Composición

Cada comprimido recubierto blanco contiene:
Hemihidrato de Estradiol 1,03 mg, equivalente a 1 mg de estradiol anhidro. Acetato de Noretisterona: 1 mg.
Cada comprimido recubierto rojo contiene:
Hemihidrato de Estradiol 1,03 mg, equivalente a 1 mg de estradiol anhidro.

Acción y mecanismo

Asociación de estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo. La terapia hormonal sustitutiva (THS) de estrógenos previene la sintomatología y cambios metabólicos asociados con la pérdida de la función ovárica debida a la menopausia o histerectomía. La adición de un progestágeno previene la hiperestimulación ovárica del endometrio causada por el estrógeno, reduciendo significativamente la incidencia de hiperplasia endometrial. La actividad biológica de este medicamento se puede observar sobre el eje hipotálamo-hipófisis por la reducción de los niveles séricos de FSH en la menopausia.
El alivio de los síntomas menopaúsicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento.
Hay numerosos factores de riesgo asociados a la pérdida de masa ósea en la postmenopausia, tales como una menopausia precoz, predisposición familiar a la osteoporosis, muchas fracturas óseas en la edad adulta, un tratamiento prolongado con corticoesteroides, bajo peso corporal y mujeres fumadoras.El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. En ensayos clínicos se ha observado que el estradiol previene la pérdida de minerales del hueso en la menopausia y aumenta la densidad mineral ósea.
Profilaxis y osteroporosis: Se ha visto que la THS es efectiva en la prevención de osteoporosis, especialmente cuando se inicia inmediatamente después de la menopausia y se utiliza durante 5 años y probablemente hasta 10 años o más. Idealmente el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después de la menopausia y continuar durante 2-3 años. Parece ser que la protección es efectiva durante el tiempo que se continua el tratamiento. Sin embargo, los datos de más de 10 años de uso son limitados. Una cuidadosa re-evaluación de la proporción riesgo-beneficio debe realizarse antes de un tratamiento de más de 5 a 10 años.

Farmacocinética

Estradiol:
– Absorción: el 17b-estradiol micronizado se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal tras la administración oral. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a través del hígado y otros órganos entéricos, alcanzando una Cmax en plasma de aproximadamente 28 pg/ml (rango 13-40 pg/ml) entre las 5-8 h con dosiss de 1 mg.
– Distribución: La vida media del 17b-estradiol es de aproximadamente 12-14 h. Se une en un 98-99% a proteínas plasmáticas (circula un 37 % unido a SHBG y un 61% a albúmina ).
– Metabolismo: El metabolismo del 17b-estradiol ocurre principalmente en el hígado e intestino, pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo estrona, catecolestrogenos y diversos sulfatos y glucurónidos de estrógenos.
– Excreción: los estrógenos se excretan parcialmente con la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y se eliminan principalmente por orina en forma biológicamente inactiva.
Noretisterona:
– Absorción:, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente tras la administración oral, transformándose en noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una Cmax plasmática de aproximadamente 9 ng/ml (rango 6-11 ng/ml), entre 0,5 -1,5 h con dosis de 1 mg.
– Distribución. La noretisterona se une a SHBG (36%) y a albúmina (61%).
– Eliminación: la vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 8-11 h. Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5a-dihidro-NET y de tetrahidro-NET, los cuáles se excretan principalmente con la orina como sulfato o glucurónidos conjugados.

Indicaciones

– [DEFICIT ESTROGENICO]: Terapia hormonal sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres postmenopáusicas con útero intacto.
– [OSTEOPOROSIS]: Prevención de osteoporosis postmenopáusica en mujeres con alto riesgo de sufrir futuras fracturas osteoporóticas.

