Acción y mecanismo

El tadalafilo en presencia de estimulación sexual, restaura la función eréctil deteriorada mediante el aumento del flujo sanguíneo al pene. El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (NO) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa la guanilatociclasa, lo que origina un aumento de los niveles de GMPc produciendo una relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos del pene. Tadalafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), enzima de los cuerpos cavernosos responsable de la degradación de GMPc.
La PDE5 es un enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. La selectividad de tadalafilo para la PDE5 es más de 10.000 veces mayor que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE6, un enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción
– Tadalafilo mejoró la función eréctil y de la capacidad de mantener una relación sexual satisfactoria 16 minutos después de la administración, perdurando ésta hasta 36 horas después de la administración.

Farmacocinética

– Absorción: se absorbe por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmax) a las 2 horas. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafilo después de la administración oral. El equilibrio estacionario se alcanza la los 5 días, con una dosis única diaria.
– Alimentos: Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo sé ven influidos por la ingesta.
– Distribución: El volumen medio de distribución es aproximadamente 63 l, indicando que tadalafilo se distribuye en los tejidos. El 94 % de tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas.
En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005 % de la dosis administrada.
– Metabolismo: se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo CYP450. El metabolito principal circulante es el metilcatecol glucurónido, farmacológicamente inactivo.
– Eliminación: Tadalafilo se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente el 61’% de la dosis administrada) y en menor medida en la orina aproximadamente el 36 % de la dosis). El aclaramiento medio de tadalafilo es de 2,5 l/h y la semivida plasmática es 17,5 horas en individuos sanos.
– Ancianos: mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos ancianos (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) un 25 % superior en comparación con voluntarios sanos, de edades comprendidas entre 19 y 45 años. Esta influencia de la edad no es clínicamente significativo y no supone un ajuste de la dosis.
– Insuficiencia renal: Insuficiencia renal leve (ClCr de 51 a 80 ml/min) o moderada (ClCr de 31 a 50 ml/min), la exposición (AUC) a tadalafilo fue superior a la observada en voluntarios sanos. En insuficiencia renal terminal sometidos a hemodiálisis, la exposición a tadalafilo (AUC) después de una dosis de 10 mg era comparable a la exposición en individuos sanos. No se dispone de datos sobre la administración de dosis superiores a 10 mg de tadalafilo en pacientes con insuficiencia renal.
– Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafilo (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg. No se dispone de datos sobre la administración de dosis superiores a 10 mg de tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática.
– Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafilo (AUC) fue un 19% inferior al valor del AUC para individuos sanos. No requiere un ajuste de la dosis.

Indicaciones

– [DISFUNCION ERECTIL].

Posología

Vía oral.
– Adultos: 10 mg. Dosis máxima: 20 mg/24 h. Puede tomarse desde 30 minutos y hasta 12 horas antes de la actividad sexual. La eficacia puede durar hasta 24 horas después de la administración.
Frecuencia máxima de dosisficación: un comprimido una vez al día.
En aquellos pacientes que hayan respondido a un tratamiento a demanda y que prevean un uso
frecuente (por lo menos dos veces por semana) puede ser adecuado el uso diario de
las dosis más bajas (5 mg/24 h, aproximadamente a la misma hora. La dosis puede ser reducida a 2,5 mg/24 h, con reevaluación del tratamiento).
– Ancianos No se requiere ajuste de la dosis en ancianos.
– Insuficiencia renal grave: 10 mg máxima (no se recomienda la administración diaria).
– Insuficiencia hepática: 10 mg máxima (no se ha evaluado la administración diaria).
– Uso en diabéticos: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes diabéticos.
– Niños y adolescentes: no está indicado en personas menores de 18 años de edad.
– Normas para la correcta administración: Puede tomarse independientemente de las comidas, desde 30 minutos y hasta 12 horas antes de la actividad sexual. La eficacia puede durar hasta 36 horas después de la administración.

