Acción y mecanismo

El bexaroteno es un agente retinoide que actúa uniéndose selectivamente a los receptores RXR (receptores retinoides X), del que existen tres subtipos: RXRalfa, RXRbeta y RXRgamma. El resto de los retinoides empleados hasta ahora en terapéutica (isotretinoina, etretinato, tazaroteno, etc), se unen preferentemente a los receptores RAR (receptores de ácido retinoico).
Al ser activados, los receptores RXR actúan como factores de transcripción que regulan diversos procesos celulares, como la diferenciación y proliferación celular, la apoptosis o la sensibilidad a la insulina. La diversidad de subtipos de receptores RXR indica una amplia variedad de acciones biológicas, más amplia que las asociadas a la activación de los RAR y todavía hoy no completamente conocidas.
El bexaroteno es capaz de inhibir, en ensayos in vitro, el crecimiento de líneas celulares tumorales de origen hematopoyético y escamoso. Asimismo, es capaz de provocar la regresión tumoral en algunos modelos animales y previene la inducción tumoral en otros.
– Mecanismo de acción: Aunque no se conoce el mecanismo exacto de acción del bexaroteno en el tratamiento del LCCT, parece que el efecto predominante podría ser la inducción de apoptosis de los linfocitos T cutáneos, sin afectar significativamente a la diferenciación celular.

Farmacocinética

– Absorción: Se absorbe por vía oral alcanzando un Tmáx a las 2 h. Tras la administración repetida de dosis de iguales o > de 230 mg/m2/día la Cmáx y la AUC fueron en algunos pacientes inferiores a los valores respectivos obtenidos con dosis unitarias. A las dosis habituales de (300 mg/m2), los parámetros farmacocinéticos de dosis diarias unitarias y repetidas fueron similares.
Alimentos: Los alimentos grasos aumentan sustancialmente la absorción oral. En el rango de dosis de 75-300 mg/m2/día las AUC y Cmáx fueron respectivamente un 35% y un 48% más elevadas cuando se administró después de alimento rico en grasa que tras una solución de glucosa.
– Distribución: el grado de unión a proteínas plasmáticas es del >99%.
– Metabolismo: Se metaboliza mayoritariamente en el hígado por reacciones de oxidación a través del citocromo P450 3A4 dando origen a cuatro metabolitos (6- y 7-hidroxi-bexaroteno y 6- y 7-oxo-bexaroteno). Estudios in vitro sugieren la glucuronidación como parte de la vía metabólica. Los metabolitos oxidados activan el receptor retinoide in vitro, aunque esta actividad no contribuye significativamente en la actividad farmacológica.
– Eliminación: ni el bexaroteno ni sus metabolitos se excretan en la orina en cantidades apreciables. El aclaramiento renal estimado del bexaroteno es de menos de 1 ml/minuto. Según parece se elimina mayoritariamente por vía hepatobiliar. La semivida terminal es de 7 h aproximadamente.

Indicaciones

– [LINFOMA CUTANEO DE CELULAS T]: Tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) resistentes a al menos un tratamiento sistémico.

