Acción y mecanismo

Agente inmunoestimulante/Citoquina. El peginterferón alfa-2a se obtiene a partir de la conjugación del reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con el interferón alfa-2a.
Los interferones reaccionan con receptores en la membrana celular pero el efecto ocurre en el núcleo. Inducen, mediante un mecanismo intermedio relativamente sencillo, la expresión de determinados genes (con la correspondiente síntesis de proteínas) y la represión de otros.
Se han identificado más de 30 proteínas inducidas por interferones. Esto significa que aunque el mecanismo de acción sea conocido y sencillo, el resultado es complejo y no se conoce del todo. Pero los efectos se pueden agrupar en cinco grandes apartados:
Producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación. Que afecta principalmente a la proliferación viral, pero también a la replicación de células cancerosas y posiblemente a las células sanas. La acción antiviral se realiza sobre todo a nivel de ARN. Las proteínas inducidas por los interferones unas veces destruyen la cadena de nucleótidos, otras veces bloquean la transcripción del mensaje genético. Como consecuencia, los virus ARN son en general más sensibles a la acción de los interferones que los virus ADN.
Inhibición de la expresión genética. Es el mecanismo contrario al anterior y subyace en varias de las acciones antiproliferativas de los interferones. Alargan la duración del ciclo de división celular por varios mecanismos inhibidores de la acción de oncogenes y factores de crecimiento celular.
Depleción de metabolitos esenciales. Por inhibición de síntesis de los enzimas productores, o bien por inducir la producción de los enzimas que los degradan. Puede tener un papel antineoplásico y en la acción frente a parásitos intracelulares.
Modulación del sistema inmunitario mediado por células. Los interferones tipo II (g) son más potentes en este aspecto. Es importante la inducción de síntesis de proteinas que intervienen en las reacciones antígeno-anticuerpo mediadas por linfocito T, pero podemos incluir aquí una gran variedad de acciones que son típicas de citokinas: activación de los macrófagos, estímulo de la fagocitosis, de la quimiotaxis de neutrófilos, etc.
Acción citotóxica. La tienen todos los interferones y el mecanismo es mal conocido. Probablemente involucra la síntesis de sustancias capaces de producir la lisis de la célula.
El peginterferón alfa-2a posee una actividad antivírica y antiproliferativa in vitro característica del interferón alfa-2a. Los valores de ARN del HCV disminuyen de manera bifásica entre los enfermos con hepatitis C que responden al tratamiento con 180 mcg. La primera fase tiene lugar 24-36 h después de la administración de la primera dosis y la segunda en las 4-16 sem posteriores si el enfermo alcanza una respuesta sostenida. La ribavirina no ejerce un efecto significativo sobre la cinética vírica inicial en las primeras 4-6 sem de tratamiento entre los enfermos que reciben la asociación de ribavirina e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa simple.