Contraindicaciones

– Tratamiento concomitante con nitratos: No asociar a nitratos, debido a que sumación de efectos hipotensores.
– No se deben utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil en varones con enfermedades cardíacas para los que la actividad sexual está desaconsejada. El médico debe considerar el riesgo cardíaco potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Debido a la falta de experiencia clínica el uso de tadalafilo está contraindicado en:
– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]: pacientes que hubieran sufrido infarto de miocardio en los 90 días previos.
– [ANGINA INESTABLE], [ANGINA DE ESFUERZO]: pacientes con angina inestable o angina producida durante la actividad sexual,
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: pacientes con insuficiencia cardíaca correspondiente a la clase II o más graves de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses anteriores,
– Pacientes con arritmias incontroladas.
– [HIPOTENSION] (tensión arterial < 90/50 mm Hg), o hipertensión no controlada,
– [ICTUS]: pacientes que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular en los 6 meses previos.
– Pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5: Hay casos registrados de allteraciones visuales y de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica durante la toma de tadalafilo y de otros inhibidores de la PDE5.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Se notificaron acontecimientos cardiovasculares graves, que incluyeron infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, angina de pecho inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia, la mayoría de los pacientes tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. No se ha determinado si esos acontecimientos están relacionados directamente con estos factores de riesgo, con tadalafilo, con la actividad sexual o si se deben a una combinación de estos u otros factores.
– Se han notificado alteraciones visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) con inhibidores de la PDE5.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Tadalafilo 10 mg ha sido la dosis máxima estudiada en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr= 51-80 ml/min) y moderada (ClCr= 31-50 ml/min) y en pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a hemodiálisis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA], pacientes con insuficiencia hepática severa (clasificación Child- Pugh grado C). En caso de prescribirse en estos grupos de pacientes el médico debe realizar una evaluación cuidadosa del cociente beneficio/riesgo.
– [PRIAPISMO]: No se ha comunicado priapismo en ensayos clínicos. Sin embargo, sí se ha comunicado priapismo con otro inhibidor de la PDE5. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten erecciones de cuatro horas de duración o más, que acudan inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia.
Debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales como, como [ANEMIA FALCIFORME], [MIELOMA MULTIPLE] o [LEUCEMIA], o en pacientes con [DEFORMIDAD DEL PENE] (tales como angulación, fibrosis cavernosa o [ENFERMEDAD DE PEYRONIE]).
– No se conoce si es efectivo en pacientes con lesiones en la médula espinal y pacientes, sometidos a cirugía pélvica o prostactectomía radical sin preservación de fascículos neurovasculares.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se debe tomar más de un comprimido al día.
– Puede tomarse independientemente de las comidas, desde 30 minutos y hasta 12 horas antes de la actividad sexual. La eficacia de tadalafilo puede durar hasta 36 horas después de la administración.
– Advierta a su médico o farmacéutico si está siendo tratado con nitratos (angina de pecho).
– El paciente debe acudir a su médico en caso de presentar una alteración visual repentina.
– Se debe acudir a un centro médico si la erección dura más de 4 horas. Si la erección no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia.
– El fármaco no es eficaz en ausencia de estimulación sexual.
– No protege frente a enfermedades de transmisión sexual.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se comunicaron acontecimientos cardiovasculares serios, incluyendo infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, angina de pecho inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia, la mayoría de los pacientes tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. No se ha establecido que estén relacionados directamente con estos factores de riesgo, con tadalafilo, con la actividad sexual o se deben a una combinación de estos u otros factores.
– Debido a que la actividad sexual puede alterar la función cardiaca, evalúe el funcionamiento cardiaco antes de iniciar el tratamiento. Evite el fármaco cuando la actividad sexual esté contraindicada.
– El uso de este medicamento está contraindicado junto a nitratos.
– No se conoce si tadalafilo es efectivo en pacientes con lesiones en la médula espinal y pacientes sometidos a cirugía pélvica o prostactectomía radical sin preservación de fascículos neurovasculares.
– Tadalafilo se metaboliza principalmente por el CYP3A4. Vigilad posibles interaciones con inductores o inhibidores de esta isoenzima.