Posología

Oral.
Adultos:
La dosis inicial recomendada es de 300 mg/m2/día.
Los cálculos de la dosis inicial conforme al área de superficie corporal son los siguientes:
Superficie Corporal (m2): 0,88 – 1,12: Dosis diaria total (mg/día): 300, (número de cápsulas de 75 mg): 4.
Superficie Corporal (m2): 1,13 – 1,37: Dosis diaria total (mg/día): 375, (número de cápsulas de 75 mg): 5.
Superficie Corporal (m2):1,38 – 1,62: Dosis diaria total (mg/día): 450, (número de cápsulas de 75 mg): 6.
Superficie Corporal (m2): 1,63 – 1,87: Dosis diaria total (mg/día): 525, (número de cápsulas de 75 mg): 7.
Superficie Corporal (m2):1,88 -2,12: Dosis diaria total (mg/día): 600, (número de cápsulas de 75 mg): 8.
Superficie Corporal (m2): 2,13 – 2,37: Dosis diaria total (mg/día): 675, (número de cápsulas de 75 mg): 9.
Superficie Corporal (m2): 2,38 – 2,62: Dosis diaria total (mg/día): 750, (número de cápsulas de 75 mg): 10.
Directrices para modificar la dosis: El nivel de dosificación de 300 mg/m2/día podrá modificarse a 200 mg/m2/día, luego a 100 mg/m2/día o incluso suspenderse temporalmente, si es necesario debido a la toxicidad. Una vez controlada la toxicidad, las dosis podrán modificarse de nuevo con cuidado de manera ascendente. Con una supervisión clínica apropiada, algunos pacientes podrán beneficiarse de dosis superiores a 300 mg/m2ldía. No se han evaluado dosis superiores a 650 mg/m2/día en pacientes con CTCL. En ensayos clínicos, se administró bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas a pacientes con CTCL. El tratamiento se prolongará mientras beneficie al paciente.
– Niños: No se han estudiado la seguridad y la eficacia clínicas del bexaroteno en menores de 18 años, por lo que no se recimienda su uso.
– Ancianos: del número total de pacientes con CTCL en estudios clínicos, un 61% tenía más de 60 años, siendo un 30% mayor de 70 años. No se observaron diferencias en seguridad entre los pacientes mayores de 70 años y los más jóvenes, pero no se puede descartar una sensibilidad mayor al bexaroteno entre algunas de las personas de más edad. En estas últimas deberá emplearse la dosis normal.
– Insuficiencia renal: no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. La excreción de bexaroteno es mayoritariamente extrarrenal. El aclaramiento renal fue de menos de 1 ml/minuto. En vista de los datos limitados, se aconseja vigilancia clínica estrecha en estos pacientes.
– Normas para la correcta administración: Las cápsulas se tomarán en dosis única oral diaria con una comida.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a bexaroteno o a cualquiera de los excipientes del producto.
– Embarazo o lactancia.
– Mujeres en edad fértil que no toman medidas eficaces de control de natalidad.
– Historial de [PANCREATITIS].
– Hipercolesterolemia incontrolada.
– Hipertrigliceridemia incontrolada.
– [HIPERVITAMINOSIS A].
– Enfermedad tiroidea no controlada.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– Infección sistémica activa.

