Acción y mecanismo

– [ANTITROMBOTICO], enzima. Drotrecogina es una versión recombinante de la Proteína. C natural activada derivada del plasma, de la que solamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la molécula. La proteína C activada es un regulador crucial de la coagulación. Limita la formación de trombina por inactivación de los factores Va y VIIIa, de ese modo regula la coagulación proporcionando una retroalimentación negativa. La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papel importante en la fisiopatología de la sepsis grave. Además, la proteína C activada es un importante modulador de la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas. Tiene propiedades similares a la Proteína C Activada endógena humana.

Farmacocinética

Vía intravenosa: Drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma por inhibidores endógenos de la proteasa, pero el mecanismo por el que se aclaran del plasma es desconocido. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en individuos sanos y pacientes con sepsis grave están normalmente por debajo de los límites de detección ( < 5 ng/ml) y no influyen significativamente en las propiedades farmacocinéticas de la drotrecogina alfa (activada).
En el ensayo en Fase 3, la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) se evaluó en 342 pacientes con sepsis grave a los que se administró una perfusión continua de 24 mcg/kg/hora durante 96 horas. La farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática de estado de equilibrio en las dos horas siguientes al comienzo de la perfusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada estaban por debajo del límite de detección, más allá de las dos horas siguientes a la finalización de la perfusión, sugiriendo la rápida eliminación de la drotrecogina alfa (activada) de la circulación sistémica. El aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) fue aproximadamente de 41,8 l/hora en pacientes con sepsis, en comparación con 28,1 l/hora en sujetos sanos.
En pacientes con sepsis grave, el aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) estuvo significativamente disminuido por la alteración renal o disfunción hepática, si bien la magnitud de tales diferencias no justifican un ajuste en la dosis.

Indicaciones

– [SEPSIS]: Tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánico cuando se añade a los mejores cuidados estándar.
Se debe considerar el uso principalmente en situaciones donde se pueda comenzar el tratamiento dentro de las 24 horas tras el inicio del fallo orgánico.

Posología

El tratamiento deberá comenzar en 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24 horas del comienzo
del primer fallo orgánico inducido por la sepsis documentado.
– Adultos, Vía intravenosa, 24 mcg/kg/hora, administrada en perfusión intravenosa continua durante una duración total de 96 horas. Si la perfusión se interrumpiera por alguna causa, se debe reiniciar la perfusión de 24 mcg/kg/hora, continuándola hasta completar totalmente el periodo de 96 horas recomendado para la administración de la dosis. No es necesario considerar el escalado de la dosis o con las dosis en bolo cuando se interrumpa la perfusión.
– Insuficiencia renal, insuficiencia hepática y ancianos: En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de la dosis, en función de la edad, el sexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas) o la función renal. No se ha estudiado la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) en pacientes adultos con sepsis grave y enfermedad renal en fase terminal y hepatopatía crónica preexistentes.
– Niños: la experiencia clínica en niños y adolescentes de menos de 18 años es limitada; En un estudio clínico con niños de entre 0 y 17 años, drotrecogina alfa no demostro eficacia, y por contra si originó una mayor frecuencia de sangrado en el sistema nervioso central que el placebo.
– Normas para la correcta administración: perfusión intravenosa continua durante una duración total de 96 horas.

Contraindicaciones

Como la drotrecogina alfa (activada) puede aumentar el riesgo de sangrado, está contraindicado en los siguientes casos:
– Sangrado interno activo.
– Pacientes con patología intracraneal; neoplasias o evidencia de herniación cerebral.
– Tratamiento concomitante con heparina > ó = 15 Unidades Internacionales/kg/hora.
– [DIATESIS HEMORRAGICA]conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis
– Enfermedad hepática crónica grave.
– Recuento plaquetario < 30.000 x 10(6)/l, incluso si el recuento plaquetario aumenta tras transfusiones
– Pacientes con riesgo incrementado de sangrado (por ejemplo):
a) Cualquier [CIRUGIA] mayor, entendiéndose ésta como aquel proceso quirúrgico que requiere de anestesia general o espinal, realizada en las 12 horas inmediatamente anteriores a la administración del fármaco en estudio, o cualquier paciente postoperatorio que muestre evidencia de sangrado activo, o cualquier paciente que vaya a ser sometido a un cirugía planificada o anticipada durante el periodo de administración del fármaco en estudio.
b) Historia de [TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO] grave requiriendo hospitalización, cirugía
intracraneal o intramedular, o [ICTUS] hemorrágico en los 3 meses anteriores, o cualquier historia de malformación arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral o lesiones de masa a nivel de sistema nervioso central; pacientes con catéter epidural o a los que se les vaya a colocar un catéter epidural durante la perfusión del fármaco.
c) Historial de diátesis hemorrágica congénita.
d) Sangrado gastrointestinal en las últimas 6 semanas que haya requerido de intervención médica a menos que se haya llevado a cabo una intervención quirúrgica definitiva
e) Patientes con traumatismos con un riesgo incrementado de sangrado.
– Hipersensibilidad conocida a la drotrecogina alfa (activada) o a la trombina bovina (un residuo traza del proceso de fabricación).