Farmacocinética

Vía sc:
– Absorción: tras la administración de una inyección sc única de 180 mcg a individuos sanos, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles entre las 3-6 h, alcanzándose dentro de las 24 h alrededor del 80% de la concentración sérica máxima. La absorción es sostenida con concentraciones séricas máximas que se alcanzan entre las 72-96 h tras la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 84% y es similar a la observada con interferón alfa-2a.
– Distribución: el peginterferón alfa-2a se encuentra predominantemente en el flujo sanguíneo y en el fluido extracelular según se ha determinado por el Vd en el estado de equilibrio de 6-141 en el ser humano tras la administración iv. De acuerdo con los estudios realizados de balance de masas, de distribución tisular y de autorradioluminografia corporal total llevados a cabo en ratas, el peginterferón alfa-2a se distribuye en el hígado, riñón y médula ósea además de encontrarse en concentración alta en la sangre. Tras dosis iv únicas de peginterferón alfa-2a radiomarcado, no se detectó material radiomarcado en el cerebro.
– Metabolismo y eliminación: no se ha caracterizado totalmente el metabolismo, sin embargo, los estudios en ratas indican que el riñón es el órgano principal de excreción del material radiomarcado. En humanos, el aclaramiento sistémico de peginterferón alfa-2a es alrededor de 100 veces menor que el del interferón alfa-2a nativo. Tras administración iv, la semivida terminal de peginterferón alfa-2a es aproximadamente de 60-80 h mientras que los valores para el interferón convencional son de 3-4 h. La semivida terminal tras administración sc es más larga (de 50-130 h). La semivida terminal puede reflejar no sólo la fase de eliminación del compuesto sino que puede ser también una consecuencia de la absorción sostenida.
– Linearidad: en individuos sanos y en pacientes con hepatitis C crónica se han observado incrementos de la exposición proporcionales a la dosis al ser tratados una vez por semana. En pacientes con hepatitis C crónica, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se acumularon 2-3 veces tras 6-8 semanas de dosificación semanal, comparados con los valores de dosis únicas. No existió acumulación posterior tras 8 semanas de dosificación semanal. La proporción pico-valle tras 48 semanas de tratamiento es de alrededor de 1,5 a 2. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas).
– Insuficiencia renal: la alteración renal se asocia con un CL/F ligeramente disminuido y una semivida prolongada. En 3 pacientes con ClCr entre 20-40 ml/min, el CL/F medio se redujo un 25% comparado con el de pacientes con función renal normal. En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento se redujo de un 25%-45%, y las dosis de 135 mcg comportan una exposición semejante a la de 180 mcg que se administra a los enfermos con función renal conservada.
– Ancianos: la absorción del medicamento tras inyección sc única de 180 mcg a sujetos mayores de 62 años fue sostenida, aunque más lenta, que la de individuos sanos jóvenes (tmax de 115 h vs 82 h, mayores de 62 años vs jóvenes, respectivamente). El AUC estuvo ligeramente aumentada (1663 vs 1295 ng*h/ml) pero las concentraciones máximas (9,1 vs 10,3 ng/ml) fueron similares en mayores de 62 años. Teniendo en cuenta la exposición al fármaco, así como la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no es necesario administrar dosis más bajas a ancianos.
– Alteraciones hepáticas: la farmacocinética fue similar entre individuos sanos y pacientes con hepatitis C. Se ha observado que la exposición y los perfiles famacocinéticos fueron comparables en pacientes cirróticos (Child-Pugh Grado A) y no cirróticos.
– Lugar de administración: la administración sc debe limitarse al abdomen y al muslo ya que la cuantía de la absorción, basándose en el AUC, fue de aproximadamente un 20% a un 30% más alta tras la inyección en el abdomen y el muslo. La exposición se redujo en los estudios donde éste se administró en el brazo en lugar del abdomen o el muslo.

Indicaciones

– [HEPATITIS B]: pacientes adultos con hepatitis B crónica con antígeno HBe positivo o antígeno HBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis.
– [HEPATITIS C]: pacientes adultos con hepatitis C crónica histológicamente probada con ARN sérico del virus y con niveles elevados de transaminasas, incluidos aquellos con cirrosis compensada. En los pacientes con hepatitis C crónica, el modo óptimo en que debe utilizarse el medicamento es en combinación con ribavirina. Esta combinación está indicada tanto en pacientes no tratados anteriormente como en aquellos que han respondido con anterioridad al interferón alfa y que han recaído después de suspender la terapia. La monoterapia está indicada fundamentalmente en caso de intolerancia o contraindicaciones frente a la ribavirina.