Precauciones

– Hipersensibilidad a los retinoides. No se han observado casos clínicos de hipersensibilidad cruzada. Los pacientes que estén recibiendo bexaroteno no deberán donar sangre.
– [DISLIPEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: Se ha identificado la hiperlipidemia como un efecto asociado al uso de bexaroteno. Deberán realizarse determinaciones de lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol) en ayunas antes de comenzar el tratamiento de bexaroteno, y a intervalos semanales hasta establecer la respuesta lipídica al bexaroteno, lo que normalmente se da de dos a cuatro semanas más tarde, y posteriormente a intervalos como mínimo de un mes. Los triglicéridos en ayunas deberán ser normales o normalizarse con la intervención apropiada antes del tratamiento de bexaroteno. Se hará todo lo posible por mantener los niveles de triglicéridos por debajo de 4,52 mmol/L para reducir el riesgo de secuelas clínicas. Si los triglicéridos en ayunas han subido o van subiendo durante el tratamiento, se recomienda iniciar un tratamiento antilipidémico y, si es preciso, reducir la dosis (de 300 mg/m2/día de bexaroteno a 200 mg/m2/día, o incluso a 100 mg/m2/día) o suspender el tratamiento. Las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración concomitante de atorvastatina. En cambio, la administración concomitante de gemfibrozilo produjo importantes aumentos de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, por lo que no se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno. Las elevaciones de colesterol en suero se manejarán según la práctica médica actual.
– [PANCREATITIS]: en estudios clínicos se ha comunicado pancreatitis aguda asociada a elevaciones de triglicéridos en suero en ayunas. Los pacientes con CTCL que tienen factores de riesgo de pancreatitis (p. ej., episodios previos de pancreatitis, hiperlipidemia incontrolada, [ALCOHOLISMO CRONICO], diabetes mellitus incontrolada, [INSUFICIENCIA BILIAR], tratados con medicamentos que se sabe aumentan los niveles de triglicéridos o a los que se asocia con toxicidad pancreática) no deberán ser tratados con bexaroteno, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos.
– [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], anormalidades de la Prueba de Función Hepática (PFH): Se han informado alteraciones de la pruebas de función hepática. Según los datos de ensayos clínicos todavía en curso, la elevación de las PFH se resolvió en un período de un mes en el 80% de los pacientes tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Se aconsejan PFH antes de iniciar el tratamiento, y vigilar atentamente cada semana las PFH durante el primer mes y después una vez todos los meses. Se sopesará el suspender o interrumpir el tratamiento de bexaroteno si los resultados de la prueba son más del triple de los valores normales del límite superior para TGO/AST, TGP/ALT, o bilirrubina.
– [HIPOTIROIDISMO], alteraciones de la prueba de función tiroidea: Se han observado cambios en las pruebas de función tiroidea en pacientes que reciben bexaroteno, más que nada como reducción reversible de los niveles de la hormona tiroidea (tiroxina total [total T4]) y la hormona estimulante del tiroides (HET). Se deben obtener pruebas iniciales de la función tiroides y posteriormente vigilarla al menos cada mes durante el tratamiento y según lo indique la aparición de síntomas consistentes con hipotiroidismo. Los pacientes con hipotiroidismo sintomático en tratamiento con bexaroteno han sido tratados con suplementos de hormona tiroidea, resolviéndose sus síntomas.
– [LEUCOPENIA]: se ha informado de leucopenia asociada al tratamiento con bexaroteno. La mayoría de los casos se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. La determinación del recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses.
– [ANEMIA]: Se ha informado de anemia asociada al tratamiento con bexaroteno en estudios clínicos. La determinación de la hemoglobina deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses. Los descensos de hemoglobina se manejarán conforme a la práctica médica actual.
– [CATARATAS]: tras el tratamiento con bexaroteno, se observó que algunos pacientes mostraban opacidad del cristalino no detectada anteriormente o un cambio en la opacidad del cristalino preexistente sin relación con la duración del tratamiento o el nivel de exposición a la dosis. Teniendo en cuenta la gran preponderancia y tasa natural de formación de cataratas en la población anciana, no pareció haber una asociación aparente entre la incidencia de formación de opacidad en el cristalino y la administración de bexaroteno en estudios clínicos. Sin embargo, no se ha excluido que un efecto adverso a largo plazo del tratamiento de bexaroteno sea la formación de opacidad del cristalino en humanos. Cualquier paciente tratado con bexaroteno que experimente dificultades visuales deberá someterse a una revisión oftalmológica apropiada.
– Suplementos de vitamina A: Dada la relación entre bexaroteno y vitamina A, se aconseja a los pacientes limitar los suplementos de vitamina A a menos de 15,000 IU/día para evitar posibles efectos tóxicos aditivos.
– [DIABETES]: se tomarán precauciones a la hora de administrar bexaroteno a pacientes que usen insulina, agentes potenciadores de la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas), o sensibilizadores a la insulina (p. ej., tiazolidindionas). El bexaroteno puede potenciar la acción de dichos agentes, produciendo hipoglucemia. No se han comunicado casos de hipoglucemia asociados al uso de bexaroteno como monoterapia.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: el uso de algunos retinoides se ha asociado con fotosensibilidad. Se recomendará a los pacientes que reduzcan al mínimo su exposición al sol y eviten las lámparas de luz ultravioleta durante el tratamiento con Bexaroteno, ya que datos in vitro indican que el bexaroteno puede tener posibles efectos fotosensibilizadores.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se aconseja tomar el medicamento con las comidas.
– En mujeres en edad fértil se aconseja adoptar medidas anticonceptivas no hormonales seguras durante el tratamiento ante el riego de toxicidad grave para el feto.
– Se recomendará a los pacientes que reduzcan al mínimo su exposición al sol y eviten las lámparas de luz ultravioleta durante el tratamiento con bexaroteno.
– El paciente debe advertir al médico acerca de los medicamentos que toma, incluyendo los suplementos de vitamina A y anticonceptivos orales.
– Se debe aconsejar a los pacientes que limiten la toma de suplementos de vitamina A a dosis <15,000 UI/día.
– Se debe aconsejar al paciente que avise a su médico si experimenta cambios en la visión.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización:
* Lípidos en sangre: antes de comenzar el tratamiento de bexaroteno, y a intervalos semanales hasta establecer la respuesta lipídica al bexaroteno, lo que normalmente se da de dos a cuatro semanas más tarde, y
posteriormente a intervalos como mínimo de un mes.
* Pruebas de función hepática: Antes de iniciar el tratamiento, cada semana durante el primer mes y después una vez al mes.
* Pruebas de función tiroidea: Antes de iniciar el tratamiento, y después al menos una vez al mes.
* Fórmula sanguínea y hemoglobina: Antes de iniciar el tratamiento, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses.
* Revisiones oculares: En cualquier paciente tratado con bexaroteno que experimente dificultades visuales.
– Anticoncepción: Una semana antes de empezar el tratamiento con bexaroteno, deberá obtenerse una prueba de embarazo sensible, negativa (p. ej., gonadotropina beta coriónica humana, beta HCC). Deberá usar un sistema anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa y por lo menos durante un mes después de terminar o suspender el tratamiento. Si se contempla el empleo de bexaroteno en una mujer en edad fértil, se recomienda el uso concomitante de un método anticonceptivo fiable no hormonal. Los pacientes varones con parejas sexuales embarazadas, posiblemente embarazadas, o que puedan llegar a estarlo, deberán usar preservativos durante el coito mientras estén tomando bexaroteno y por lo menos durante un mes después de la última dosis.
– En pacientes tratados con antidiabéticos y bexaroteno ha habido mayor incidencia de hipoglucemia.