Precauciones

– [HEMORRAGIA]: La drotrecogina alfa (activada) tiene la capacidad de aumentar el riesgo de sangrado. En los casos siguientes se debe valorar el riesgo de la administración frente a los posibles beneficios:
– Administración reciente (en los últimos tres días) de tratamiento trombolíticó.
– Administración reciente (en los últimos siete días) de anticoagulantes orales.
– Administración reciente (en los últimos siete días) de aspirina o cualquier otro inhibidor plaquetario.
– Ictus isquémico reciente (en los últimos tres meses).
Cualquier otra situación en la que el médico considere que es probable un sangrado significativo.
– Cirugía: En intervenciones que conlleven riesgos inherentes de sangrado se debe suspender la administración dos horas antes del comienzo de la intervención. Se puede reiniciar la administración 12 horas después de cirugía o procedimientos invasivos mayores, si se ha logrado una hemostasia adecuada. Se puede volver a administrar inmediatamente después de procedimientos menos invasivos y no complicados si se ha alcanzado una hemostasia adecuada.
– Inmunogenicidad: En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente (< 1%) después de un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de proteína C activada en la prueba de TTPA. Sin embargo, no puede ser excluída completamente la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientes predispuestos. Si ocurrieran reacciones anafilácticas o alérgicas, se debe suspender el tratamiento inmediatamente e instaurar una terapia adecuada. No se ha readministrado a pacientes con sepsis grave. Se debe tener precaución si se readministra a los pacientes. En sujetos sanos no se ha detectado la formación de anticuerpos antiproteína C activada, incluso tras administrarla en,repetidas ocasiones.

Advertencias/consejos

– CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Durante la perfusión de drotregonina se deben obtener determinaciones de hemostasia (p. ej. tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de protrombina (TP) y recuento de plaquetas). Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican que la coagulopatía empeora o no está controlada, aumentando significativamente el riesgo de sangrado, se debe valorar el beneficio de continuar con la perfusión frente al aumento del riesgo potencial de sangrado en ese paciente.
– La drotrecogina alfa (activada) tiene efectos mínimos sobre el TP. La prolongación del TTPA en pacientes con sepsis grave tratados se puede deber a la coagulopatía subyacente, al efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) y/o al efecto de otras medicaciones concomitantes. El efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) sobre las determinaciones de TTPA depende del reactivo e instrumento utilizado para realizar el ensayo y del tiempo transcurrido entre la toma de la muestra y la realización de la determinación. La drotrecogina alfa (activada) que está presente en una muestra de sangre o plasma extraída de un paciente que está siendo perfundido con el medicamento será neutralizada de forma gradual por inhibidores de la proteasa plasmática endógenos presentes en la muestra. Prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada) dos horas después de recoger la muestra de sangre. A causa de estas variables biológicas y analíticas, no se debe utilizar el TTPA para valorar el efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada). Además, aproximadamente dos horas después de concluir la perfusión del medicamento, prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada) en el torrente circulatorio del paciente; a partir de este momento; las muestras de sangre obtenidas para la determinación del TTPA no se ven afectadas por el medicamento. Se deben tener en cuenta estas variables para interpretar las determinaciones secuenciales del TP y/o del TTPA.
Como la drotrecogina alfa (activada) puede afectar a las pruebas de TTPA, la drotrecogina alfa (activada) presente en las muestras de plasma puede interferir en las pruebas de coagulación de una fase basadas en el TTPA (tales como las pruebas del factor VIII, IX y XI). La drotrecogina alfa (activada) presente en las muestras de plasma no interfiere con las pruebas de factores de una fase basadas en el TP (tales como las de los factores II, V, VII y X).
Si las pruebas secuenciales de coagulopatía (incluyendo el recuento plaquetario) indican que dicha coagulopatía es grave o está empeorando, deberá sopesarse el riesgo de continuar la perfusión frente al beneficio esperado.