Posología

Vía oral:
– Adultos: 1 comprimido/24 h en el orden siguiente: terapia estrogénica (comprimido recubierto rojo) durante 16 días, seguido por 12 días de terapia estrógeno/progestágeno (comprimido recubierto blanco). Después de tomar el último comprimido blanco, se continuará el tratamiento con el primer comprimido rojo de un nuevo envase, al día siguiente.Se debe utilizar la dosis efectiva más baja en el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos.
– Inicio del tratamiento: las mujeres que no toman THS o mujeres que cambian de un producto THS combinado continuo, el tratamiento puede empezar cualquier día que convenga. Las mujeres que cambian de un régimen THS secuencial, deben comenzar el tratamiento al día siguiente de haber completado su tratamiento anterior.
– Nota: puede estar indicado un cambio a una terapia combinada con dosis más altas, si la respuesta después de tres meses no es suficiente para aliviar los síntomas de forma satisfactoria. En terapia hormonal sustitutiva para la prevención de osteoporosis, debe tenerse en cuenta que los efectos esperados sobre la masa ósea dependen de la dosis y de la tolerabilidad individual del tratamiento.
– Olvido de una dosis: al comienzo de un nuevo ciclo de tratamiento normalmente aparece una hemorragia tipo menstruación. Si la paciente ha olvidado la toma de un comprimido, el comprimido olvidado se debe desechar. El olvido de una dosis puede aumentar la probabilidad de hemorragias intermitentes y manchado.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los componentes.
– [CANCER DE MAMA]: Cáncer de mama conocido o sospechado o historia de cáncer de mama.
– [CANCER DE ENDOMETRIO]: Tumores estrógenodependientes conocidos o sospechados.
– [ENDOMETRIOSIS].
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS], [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL]: en procesos activos o en los casos de historial de estas patologías asociadas a la administración de estrógenos.
– [INFECCION POR VIRUS HERPES] durante el embarazo.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] no diagnosticada.
– [HEPATOPATIA] aguda o historia de enfermedad hepática, en tanto que los resultados de función hepática no hayan vuelto a la normalidad.
– Hiperplasia endometrial no tratada.
– Embarazo, lactancia (se excretan con la leche materna, e inhiben la lactancia) y niños.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