Posología

Vía sc:
– Dosis usual: 180 mcg/sem, en monoterapia o en combinación con ribavirina oral. La dosis de ribavirina si se utiliza en combinación será de 1000mg diarios (5 comprimidos de 200 mg; 2 por la mañana y 3 por la noche) en pacientes con peso menor de 75 kg o de 1200 mg diarios (6 comprimidos de 200 mg; 3 por la mañana y 3 por la noche) en pacientes con peso mayor de 75 kg..
– Duración del tratamiento: la duración del tratamiento combinado con ribavirma de la hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes con genotipo-1 deben recibir 48 semanas de tratamiento. Los pacientes con otros genotipos se deben tratar durante 24 semanas; se están llevando a cabo estudios para evaluar el tratamiento óptimo para este grupo de pacientes. La duración recomendada de la monoterapia es de 48 semanas.
– Predicción de la falta de respuesta: en pacientesen monoterapia o en combinación, la falta de respuesta virológica precoz predice una mala respuesta sostenida tanto en aquellos con cirrosis como sin ella. La respuesta virológica precoz se definió en los ensayos clínicos como la presencia de valores no cuantificables de ARN de HCV o bien como un descenso del 99% del título vírico a las 12 semanas de tratamiento con relación al basal. Los pacientes tratados que no obtienen una respuesta virológica precoz es poco probable (<3%) que alcancen una respuesta virológica sostenida aunque continúen con el tratamiento. Por ello, hay que sopesar la retirada del tratamiento anti-viral de estos enfermos, especialmente si se encuentran en un estadío no cirrótico de la enfermedad.
– Ajuste de dosis ante reacciones adversas: si fuera necesario ajustar la dosis debido a la aparición de reacciones adversas moderadas o graves (clínicas y/o de laboratorio) se recomienda reducir la dosis inicial a 135 mcg. Sin embargo, en algunos casos, puede ser necesaria la reducción a 90 ó 45 mcg. Se puede considerar aumentar la dosis hasta la dosis inicial o cercana a ella una vez que la reacción adversa disminuya de gravedad.
a) Reacciones adversas hematológicas: reducir la dosis si el recuento de neutrófilos es <= 750/mm3. En pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <= 500/mm3 se debe suspender el tratamiento hasta que los valores vuelvan a ser >= 1000/mm3. En principio, se debe reiniciar el tratamiento con 90 mcg y monitorizar el recuento de neutrófilos. Se recomienda reducir la dosis a 90 mcg si el recuento de plaquetas es <= 50000/mm3. Se recomienda interrumpir la terapia si el recuento de plaquetas disminuye a niveles <= 25000/mm3.
Recomendaciones especiales para el tratamiento de la anemia surgida durante el tratamiento: la dosis de ribavirina se reducirá a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por la noche) en las siguientes circunstancias: 1) pacientes sin cardiopatía grave que experimenten un descenso de la hemoglobina <10 g/dl pero >= 8,5 g/dl o 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable que experimenten un descenso de la hemoglobina de >= 2 g/dl durante al menos 4 semanas consecutivas, en cualquier momento del tratamiento. No se recomienda volver a administrar la dosis original. La ribavirina se retirará en cualquiera de estos casos: 1) pacientes sin enfermedad cardiovascular grave que experimenten un descenso de la hemoglobina < 8,5 g/dl; 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable cuyos valores de hemoglobina se mantienen < 12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas. Si la anemia revierte, se puede reanudar el tratamiento con ribavirina a dosis de 600 mg/día e incrementarla hasta 800 mg/día a juicio del médico. Se desaconseja volver a administrar la posología original.
b) Función hepática: es habitual que los pacientes con hepatitis C crónica tengan anomalías de las pruebas de función hepática y que estas anomalías sufran fluctuaciones. Como ocurre con otros interferones alfa, se han observado aumento de niveles de ALT por encima de los niveles basales (NB) en algunos pacientes tratados con este medicamento, incluyendo pacientes con respuesta virológica. En los ensayos clínicos, se han observado aumentos aislados de ALT (>=10x LSN, o >= 2x NB para pacientes con unos NB de ALT >=10x LSN) en 8 de 451 pacientes tratados con la terapia de combinación que se resolvieron sin modificación de la dosis. Si el aumento de ALT es progresivo o persistente, se debe reducir la dosis inicialmente a 135 mcg. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática.
– Ancianos: no se requieren modificaciones de la posología.
– Niños: no se ha establecido la seguridad y la eficacia en esta población.
– Alteración hepática: se ha demostrado la eficacia y la inocuidad para enfermos con cirrosis compensada (p.ej. Child-Pugh A). No se ha evaluado, sin embargo, el uso en pacientes con cirrosis descompensada (p.ej. Child Pugh B/C o varices esofágicas hemorrágicas).
– Nota: el tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C.
– Normas para la correcta administración: vía sc en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia. La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos. La solución inyectable es solamente para uso único. Debe ser inspeccionada visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a cualquiera de los excipientes.
– Hepatitis autoinmune.
– [HEPATOPATIA] grave o [CIRROSIS HEPATICA] descompensada.
– Historia de enfermedad cardiaca previa grave, incluida la [CARDIOPATIA] inestable o no controlada durante los seis meses previos.
– Alteración psiquiátrica grave previa o historia de trastorno psiquiátrico grave, principalmente [DEPRESION].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener alcohol bencílico no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos. Dosis de alcohol benzílico superiores a 90 mg/kg/día puede producir reacciones tóxicas mortales en menores de 3 años de edad, por lo que se recomienda evitar sobrepasar estas dosis.