Interacciones

No se han estudiado las interacciones medicamentosas en pacientes con sepsis.
– Se debe tener cuidado cuando se utilice con otros medicamentos que afecten a la hemostasia (ver epígrafes contraindicaciones y precauciones), incluyendo Proteina C, trombolíticos (por ejemplo estreptoquinasa, TA, rPA y uroquinasa), anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina y otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo fármacos antiinflamatorios no esteroideos, ticlopidina y clopidogrel, antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa (como abxicimab, eptifibatida; tirofiban) y prostaciclinas como iloprost.
– Heparina: Dos terceras partes de los pacientes incluidos en el ensayo clínico en Fase 3 recibieron dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular o no fraccionada. No se observó un incremento del riesgo de acontecimientos hemorrágicos comunicados como acontecimientos adversos graves en los pacientes en tratamiento con drotrecogina alfa (activada) que recibieron heparina. En los ensayos clínicos aleatorizados controlados no se han evaluado los efectos que dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular y otras medicaciones con actividad sobre la coagulación tienen sobre la eficacia de la drotrecogina alfa (activada).

Embarazo

– Categoría C de la FDA. No se han realizado estudios en animales sobre los efectos en el embarazo, desarrollo embrio o fetal, parto y desarrollo postnatal. Se desconoce si drotrecogina alfa atraviesa la placenta, aunque dado su elevado peso molecular (aprox. 50000) la trasferencia placentaria resulta muy difícil. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Drotrecogina alfa ha sido asociada con un aumento insignificante de tendencia hemorragia en la madre. De acuerdo a estos datos, el beneficio para la madre parece mayor que el riesgo de efectos tóxicos en el feto. No obstante, no se debe administrar durante él embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

No se sabe si se excreta en la leche materna o si tiene algún efecto potencial sobre el niño lactante, aunque dado su elevado peso molecular es poco probable que se excrete con la leche materna. Además el sistema GI del niño metabolizaría el medicamento, por lo que sería poco probable que llegase a producir alteraciones en el niño. El fabricante recomienda que la paciente no debe dar el pecho cuando esté en tratamiento con este medicamento.

Niños

La experiencia en niños y adolescentes de menos de 18 años es limitada. Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo, que fue interrumpido por inapropiado, después de que 477 pacientes de edades entre 0 y 17 años hubieran recibido la medicación del estudio. Drotrecogina alfa no demostró eficacia y los niños que recibieron este medicamento tuvieron una mayor frecuencia de sangrado en el sistema nervioso central que los del grupo placebo. Por lo tanto, no está recomendado en niños con edades por debajo de 18 años.

Ancianos

No se han detectado reacciones adversas específicas en este grupo de edad. No es necesario el ajuste de la dosis en función de la edad

Reacciones adversas

– [HEMORRAGIA]: El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en el ensayo clínico en Fase 3, en el que participaron 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 840 pacientes tratados con placebo, fue de 24,9% para los tratados con drotrecogina alfa (activada) y de 17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal.
En el ensayo clínico en Fase 3 se produjeron episodios graves de sangrado en el 3,5% de los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y en el 2,0% de los pacientes tratados con placebo. Los episodios graves de sangrado se definieron como cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado que sea amenazante para la vida o cualquier episodio de sangrado que requiriera de la administración diaria de > ó = 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos, o cualquier episodio de sangrado valorado como grave por el investigador. La diferencia en la incidencia de episodios de sangrados graves entre los dos grupos de tratamiento se produjo principalmente durante la administración del fármaco en estudio.
– [HEMORRAGIA INTRACRANEAL]: En el estudio en Fase 3, se produjeron dos casos de hemorragia intracraneal (HIC) durante la perfusión en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada), no comunicándose ningún caso en pacientes tratados con placebo.. En ensayos controlados sin placebo, se han comunicado casos de HIC en pacientes que recibieron drotrecogina alfa (activada), con una incidencia de aproximadamente 0,9% durante el periodo de perfusión. El riesgo de HIC puede aumentar si se padece coagulopatía grave y trombocitopenia grave.
En ensayos clínicos abiertos (durante el periodo de estudio), la incidencia de todos los acontecimientos de sangrado es del 6,6%.
Episodios graves de sangrado durante el periodo de estudio de 28 días: En el estudio PROWESS la incidencia de episodios graves de sangrado durante el periodo de estudio de 28 días fue del 3,5% para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y del 2,0% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de sangrados en el SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 0,2% y 0,1%, para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente.
En el ensayo abierto ENHANCE, la incidencia de episodios graves de sangrado durante el periodo de
estudio de 28 días fue de 6,5%, y la incidencia de sangrados en el SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 1,5%
En el estudio ADDRESS controlado con placebo, la incidencia de episodios graves de sangrado durante los 28 días del estudio fue de 51 (3,9%) y de 28 (2,2%) para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente (p=0,01). La incidencia de sangrados en el SNC durante el periodo de 28 días del estudio fue de 6 (0,5%) y de 5 (0,4%) para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente.
En los estudios en Fase 1, se comunicaron acontecimientos adversos con una frecuencia > 5% que consistieron en [CEFALEA] (30.9%), [EQUIMOSIS] (23.0%) y [DOLOR] (5.8%).