Se evaluará su uso y/o se vigilará al pacientes en:
– Enfermedad de la vesícula biliar, especialmente [LITIASIS BILIAR]: Se ha informado que hay un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar confirmado quirúrgicamente, en mujeres postmenopáusicas que toman estrógenos.
– [FIBROMA] uterino, [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]: El riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados. Para reducir el riesgo, es por tanto esencial combinar la terapia de estrógenos con un progestágeno, durante 10-12 días o más al mes, en mujeres no histerectomizadas.
– [HIPERCALCEMIA] asociada con tumores o enfermedad ósea metabólica: los estrógenos pueden contribuir a elevar la calcemia, sobre todo en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
– [PORFIRIA]: los estrógenos pueden precipitar cuadros de porfiria aguda intermitente.
– [ICTERICIA] durante el embarazo.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: se han observado elevaciones de la presión arterial en mujeres que estaban utilizando anticonceptivos hormonales durante tratamientos prolongados. La PA volvió a la normalidad tras suspenderse el tratamiento.
– [DIABETES]: posible disminución de la tolerancia a la glucosa.
-: En mujeres con [HIPERTRIGLICERIDEMIA] familiar, se han descrito pocos casos de elevaciones masivas de triglicéridos en plasma que lleven a pancreatitis u otras complicaciones, durante terapia con estrógenos.
– Los estrógenos pueden producir retención de fluidos pudiento, por tanto, emperor la [EPILEPSIA], [ASMA], [MIGRAÑA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA RENAL]. En estos casos, se aconseja vigilancia clínica. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser observadas cuidadosamente ya que se espera que el nivel de ingredientes activos en circulación aumente.
– [DEPRESION]: los anticonceptivos hormonales se han asociado a un incremento de la incidencia de episodios depresivos. Se aconseja vigilancia clínica en pacientes con historial de depresión. [HEPATOPATIA] (por ej. adenoma hepático, icterus).
– En pacientes que padezcan [ENFERMEDAD FIBROQUISTICA DE LA MAMA] o que tengan antecedentes familiares de cáncer de mama (en primer grado), se aconsejan exámenes regulares de mamas.
– [CIRUGIA]: Es recomendable retirar el tratamiento de 4 a 6 semanas antes de una cirugía mayor.
– Historial de [CANCER DE MAMA]: los estudios epidemiológicos han informado de un incremento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos o combinaciones de estrógeno-progestágeno para THS. Este mayor riesgo aumenta con la duración de la toma de THS y parece que retorna al estado basal, aproximadamente a lo largo de los cinco años después de finalizar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS combinada estrógeno-progestágeno tuvieron un riesgo similar o posiblemente mayor en comparación con mujeres que utilizaron estrógenos solos. Por tanto, no se recomiendan combinaciones de estrógenos y progestágenos en THS para mujeres a las que se ha quitado el útero, a menos que previamente se haya diagnosticado endometriosis.
Este mayor riesgo se observó principalmente en mujeres de complexión normal o delgada, más que en mujeres obesas. En las pacientes en tratamiento o nuevas pacientes con THS, los cánceres de mama diagnosticados tenían menos probabilidad de extenderse fuera de la mama que los observados en mujeres no tratadas. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaron tras THS tendían a tener tumores con características menos agresivas y posiblemente una mayor supervivencia en comparación con mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS.
Se ha notificado que la asociación entre la exposición a THS durante largo tiempo y un mayor riesgo de cáncer de mama, puede deberse a un diagnóstico más precoz, al efecto de la THS o a una combinación de ambos.
– Historial de [TROMBOEMBOLISMO]: la THS se ha asociado con un riesgo relativamente más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Los estudios encontraron un riesgo de 2 a 3 veces superior en usuarias en comparación con no usuarias, el cual para mujeres sanas supone al menos de 1 a 2 casos adicionales de TEV por cada 10.000 pacientes-años de tratamiento con THS. Este acontecimiento es más probable durante el primer año de THS que más tarde.
Los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos incluyen una historia personal o historia familiar de tromboembolismo, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas sobre TEV.
En pacientes con una historia de TEV recurrente o trombofilia conocida tienen un mayor riesgo de TEV. La THS puede suponer un riesgo añadido. Se debe investigar si hay historial personal o familiar de troboembolismo recurrente, o abortos espontáneos recurrentes de la paciente, a fin de excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de THS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa consideración del beneficio-riesgo de utilizar THS.
El riesgo de TEV puede estar temporalmente aumentado por inmovilización prolongada, trauma o cirugía mayor. Como en todos los pacientes post-operatorios, se debe prestar una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir TEV después de la cirugía. Cuando esté indicada una inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal o cirugía ortopédica de las extremidades inferiores, se debe considerar una suspensión temporal de la THS de cuatro a seis semanas antes de la cirugía, si es posible. No se debe restaurar el tratamiento hasta que la paciente haya recuperado completamente la movilidad.
Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe suspender el medicamento.
Las pacientes deben ser advertidas para que contacten con su médico inmediatamente cuando experimenten un posible síntoma de tromboembolismo (por ejemplo, inflamación dolorosa en una de las piernas, dolor repentino en el pecho, disnea).
-[LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO]:
– Ceguera repentina o inicio repentino de proptosis o diplopía.
Se debe reconsiderar la necesidad de THS en pacientes con asma, epilepsia o diabetes mellitus cuyas condiciones hayan empeorado durante la THS.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de instaurar el tratamiento y durante el mismo, realizar exámenes ginecológicos exhaustivos cada 6 meses.
– Se pueden presentar hemorragias intermitentes y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si se presentan hemorragias intermitentes o manchado después de estar en tratamiento algún tiempo, o continuan después de haber interrumpido el tratamiento, se debe investigar el motivo, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar malignidad endometrial.
– Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, se debe realizar una historia médica completa, tanto personal como familiar. Las exploraciones físicas (incluyendo pelvis y mamas) deben ser orientadas a este tratamiento y a las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan chequeos periódicos, con una naturaleza y frecuencia adaptada a cada mujer. Se debe instar a las mujeres a que informen de cualquier cambio en sus mamas a su médico o enfermera. Se deben realizar investigaciones incluyendo mamografía, de acuerdo con las prácticas de selección actualmente aceptadas, modificadas según las necesidades clínicas del individuo. Se debe realizar una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios durante el tiempo en que la mujer sea tratada con THS.

Interacciones

Los estrógenos son inhibidores enzimáticos, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos, beta-bloqueantes y benzodiazepinas metabolizadas en el hígado, teofilina y ciclosporina.
Este medicamento puede reducir el efecto de los antihipertensivos y antidiabéticos. La eficacia de este medicamento puede ser reducida por los anticonvulsivantes (fenobarbital, carbamazepina y fenitoína), rifampicina y griseofulvina. Los estrógenos pueden modificar la acción de los anticoagulantes orales.