Precauciones

– [DEPRESION]: El tratamiento con interferones puede desencadenar la aparición de acontecimientos adversos psiquiátricos graves. Se puede presentar depresión, ideación o tentativas de suicidio en pacientes con o sin enfermedad psiquiátrica previa. Se recomienda precaución en pacientes con historial de depresión y los especialistas deben monitorizar a todos los pacientes para detectar evidencia de depresión. Antes de iniciar la terapia el especialista debe informar a los pacientes sobre el posible desarrollo de depresión y los pacientes deben informar inmediatamente de cualquier signo o síntoma de depresión. En casos graves se debe considerar la retirada del tratamiento y solicitar la intervención de un psiquiatra.
– [CARDIOPATIA]: El tratamiento con inteferones alfa se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento si el enfermo sufre alteraciones cardiacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva. En pacientes con enfermedad cardiovascular, la anemia puede requerir reducción de la dosis o suspensión de la ribavirina.
– [HEPATOPATIA]; enfermedad hepática descompensada: se debe considerar la retirada en aquellos pacientes con signos de descompensación hepática durante el tratamiento. Al igual que otros interferones alfa, se ha observado aumento de los niveles de ALT por encima del nivel basal en pacientes tratados con el medicamento, incluyendo pacientes con respuesta virológica. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de la bilirrubina directa
– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: se han descrito de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata graves (p. ej., urticaria, angioedema, broncospasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos. El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento.
– [REACCION AUTOINMUNE]: se ha observado exacerbación de enfermedades autoinmunes en pacientes que recibieron terapia con interferón alfa. Debe emplearse con precaución en pacientes con alteraciones autoinmunes.
– [FIEBRE], [NEUTROPENIA]: dado que la fiebre puede asociarse con el síndrome de tipo gripal comúnmente observado durante la terapia con interferón, se deben excluir otras causas de fiebre persistente, particularmente en pacientes con neutropenia.
– [PERDIDA DE VISION], [DIABETES], [HIPERTENSION ARTERIAL]: al igual que con otros interferones, se han observado en raras ocasiones hemorragias retinianas, manchas algodonosas, edema de papila y obstrucción de las venas o de las arterias retinianas. Cualquier paciente que manifieste un descenso o pérdida de la visión debe someterse a examen oftalmológico. Se recomienda realizar un examen oftalmológico a pacientes con diabetes mellitus o hipertensión antes de iniciar la terapia. El tratamiento se suspenderá definitivamente si el enfermo presenta nuevas lesiones oculares o experimenta un deterioro de las mismas.
– [NEUMONIA], [TOS], [162;1]: como ocurre con otros interferones alfa, durante la terapia con Pegasys se han observado síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteración de la función pulmonar.
– [PSORIASIS], [SARCOIDOSIS]: el empleo de interferones alfa se ha asociado raramente con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. Deberá usarse con precaución en pacientes con psoriasis y, en caso de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la retirada del tratamiento.
– [HIPOGLUCEMIA], [HIPERGLUCEMIA]: Como ocurre con otros interferones, se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus.
– [TRASPLANTE]: no se han investigado la seguridad ni la eficacia del tratamiento en enfermos sometidos a trasplante de hígado.
– pacientes coinfectados con [SIDA] o [CIRROSIS HEPATICA]: pacientes coinfectados VHC/VIH: los pacientes coinfectados con VIH y que están en tratamiento con Terapia Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica. Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también pueden presentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan con ribavirina en combinación con interferones.
El tratamiento no se debe comenzar en pacientes VHC/VIH con una puntuación de Child-Pugh de 6 ó mayor. Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento, y se deben dejar de tratar inmediatamente si progresan a una puntuación de Child-Pugh de 7 ó mayor. No hay datos de seguridad disponibles sobre el uso de interferón en monoterapia en este grupo de pacientes.
– Efectos sobre la capacidad de conducción y el uso de maquinaria peligrosa: se debe advertir a los pacientes que presenten mareos, confusión, somnolencia o fatiga que deben evitar conducir o manejar maquinaria.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Dosis de alcohol benzílico inferiores a 90 mg/kg/día pueden ocasionar reacciones anafilactoides y tóxicas en niños menores de tres años.