Sobredosis

– En los ensayos clínicos se ha informado de un caso de sobredosis de drotrecogina alfa (activada). Este paciente, con sepsis grave, recibió una dosis de 181 mcg/kg/hora durante dos horas. No se produjeron reacciones adversas serias asociadas a este caso de sobredosis. No se conoce antídoto para la drotrecogina alfa (activada).
– En caso de sobredosis se debe interrumpir inmediatamente la perfusión.

Incompatibilidades

Después de la reconstitución, debe ser disuelto SÓLO en suero salino estéril al 0,9%. Las ÚNICAS otras soluciones que pueden ser utilizadas a través de la misma vía intravenosa, son: Suero salino estéril al 0,9%. Ringer Lactato. Suero glucosado o mezclas de suero glucosado y salino.
Cuando se administre la drotrecogina alfa (activada) a bajas concentraciones (por debajo de aproximadamente 200 mcg/ml) y a bajas velocidades de perfusión (por debajo de aproximadamente 5 ml/hora), se debe purgar el equipo de perfusión durante aproximadamente 15 minutos a una velocidad de perfusión de aproximadamente 5 ml/hora.

Periodo de validez

Una vez reconstituido se recomienda utilizar inmediatamente. Sin embargo, la solución reconstituida en el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15 a 30°C). Una vez preparada, la solución para perfusión intravenosa se puede utilizar a temperatura ambiente (15 a 30°C) durante un periodo de hasta 14 horas.

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C-8°C (en nevera). Conservar el vial en el envase exterior para preservarlo de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Antes de la administración, los viales de 5 mg se deben reconstituir con 2,5 ml de agua estéril para inyección, o bien con 10 ml los viales de 20 mg; la solución resultante tiene una concentración de aproximadamente 2 mg/ml de drotrecogina alfa (activada).
El agua estéril para inyección se debe insertar despacio en el vial; evitando invertir o agitar el vial. Hacer girar suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva por completo. La solución reconstituida se debe diluir posteriormente en suero salino estéril al 0,.9%. Sacar lentamente del vial la cantidad apropiada de solución reconstituida de drotrecogina alfa (activada).
Añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a una bolsa preparada de perfusión de suero salino estéril al 0,9%. Al añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a la bolsa de perfusión, dirigir el flujo hacia un lado de la bolsa para que la solución se agite lo menos posible. Invertir la bolsa de perfusión con cuidado para obtener una solución homogénea. No transportar la bolsa de perfusión entre lugares diferentes utilizando sistemas mecánicos de transporte.
Cuando se utilice una bomba de infusión para administrar el fármaco, la solución reconstituida se diluye típicamente en una bolsa de perfusión con suero salino estéril al 0,9% para obtener una concentración final entre 100 mcg/ml y 200 mcg/ml.
Cuando se administre la drotrecogina alfa (activada) a bajas concentraciones (menos de aproximadamente 200 mcg/ml) y a bajas velocidades de perfusión (menos de aproximadamente 5 ml/hora), se debe purgar el equipo de perfusión durante aproximadamente 15 minutos a una velocidad de perfusión de aproximadamente 5 ml/hora. Se debe administrar a través de una vía intravenosa dedicada o a través de una luz dedicada perteneciente a un catéter venoso central multilúmen.
Las ÚNICAS otras soluciones que pueden ser administradas a través de la misma vía son: suero salino estéril al 0,9%, Ringer Lactato, suero glucosado o mezclas de suero glucosado y salino.
Se debe evitar la exposición de la solución de drotrecogina alfa (activada) al calor y/o a la luz solar directa. No se han observado incompatibilidades entre la drotrecogina alfa (activada) y los frascos de vidrio para perfusión o las bolsas de perfusión hechas de polivinilcloruro, polietileno, polipropileno o poliolefina. El uso de otros tipos, de dispositivos de perfusión podría tener un impacto negativo sobre la cantidad y potencia de la drotrecogina alfa (activada) administrada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2006.