Embarazo

Clínicamente, los datos de un número limitado de embarazos expuestos a tratamiento indican que la noretisterona no tiene efectos adversos sobre el feto en los niveles de dosis utilizados para la indicación de THS, y los resultados de los estudios epidemiológicos hasta la fecha no han indicado efectos teratogénicos o fetotóxicos cuando se tomaron inadvertidamente durante el embarazo dosis de combinaciones de estrógenos con progestágenos dosis utilizadas para este medicamento.
Se observa que los datos de un número limitado de embarazos expuestos durante el período delicado de a partir de la 8ª semana de embarazo, a dosis más altas de las normalmente utilizadas en formulaciones de anticonceptivos orales y THS, indicaron efectos adversos de la noretisterona sobre el feto (masculinización de los fetos femeninos).
Este medicamento no está indicado durante el embarazo. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento, se debe retirar inmediatamente.

Lactancia

Este medicamento no está indicado durante la lactancia materna.

Niños

Este medicamento no esta indicado para su uso en niños.

Ancianos

La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.

Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos comunicados más frecuentemente durante el tratamiento en ensayos clínicos son [TENSION MAMARIA] y [CEFALEA] (>1/10).
Los acontecimientos adversos relacionados a continuación pueden presentarse durante el tratamiento con estrógenos-progestágenos.
– Infecciones: común (>1/100; <1/10): [CANDIDIASIS GENITAL].
– Sistema nervioso: muy común (>1/10): dolor de cabeza; común (>1/100; <1/10): [MAREO], [INSOMNIO], [DEPRESION]; poco común [MIGRAÑA], [ALTERACIONES DE LA LIBIDO].
– Sistema cardiovascular: común (>1/100; <1/10): [HIPERTENSION ARTERIAL]; poco común (>1/1000; <1/100): [TROMBOEMBOLISMO] (embolismo y trombosis periféricos).
– Sistema gastrointestinal: común (>1/100; <1/10): [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA], [NAUSEAS]; poco común (>1/1000; <1/100): [VOMITOS].
– Sistema hepatobiliar: poco común (>1/1000; <1/100): enfermedad de la vesícula biliar, [LITIASIS BILIAR].
– Piel y tejido subcutaneao: común (>1/100; <1/10): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]; poco común (>1/1000; <1/100): [ALOPECIA].
– Sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: poco común (>1/1000; <1/100): [CALAMBRES MUSCULARES].
– Sistema reproductor y mamas: muy común (>1/10): tensión mamaria; común (>1/100; <1/10): [HEMORRAGIA VAGINAL], agravamiento de [FIBROMA] uterinos; poco común (>1/1000; <1/100): [CANCER DE MAMA].
– General: común (>1/100; <1/10): [EDEMA], [AUMENTO DE PESO].
El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de toma de THS. De acuerdo con los datos de estudios epidemiológicos -51 estudios epidemiológicos realizados durante los años 70 hasta principios de los 90 y comunicados en un re-análisis, y de estudios más recientes- la mejor estimación del riesgo relativo está en el rango de1.5 a 2.5 para mujeres que están utilizando o han utilizado recientemente THS durante 10-15 años ó más.
En mujeres que no utilizan THS, se espera que a un total de 45 mujeres de cada 1000 se les diagnostique cáncer de mama durante el período comprendido entre los 50 y 70 años. Se estima, en base a las estimaciones de riesgo relativo que entre las mujeres con uso actual o reciente de THS durante 10-15 años, que el número total de casos adicionales durante el período correspondiente estará en el rango de 5 a 20 por 1000 mujeres tratadas.
Se han comunicados otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno/progestágeno:
– [NEOPLASIA] benignas y malignas, [CANCER DE ENDOMETRIO]
– [TROMBOEMBOLISMO VENOSO], es decir, trombosis venosa profunda de las piernas o pélvica y embolismo pulmonar. Son más frecuentes entre las mujeres en THS que las que no lo están.
– Trastornos de la piel y subcutáneos: [MELASMA], [ERITEMA MULTIFORME], [ERITEMA NUDOSO], erupción hemorrágica, [PURPURA] vascular.
– Hinchazón, [HIRSUTISMO] y [PERDIDA DE PESO].

Sobredosis

La sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser sintomático.