Advertencias/consejos

– Cuando se utilice en combinación con ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnica de la misma.
– Pruebas de laboratorio antes y durante el tratamiento: antes de comenzar la terapia, se recomienda la realización de pruebas de laboratorio hematológicas y bioquímicas estándar en todos los pacientes. Los siguientes valores se pueden considerar como basales para iniciar el tratamiento:
Recuento de plaquetas >= 90.000/mm3.
Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/mm3
Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4).
Las pruebas hematológicas se deben repetir a las 2 y a las 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas. Durante la terapia se deben realizar pruebas adicionales periódicamente.
– En los ensayos clínicos, el tratamiento se asoció tanto con una disminución del recuento total de leucocitos (WBC) como del recuento absoluto de neutrófilos (ANC), que generalmente comienza dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. Disminuciones posteriores a la octava semana de tratamiento fueron poco frecuentes. La disminución del ANC fue reversible al reducir la dosis o al interrumpir la terapia.
– También se ha asociado con una disminución del recuento de plaquetas, el cual retornó a los niveles previos al tratamiento durante el periodo dé observación post-tratamiento. En algunos casos es necesario modificar la dosis.
– Se ha descrito anemia (hemoglobina <10 g/dl) en un 10,9% de los enfermos tratados con peginterferón alfa-2a/ribavirina durante los ensayos clínicos. En general, el descenso máximo de la hemoglobina tuvo lugar en las 4 primeras semanas del tratamiento con ribavirina. Como ocurre con otros interferones se recomienda prudencia cundo se administre junto con otros fármacos con efecto potencialmente mielosupresor.
– Con el empleo de interferones alfa, se han observado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia, se medirán los niveles de TSH y T4. El tratamiento podrá iniciarse/continuarse si los niveles de TSH se pueden mantener en los rangos normales mediante medicación. Se determinarán los niveles de TSH durante el curso del tratamientb si el paciente desarrolla síntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea.

Interacciones

– Teofilina: en un estudio en voluntarios sanos, se observó un aumento del 25°/o en el AUC de teofilina (marcador de la actividad del citocromo P450 lA2) lo cual demuestra que peginterferón alfa-a2 es un inhibidor de la actividad del citocromo P450 1A2. Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse y es necesario realizar ajustes apropiados de la dosis de teofilina en aquellos pacientes que tomen teofilina y peginterferón alfa-a2 concomitantemente. La interacción máxima entre peginterferón alfa-a2 y teofilina se produce, probablemente, tras más de 4 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-a2.

