tratamientos hasta alcanzar el efecto terapéutico óptimo.
– Ancianos o pacientes debilitados: inicialmente, 50 mg/12 h. Se recomienda una cuidadosa valoración de dosis.
– Cambio de terapia en pacientes previamente tratados con un IMAO o a los que se va a administrar un IMAO: dejar trascurrir al menos 14 días entre la interrupción del tratamiento con IMAO y el inicio de la terapia con nefazodona, y al menos 7 días entre la interrupción del tratamiento con nefazodona y el inicio de la terapia con IMAO.
– Insuficiencia renal: Se recomiendan dosis menores en tratamientos de larga duración en pacientes con alteración grave de la función renal.
– Insuficiencia hepática: Se recomienda ajustar la dosis al límite inferior del rango de dosificación. La semivida de eliminación de menfazona en pacientes cirróticos está significativamente prolongada.
– Tratamiento de larga duración: el beneficio terapéutico obtenido durante el tratamiento continuado se mantiene durante periodos de hasta 1 año. La respuesta obtenida durante el periodo inicial de tratamiento puede mantenerse con la misma dosis.
Contraindicaciones
– Alergia a nefazodona, así como otros antidepresivos fenilpiperazínicos.
Precauciones
– [TRASTORNOS BIPOLARES] y [MANIA]: puede acelerar la transición hacia la fase hipomaníaca o maníaca e inducir un ciclo rápido y reversible entre la manía y la depresión.
– Alteraciones cardiovasculares ([POSTINFARTO DE MIOCARDIO], [ANGINA DE PECHO], [ICTUS], enfermedad cardiaca no controlada o situaciones que predisponen a la hipotensión como [DESHIDRATACION], [HIPOVOLEMIA], tratamiento antihipertensivo, etc.): riesgo de empeoramiento debido a hipotensión.
– [EPILEPSIA]: puede disminuir el umbral convulsivo. Se recomienda riguroso control clínico.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, deberá ajustarse la posología al grado funcional hepático.
Se han comunicado muy raros casos de necrosis hepática y fallo hepático durante el tratamiento con nefazodona. No se han identificado factores de riesgo conocidos. El daño hepático generalmente es reversible tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, en casos aislados, el daño hepático ha sido fatal o ha precisado trasplante hepático. Los pacientes que durante el tratamientopresenten signos o síntomas sugerentes de insuficiencia hepática tales como ictericia, coluria, anorexia, náuseas o dolor abdominal, serán evaluados del posible daño hepático
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, deberá ajustarse la posología al grado funcional renal.
– [PRIAPISMO]: se han registrado algunos casos con este fármaco así como con compuestos relacionados, tales como trazodona. En tal caso, se debe interrumpir el tratamiento.
– Actividades especiales: no se recomienda la conducción de vehículos ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante los primeros días de tratamiento debido a la alteración de la capacidad de concentración y los reflejos.
Advertencias/consejos
– En caso de anestesia general, es aconsejable interrumpir el tratamiento 1-2 días antes de la intervención.
– Los pacientes que durante el tratamientopresenten signos o síntomas sugerentes de insuficiencia hepática tales como ictericia, coluria, anorexia, náuseas o dolor abdominal, serán evaluados del posible daño hepático
Interacciones
Nefazodona es un inhibidor del citocromo P450 IIIA4, por lo que puede aumentar los niveles plasmáticos de eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, vinblastina, terfenadina, astemizol y cisaprida: aumento de los niveles plasmáticos riesgo de toxicidad. Existen datos clínicos de la interacción con alprazolam, midazolam, triazolam y haloperidol.
– Buspirona: se ha registrado incrementos en la Cmax y AUC de buspirona, siendo necesaria una reducción en la dosificación.
– Digoxina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de digoxina (monitorizar niveles plasmáticos).
– IMAO: posible aumento de toxicidad mútua. Espaciar la administración 14 días.
– Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina): se han comunicado casos aislados de rabdomiolisis.
– Fluoxetina: el tratamiento previo o la administración conjunta de fluoxetina puede aumentar la toxicidad (náuseas, mareos, cefalea) de nefazodona. Dejar un intervalo de una a varias semanas entre la retirada de fluoxetina y la dministración de nefazodona.
– Antihipertensivos: posible aumento de la hipotensión ortostática.
– Carbamazepina: posible aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina con riesgo de toxicidad.
– Hiperico: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad por adición de sus efectos sobre los niveles de serotonina.
– Propranolol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento delos niveles plasmáticos de nefazodona con posible potenciación de su toxicidad, así como disminución de los niveles plasmáticos del betabloqueante, con posible inhibición de su actividad terapéutica.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: posible aumento del hematocrito.
Embarazo
Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ratas, utilizando dosis 5 veces superiores a las terapéuticas humanas, han registrado un aumento en la mortalidad de las crías y una disminución de los pesos de las crías (incluso con dosis menores), no obstante no se han registrado efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Lactancia
Se ignora si la nefazodona se excreta con la leche, no obstante, debido a su bajo peso molecular es probable su paso a leche. Se desconocen los efectos sobre el comportamiento y el desarrollo neuronal a largo plazo. Uso precautorio en mujeres embarazadas, recomendándose estricto control clínico.
Niños
La seguridad y eficacia del uso de nefazodona en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.
Ancianos
No se han observado efectos específicos en este grupo de edad. En ensayos clínicos de dosis única en ancianos se ha observado un aumento de la exposición sistémica a nefazodona. En estos pacientes es también más frecuente que el aclaramiento de nefazodona esté disminuido y/o que aumente la sensibilidad a las reacciones adversas de los medicamentos con actividad sobre el SNC. Se recomiendan dosis iniciales menores y realizar los incrementos de dosis con precaución y de forma más lenta.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas con frecuencia mayor al 5% fueron: sequedad de boca, náuseas, somnolencia, mareo, estreñimiento, astenia, confusión y visión borrosa.
– Cardiovasculares: Ocasionalmente (1-9%): Hipotensión ortostática, bradicardia sinusal, vasodilatación.
– Digestivas: Ocasionalmente (1-9%): sequedad de boca, náuseas, estreñimiento.
– Hepáticas: elevación de las enzimas hepáticas, hepatitis. Se han comunicado muy raros casos de daño hepático (necrosis hepática y fallo hepático), que en casos aislados han dado lugar a trasplante hepático y/o muerte
– Neurológicas/psicológicas: Ocasionalmente (1-9%): somnolencia, astenia, confusión, parestesias, alteraciones del sueño, pérdida de memoria, incoordinación, ataxia, hiperestesia.
– Oculares: Ocasionalmente (1- 9%): visión borrosa.
– Osteomusculares: Ocasionalmente (1-9%): artralgia.
-Otras: escalofríos y fiebre.
– Se han comunicado casos aislados de rabdomiolisis, afectando a pacientes que estaban recibiendo nefazodona y lovastatina o simvastatina
Sobredosis
Comunicados varios casos de sobredosificación con nefazodona, la ingestión osciló entre 1 y 11.2 g, sóla o con otros fármacos. Los síntomas observados con mayor frecuencia fueron: náuseas, vómitos y somnolencia. Se ha descrito un ataque convulsivo tras tomar 2-3 g de nefazodona con metocarbamol y alcohol.
No existe antídoto específico. En caso de sobredosificación el tratamiento es sintomático y de soporte. Inducir el vómito si la paciente está consciente. La hemodiálisis es un método poco eficaz de eliminación del fármaco.