Interacciones

No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la administración simultánea con otros sustratos CYP3A4, puede afectar las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.
– Existen indicios de que el bexaroteno puede inducir el CYP3A4, por lo que la administración repetida de bexaroteno puede provocar una autoinducción de su propio metabolismo y, especialmente a dosis superiores a 300 mg/m2/día, una disminución de la tasa metabólica y una reducción en las concentraciones plasmáticas de otras sustancias metabolizadas por el citocromo P450 3A4.
– Anticonceptivos orales: Posible inducción del metabolismo hepático del anticonceptivo, con riesgo de pérdida de la eficacia anticonceptiva.
– Antidiabéticos (insulina, sulfonilurea, tiazolidindiona): Posible aumento de los efectos hipoglucemiantes de estos medicamentos. Usar bajo vigilancia clínica.
– Alimentos: en todos los ensayos clínicos se instruyó a los pacientes a tomar las cápsulas de bexaroteno con una comida o inmediatamente después de ella. En un estudio clínico, los valores de área bajo curva (AUC) y Cmax fueron substancialmente más elevados tras la administración de una comida con grasa comparados con aquellos tras la administración de una solución de glucosa. Dado que los datos de seguridad y eficacia de los ensayos clínicos se basan en la administración con alimento, se recomienda administrar las cápsulas con comidas.
– Gemfibrocilo: La administración concomitante de gemfibrozilo resultó en importantes aumentos concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. En condiciones parecidas, las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración concomitante de atorvastatina o levotiroxina. No se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno.
– Inhibidores del CYP3A4 (tales como ketoconazol, itraconazol, inhibidores de las proteasas, claritromicina y eritromicina) pueden producir en teoría un aumento de las concentraciones de bexaroteno en plasma.
– Inductores del CYP3A4 (Rifampicina, fenitoína, dexametasona o fenobarbita): la administración simultánea con otros inductores del CYP3A4 puede producir en teoría una reducción de las concentraciones de bexaroteno en plasma.
– Suplementos de vitamina A: Posible aumento de la toxicidad con riesgo de hipervitaminosis A.
– Zumo de pomelo: Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4, el zumo de pomelo puede potenciar, en teoría, las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.