Embarazo

Los estudios en monos rhesus registraron un incremento estadísticamente significativo de la actividad abortiva, no obstante no se observaron efectos teratogénicos. No se dispone de estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Las pacientes tratadas con este medicamento deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia

Se desconoce si peginterferón alfa-2a se excreta en la leche materna. Se desconocen los posibles efectos adversos potenciales en el recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años. Uso no recomendado.

Ancianos

En estudios farmacocinéticos, se observó un enlentecimiento en la absorción con respecto a individuos sanos jóvenes, así como un ligero aumento del AUC, no obstante, las concentraciones máximas fueron similares. Teniendo en cuenta la exposición al fármaco, así como la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no es necesario administrar dosis más bajas a ancianos. Uso aceptado.

Reacciones adversas

Un 7% de los pacientes tratados con peginterferón alfa-2a en monoterapia y un 10% de los tratados en combinación con ribavirina tuvieron que abandonar el tratamiento debido a la aparición de acontecimientos adversos o anomalías de laboratorio. El 3% de los enfermos tubo que abandonar el tratamiento combinado a causa de anomalías de laboratorio.
La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas más comunes es similar entre los enfermos tratados con peginterferón alfa-2a y con interferón alfa-2a. Las reacciones adversas más frecuentes fueron, en su mayoría, de carácter leve o moderado y respondieron al tratamiento sintomático sin necesidad de modificar la dosis ni de suspender el tratamiento. A continuación se presentan las reacciones adversas más frecuentes (con una incidencia >= 10% en cualquiera de los grupos tratados).
– Generales: [FIEBRE], [ESCALOFRIOS], [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [ASTENIA], [DOLOR].
– Trastornos digestivos: [NAUSEAS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL].
– Trastornos metabólicos y nutricionales: [ANOREXIA], [PERDIDA DE PESO].
– Trastornos musculoesqueléticos: [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR].
– Trastornos neuropsiquiátricos: [CEFALEA], [INSOMNIO], [IRRITABILIDAD], [DEPRESION], [MAREO], [REDUCCION DE LA CONCENTRACION], [ANSIEDAD].
– Trastornos respiratorios: [DISNEA], [TOS].
– Trastornos dermatológicos: [ALOPECIA], [PRURITO], [DERMATITIS], [SEQUEDAD DE PIEL].
Las reacciones adversas notificadas por >=2% pero <10% de los enfermos tratados en terapia combinada con peginterferón alfa-2a/ribavirina o en monoterapia consistieron en:
– Generales: [GRIPALES, SINTOMAS], [MALESTAR GENERAL], [LETARGO], [ESCALOFRIOS], [SOFOCOS], [MIASTENIA], [HERPES SIMPLE].
– Alteraciones neuropsiquiátricas: [AMNESIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [PARESTESIA], [HIPOESTESIA], [TEMBLOR], [TRASTORNOS DE AFECTIVIDAD], [NERVIOSISMO], [AGRESIVIDAD], [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Alteraciones musculoesqueléticas: dolores óseos, [LUMBALGIA], dolor de cuello, [CALAMBRES MUSCULARES], [MIASTENIA].
– Alteraciones dermatológicas: [HERIDAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [DERMATITIS], [PSORIASIS], [URTICARIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [EXCESO DE SUDORACION], sudores nocturnos.
– Alteraciones cardiovasculares: [PALPITACIONES].
– Alteraciones respiratorias: [INFECCIONES RESPIRATORIAS] altas, [RINITIS], [FARINGITIS], nasofaringitis, [CONGESTION NASAL], congestión pulmonar, [OPRESION TORACICA], [DISNEA] de esfuerzo.
– Alteraciones gastrointestinales: [VOMITOS], [DISPEPSIA], [GASTRITIS], [FLATULENCIA], [SEQUEDAD DE BOCA], [ULCERA BUCAL], gingivorragia.