Interacciones

Tadalafilo se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4.
– Ketoconazol, inhibidores de la proteasa (ritonavir, saquinavir, etc), eritromicina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo: El ketoconazol, inhibidor selectivo del citocromo CYP3A4, aumentó el AUC de tadalafilo en un 107 %, relativo a los valores del AUC para tadalafilo solo (dosis de 10 mg). Algunos inhibidores de la proteasa como ritonavir y saquinavir y,otros inhibidores del citocromo CYP3A4 como eritromioina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo deben administrarse con precaución ya que se podría esperar que se incrementasen las concentraciones plasmáticas de tadanfilo.
– Rifampicina, fenobarbital, fenitoina y carbamacepina: Rimfampicina, un inductor del citocromo CYP3A4, disminuyó el AUC de tadalafilo en un 88 %, relativo a los valores del AUC para el tadalafilo solo (dosis de 10 mg). Cabe esperar que la administración concomitante de otros inductores del citocromo CYP3A4 como fenobarbital, fenitoina y carbamacepina disminuirán la concentración plasmática de tadalafilo.
– Nitratos: Posible incremento en el efecto hipotensor de los nitratos. Por ello, está contraindicada la administración a pacientes que están tomando cualquier forma de nitrato orgánico.
– Nicornadilo: posible aumento de los efectos hipotensores. Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, etc) han demostrado potenciar los efectos hipotensores de fármacos dadores de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) o con nitratos, de acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina – monofosfato cíclico (GMPc). Teóricamente esta adición de efectos hipotensores también puede ocurrir con fármacos que producen un incremento intracelular de GMP cíclico, como nicorandilo.
– Antihipertensivos: No existió interacción clínicamente significativa de tadalafilo con antihipertensivos de primera línea (ej: 10 mg o bien 20 mg para ARA y amlodipino). Se observó disminución en la presión sanguínea, que es, en general, pequeña y probablemente sin relevancia clínica. Sin embargo se debería informar de forma apropiada a los pacientes respecto a la posible disminución de la presión sanguínea cuando reciben un tratamiento con medicación antihipertensiva.
– Alfa-bloqueantes (doxazosina, tamsulosina, terazosina). Se han descrito algunos casos de hipotensión sintomática. Se recomienda administrar el inhibidor de la fosfodiesterasa sólo en pacientes estabilizados, usando la mínima dosis inicial posible. De igual manera es aconsejable distanciar algunas horas la tomas de ambos fármacos.
– Etinilestradiol: Aumento en la biodisponibilidad del etinilestradiol oral; las consecuencias clínicas son inciertas.
– Teofilina: Ligero aumento de la frecuencia cardiaca (3,51pm), sin significación clínica.

Embarazo

El uso de este medicamento no está indicado en mujeres. No hay estudios en mujeres embarazadas.
No hubo evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas ó ratones a los que se les administró hasta 1.000 mg/kg/día.

Niños

No se ha establecido su seguridad y eficacia en personas menores de 18 años de edad.

Ancianos

Se han observado modificaciones farmacocinéticas, sin significación clínica en pacientes ancianos. La experiencia clínica es muy limitada en mayores de 75 años.

Efectos sobre la conducción

No se han observado alteraciones significativas en la conducción de vehículos.

Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos comunicados con tadalafilo fueron transitorios, generalmente leves o moderados. Los datos de acontecimientos adversos son limitados en pacientes de más de 75 años.
Los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados fueron cefalea y dispepsia.
– Sistema nervioso: [CEFALEA] (14, 5%),[MAREO] (2,3%)
– Gastrointestinales: [DISPEPSIA] (12.3%). [DOLOR ABDOMINAL] y [REFLUJO GASTROESOFAGICO].
– Cardiovascular: [RUBORIZACION] (4,1%). Se han comunicado acontecimientos cardiovasculares serios, incluyendo [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [MUERTE SUBITA] cardiaca, [ANGINA INESTABLE], arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO], [DOLOR PRECORDIAL], [PALPITACIONES] y [TAQUICARDIA]. La mayoría de los pacientes en los que se observaron estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular.
[HIPOTENSION] (comunicada mas frecuentemente cuando se administra tadalafilo a pacientes que ya están tomando antihipertensivos), [HIPERTENSION ARTERIAL] y [SINCOPE].
– Respiratorio: [CONGESTION NASAL] (4,3%).
– Musculoesquelético: [DOLOR] de espalda (6,5%). [MIALGIA] (5,7%).
– Reacciones de hipersensibilidad: rara vez, incluyendo [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [EDEMA] facial, [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] y [DERMATITIS EXFOLIATIVA].
– Oculares: Poco frecuente, [EDEMA PALPEBRAL], sensación descrita como dolor de ojos e hiperemia conjuntival. [VISION BORROSA], defectos del campo de visión, obstrucción vascular retiniana.
Se han comunicado casos de [NEUROPATIA OPTICA] isquémica anterior no arterítica (NAION) con una frecuencia desconocida.
– Piel: [EXCESO DE SUDORACION].
– Urogenitales: [PRIAPISMO] y erección prolongada.
En estudios postautorización se han notificado casos de [EPISTAXIS], [MIGRAÑA], con y sin aura.

Sobredosis

– Síntomas: Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes. Los acontecimientos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas.
– Tratamiento: medidas habituales de soporte.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Junio de 2008.