Análisis clínicos

– Bilirrubina: aumento en sangre poco frecuente.
– Creatinina: aumento en sangre frecuente.
– GOT: incremento en sangre frecuente.
– GPT: incremento en sangre frecuente.
– Lactato- deshidrogenasa: incremento en sangre frecuente.
– Lipidos: Muy frecuente, aumento de triglicéridos y colesterol en sangre. Rara vez, descenso de lipoproteína de alta densidad (HDL).
– Marcador tumoral CA125: posible aumento en pacientes con cáncer de ovárico.
– Nitrógeno uréico en sangre (BUN): aumento en sangre poco frecuente.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Es un retinoides, grupo que ha sido asociado con importantes efectos teratogénicos. Bexaroteno por vía oral ha producido alteraciones fetales y reproductivas en ratas. El bexaroteno está contraindicado en el embarazo. En humanos no se dispone de datos adecuados sobre el uso de bexaroteno durante el embarazo. Si este medicamento se usa inadvertidamente durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, deberá informarse a la paciente del posible peligro para el feto.
Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas adecuadas anticonceptivas cuando se usa el bexaroteno (ver advertencias especiales).

Lactancia

Se desconoce si el bexaroteno se excreta en la leche humana. Las madres que están amamantando no deberán tomar bexaroteno o deberán abandonar la lactancia la natural..

Niños

No se han estudiado la seguridad y la eficacia en menores de 18 años.

Ancianos

No se observaron diferencias en seguridad entre los pacientes mayores de 70 años y los más jóvenes, pero no se puede descartar una sensibilidad mayor al bexaroteno entre algunos ancianos.