– Alteraciones oculares: [VISION BORROSA], [DEFICIT DE VITAMINA A], [OFTALMITIS], [DOLOR OCULAR].
– Alteraciones endocrinas: [HIPOTIROIDISMO], [HIPERTIROIDISMO].
– Alteraciones hematologicas: [LINFADENOPATIA], [ANEMIA].
Al igual que con otros interferones, se han notificado casos aislados de los siguientes acontecimientos adversos graves entre enfermos de ensayos clínicos tratados con la asociación interferón alfa-2a/ribavirina o interferon alfa-2a en monoterapia: infección respiratoria baja, [INFECCION DE PIEL], [OTITIS EXTERNA], [ENDOCARDITIS INFECCIOSA], [DEPRESION], [TENDENCIAS SUICIDAS], sobredosis de sustancias, [HEPATOPATIA], esteatosis, [COLANGITIS], [TUMOR HEPATICO], [ULCERA PEPTICA], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], reacción pancreática reversible (es decir, [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS] o [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA] con dolor abdominal o sin él), [ARRITMIA CARDIACA], [FIBRILACION AURICULAR], [PERICARDITIS], [VERTIGO], [REACCION AUTOINMUNE], [MIOSITIS], [NEUROPATIA PERIFERICA], [NEUMONITIS] intersticial con evolución mortal, [EMBOLIA PULMONAR], [ULCERA CORNEAL], [COMA] y [HEMORRAGIA CEREBRAL].
Anomalías de laboratorio
Al igual que con otros interferones, el tratamiento con peginterferón alfa-2a se asoció a las siguientes anormalidades de los parámetros de laboratorio: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], alteración de electrolitos ([HIPOPOTASEMIA], [HIPOCALCEMIA], [HIPOFOSFATEMIA]), [HIPERGLUCEMIA], [HIPOGLUCEMIA] y [HIPERTRIGLICERIDEMIA]. Menos del 1% de los enfermos (3/451) tratados con peginterferón alfa-2a más ribavirina y el 1,7% (14/827) de los que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia presentaron una elevación de ALT que obligó a modificar la dosis o retirar el tratamiento.
Al igual que ocurre con otros interferones, el tratamiento con peginterferón alfa-2a se asoció con una disminución de los valores hematológicos, que generalmente mejoran al modificar la dosis, y vuelven a los valores previos al tratamiento entre 4-8 semanas tras cesar la terapia. Se ha observado [NEUTROPENIA]de carácter moderado (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/1) y grave (ANC: < 0,5 x 109/1) en el 22% (99/451) y en el 4,7% (21/451) de los enfermos que recibieron peginterferon alfa-2a en combinación con ribavirina respectivamente.
Anticuerpos anti-interferón:
El 1-5% de los enfermos tratados con peginterferon alfa-2a presentaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón, sin que ello se correlacionase con una falta de respuesta terapéutica.
Función tiroidea:
El tratamiento con peginterferon alfa-2a se ha asociado con anormalidades clínicamente significativas en los valores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica. La frecuencia observada (4,9%) entre los enfermos que recibieron peginterferon alfa-2a /ribavirina se asemeja a la descrita con otros interferones.

Sobredosis

Se han observado casos de sobredosis que consistieron en la administración de dos inyecciones en días consecutivos (en vez de dosis semanales) hasta inyecciones diarias durante una semana (es decir, 1260 mcg/semana). Ninguno de estos pacientes experimentó reacciones inusuales, graves o que limitaran el tratamiento. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 y 630 mcg en ensayos clínicos en las indicaciones de carcinoma de células renales y leucemia mieloide crónica, respectivamente. La toxicidad limitante de dosis consistió en fatiga, elevación de enzimas hepáticas, neutropenia y trombocitopenia, de forma consecuente con la terapia con interferón.