Reacciones adversas

La seguridad del bexaroteno se ha examinado en estudios clínicos de 193 pacientes con LCCT que
recibieron bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas y en 420 pacientes de cáncer, sin LCCT, en
otros estudios.
En 109 pacientes con LCCT tratados a una dosis inicial de 300 mg/m2/día, las reacciones adversas más
comúnmente comunicadas fueron hiperlipemia (triglicéridos primariamente elevados) (74%),
hipotiroidismo (29%), hipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%),
astenia (19%), erupción (16%), dermatitis exfoliativa (15%) y dolor (12%).
La mayoría de las reacciones adversas se observaron con mayor incidencia a dosis superiores a 300 mg/m2/día. Por regla general, se resolvieron sin secuelas al reducir la dosis o suprimir el medicamento. Pero, en un total de 810 pacientes, entre ellos los no cancerosos tratados con bexaroteno, se dieron tres reacciones adversas graves con resolución mortal (pancreatitis aguda, hematoma subdural y fracaso hepático). De ellas, el fracaso hepático, que posteriormente se determinó no estar relacionado con el bexaroteno, fue el único en darse en un paciente con CTCL.
– Sanguíneas/Sistema linfático: [LEUCOPENIA] (20%). (1-10%): [ANEMIA] hipocrómica, [LINFADENOPATIA], reacción parecida a linfoma. (0.1-1%): anemia, discrasia sanguínea, [ALTERACIONES DE LA COAGULACION], incremento del tiempo de coagulación, [EOSINOFILIA], [LEUCOCITOSIS], [LINFOCITOSIS], [PURPURA], [TROMBOCITOSIS], [TROMBOPENIA].
– Endocrinas: (>10%): [HIPOTIROIDISMO] (29%), se produce por lo general entre 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento. Puede ser asintomático y responde al tratamiento con tiroxina y se resuelve al suprimir la medicación.(1-10%): afección del tiroides. (0.1-1%): [HIPERTIROIDISMO].
– Metabólicas y de nutrición: [HIPERTRIGLICERIDEMIA] (74%), [HIPERCOLESTEROLEMIA] (28%).
(1-10%):, [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [HIPOPROTEINEMIA], [AUMENTO DE PESO], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS]. (0.1-1%): [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO], [HIPERURICEMIA] que puede desencadenar un ataque de gota y descenso de lipoproteina de alta densidad (HDL)
– Sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA] (27%). (1-10%): [INSOMNIO], [MAREO], [HIPOESTESIA]. (0.1-1%): [AGITACION], [ATAXIA], [DEPRESION], [HIPERESTESIA], [NEUROPATIA], [VERTIGO].
– öganos de los sentidos: (1-10%): [DEFICIT DE VITAMINA A], [SORDERA], afección de los ojos. (0.1-1%): [TRASTORNOS DE LA VISION], [AMBLIOPIA], [BLEFARITIS], [CATARATAS], [CONJUNTIVITIS], [OPACIFICACIONES DE LA CORNEA], desorden del oído, defecto del campo visual.
– Cardiovasculares: (1-10%): [EDEMA MALEOLAR]. (0.1-1%): [EDEMA], [HEMORRAGIA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [TAQUICARDIA], vasodilatación, [SINCOPE], [INSUFICIENCIA CARDIACA].
– Digestivas: (1-10%): [NAUSEAS], [DIARREA], [SEQUEDAD DE BOCA], [QUEILITIS], [ANOREXIA], [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA], alteración de las pruebas de función hepática, [VOMITOS]. (0.1-1%): afección gastrointestinal, insuficiencia hepática, [PANCREATITIS].
– Dermatológicas: [PRURITO] (20%). (>10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (16%), [DERMATITIS EXFOLIATIVA] (15%). (1-10%): [ICTIOSIS], [ALOPECIA], [ULCERA CUTANEA], [ACNE], hipertrofia cutánea, [NODULOS] cutáneos, [EXCESO DE SUDORACION]. (0.1-1%): afecciones del cabello, herpes simple, afección de las uñas, erupción pustulosa, supuración serosa, decoloración de la piel.
– Musculoesqueléticas: (1-10%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [DOLOR OSEO], [MIALGIA]. (0.1-1%) [MIASTENIA].
– Urogenitales: (0.1-1%): [ALBUMINURIA], función renal anormal.
– Cuerpo en general: [ASTENIA] (19%), [DOLOR] (12%). (1-10%): alteración del nivel hormonal, [ESCALOFRIOS], [DOLOR ABDOMINAL]l, reacción alérgica, i[INFECCION]. (0.1-1%): [LUMBALGIA], [CELULITIS], [FIEBRE], fiebre, [INFECCIONES PARASITARIAS], ensayos de laboratorio anormales, afección de la membrana mucosa, neoplasma.
Las siguientes reacciones adversas se observaron con frecuencia creciente al administrar bexaroteno a una dosis de >300 mg/m2/día (CTCL): anemia, anemia hipocrómica, eosinofilia, bilirrubinemia, aumento de NUS, depresión, visión anormal, catarata especificada, vasodilatación, diarrea, anorexia, pancreatitis, afección gastrointestinal, alopecia, supuración serosa, afección capilar, afección de las uñas, miastenia, albuminuria, escalofríos, alteración del nivel hormonal, dolor de espalda y fiebre.
Asimismo se observaron otras reacciones adversas cuando se administró bexaroteno a una dosis de >300 mg/m2/día (CTCL): recuento anormal de leucocitos, incremento de la hormona luteinizante gonadotrópica, pérdida de peso, incremento de fosfatasa alcalina, incremento de fosfoquinasa de creatinina, somnolencia, hipertonía, disminución del deseo sexual, nerviosismo, desorden de lacrimación, ceguera nocturna, tinnitus, disnea, sinusitis, dispepsia, erupción maculopapular y síndrome de gripe.
En pacientes cancerosos sin CTCL se observaron las siguientes reacciones adversas con mayor frecuencia cuando se administró bexaroteno a una dosis de 300 mg/m2/día: anemia, incremento del tiempo de coagulación, leucocitosis, depresión, visión anormal, catarata especificada, vasodilatación, queilitis, boca seca, piel seca, dolor de espalda y fiebre. Se observaron además las siguientes reacciones adicionales: parestesia, disnea, faringitis, sed, erupción maculopapular y dolor de pecho.
En pacientes cancerosos sin CTCL se observaron las siguientes reacciones adversas con frecuencia creciente cuando se administró bexaroteno a una dosis de >300 mg/m2/día (comparado con la administración a pacientes con CTCL a 300 mg/m2/día): anemia, incremento del tiempo de coagulación, trombocitopenia, bilirrubinemia, depresión, ambliopía, visión anormal, catarata especificada, conjuntivitis, vasodilatación, edema, náusea, diarrea, boca seca, pancreatitis, piel seca, afección de las uñas, decoloración de la piel, reacciones de fotosensibilidad, albuminuria, fiebre, dolor de espalda y afección de la membrana mucosa.
También se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes cancerosos sin CTCL cuando se administró bexaroteno a una dosis de >300 mg/m2/día: disminución de tromboplastina, equimosis, eritrocitos anormales, petequia, leucocitos anormales, incremento de fosfatasa alcalina, pérdida de peso, hipercalcemia, incremento de creativa fosfoquinasa, incremento de lipasa, deshidratación, ansiedad, confusión, parestesia, neuritis periférica, nistagmo, nerviosismo, somnolencia, labilidad emocional, perversión del gusto, migraña, arritmia, afección vascular periférica, disnea, aumento de la tos, hemoptisis, faringitis, úlceras de boca, estomatitis, heces anormales, dispepsia, disfagia, eructos, moniliasis oral, erupción maculopapular, erupción vesicobullosa, calambres en las piernas, hematuria, dolor de pecho, dolor de pelvis, mal olor corporal y edema generalizado.
A dosis de 300 mg/m2/día (pacientes sin CTCL) también hubo informes aislados (informes de un solo paciente) de las reacciones siguientes: leucocitos anormales, incremento de creativa fosfoquinasa, hiponatremia, pérdida de peso, parestesia circumoral, perversión del gusto, palpitaciones, epistaxis, neumonía, afección respiratoria, heces anormales, dispepsia, aumento del apetito, psoriasis y carcinoma.
Con dosis más altas (>300 mg/m2/día, con y sin CTCL), también hubo informes aislados (informes de un solo paciente) de las reacciones siguientes: depresión de la médula, descenso de protrombina, descenso de hormona luteinizante gonadotrópica, deshidratación, hipocaliemia, incremento de amilasa, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipolipemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipovolemia, porte anormal, confusión, estupor, pensamientos anormales, reducción del deseo sexual, hematoma subdural, perversión del gusto, dolor de ojos, cardiopatía congestiva, palidez, anomalía vascular, afección vascular, laringismo, neumonía, rinitis, afección pulmonar, afección pleural, ictericia colestática, heces anormales, disfagia, eructos, ictericia, lesión hepática, colecistitis, gingivitis, melaena, náusea y vómitos, tenesmo, sed,

Sobredosis

No se han descrito experiencias clínicas por sobredosis de bexaroteno. Cualquier sobredosis deberá tratarse con atención de apoyo de los signos y síntomas que muestre el paciente.
En estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 1000 mg/m2/día de bexaroteno sin efectos tóxicos agudos. Dosis unitarias de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) y 720 mg/kg (14 400 mg/m2) fueron toleradas sin toxicidad significativa por ratas y perros, respectivamente.

Precauciones especiales de conservación

Almacenar a 2-25ºC, evitando la exposición a altas temparaturas o a la luz cuando el envase original se haya abierto.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2006.