Acción y mecanismo

Antiviral, inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas alfa, beta, gamma y delta de ADN celular.
Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos celulares demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTI. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores de proteasa es bajo debido a los distintos objetivos de las enzimas participantes. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTI es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y mecanismo de acción.
Efavirenz ha desmostrado actividad sinérgica contra VIH-1 cuando se asoció con zidovudina, didanosina o indinavir.

Farmacocinética

Vía oral: Las concentraciones plasmáticas máximas de efavirenz de 1,6-9,1 (M se lograron a las 5 horas (dosis únicas orales de 100 mg a 1.600 mg a voluntarios no infectados). Se observaron aumentos de Cmáx y AUC relacionados con las dosis, para dosis de hasta 1.600 mg, aunque hay una absorción reducida a dosis más elevadas. Se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6-7 días. Los alimentos no grasos no modifican de forma apreciable la biodisponibilidad. La biodisponibilidad relativa de una sola dosis de 1.200 mg de efavirenz en voluntarios no infectados aumentó en un 50% tras la ingestión de una comida rica en grasas. Su grado de unión a proteínas plasmáticas es del 99,5-99,75%).En los pacientes infectados por VIH-1 (N=9) que recibieron entre 200 y 600 mg de efavirenz una vez al día durante por lo menos un mes, las concentraciones en líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19 % (promedio 0,69%) de la correspondiente concentración plasmática. Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz no fijada (libre) a las proteínas en plasma. Se metaboliza principalmente por el sistema de citocromo P450 a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibía las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de P450. Se ha visto que efavirenz induce enzimas P450, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200-400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22-42% más baja) y una vida media más corta de 40-55 horas (vida media de la dosis única 52-76 horas). El 14-34% de la dosis se excreta con la orina, menos del 1% inalterada. Su semivida de eliminación es de 52-76 h (dosis única) y 40-55 h (dosis múltiples). En el único paciente estudiado que padecía trastornos hepáticos graves (Child Pugh Grado C), la vida media fue el doble, lo que indica que potencialmente podría acumularse en mayor grado.
La farmacocinética de efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.

Indicaciones

– [SIDA] : tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños mayores de 3 años infectados por VIH-1.
No ha sido estudiado adecuadamente en pacientes que padecen VIH avanzado (CD4 < 50 células/mm3), o después del fracaso de regímenes conteniendo un inhibidor de proteasa (PI).
Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con fármacos inhibidores de proteasa; hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia del empleo posterior de la terapia de combinación basada en un inhibidor de proteasa, después del fracaso de regímenes conteniendo efavirez.

Posología

Adultos: 600 mg/24 h, en combinación con un inhibidor de proteasa y/o inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI).
Niños (de 3 a 17 años): La dosis recomendada en combinación con un inhibidor de proteasa y/o NRTI para pacientes de 3 a 17 años de edad es la siguiente (expresado en kg de peso): 13 kg hasta < 15 kg: 200/24 h; 15 kg hasta < 20: 250 mg/24 h; 20 kg hasta < 25: 300 mg/24 h; 25 kg hasta < 32,5: 350 mg/24 h. 32,5 kg hasta < 40: 400 mg/24 h; ( 40 kg: 600 mg/24 h.
– Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padecen insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina.
– Insuficiencia hepática: Los pacientes con enfermedad hepática leve a moderada podrán ser tratados con 600 mg/24 h. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente en caso de que ocurriesen reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente síntomas del sistema nervioso.
– Normas para la correcta administración: Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse durante las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento, así como para los pacientes que sigan experimentando dichos síntomas.
Puede tomarse independientemente de las comidas (con o sin alimento).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a efavirenz.
– Insuficiencia hepática grave (Child Pugh Grado C).
– Tratamiento conjunto con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam o triazolam porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y crear posibles efectos adversos graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria].
– Efavirenz no deberá utilizarse como único agente para el tratamiento de VIH ni añadirse como agente único a un régimen que fracasa, debido a la aparción rápida de resistencia a efavirez.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

Si se interrumpe cualquier medicación antirretroviral de un régimen en combinación porque se sospecha intolerancia, se considerará muy en serio suspender simultáneamente toda medicación antirretroviral. La medicación antirretroviral se reanudará al mismo tiempo cuando se hayan resuelto los síntomas de intolerancia. Se desaconseja la monoterapia intermitente y la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al posible aumento de la selección de virus resistentes.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: se ha descrito erupción de leve a moderada que generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue de 0,14%. Deberá suspenderse la administración de efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La erupción se ha descrito en 23 de 57 niños (40%) y fue grave en cuatro pacientes. En los niños se puede considerar la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. Aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) debido a la erupción cutánea podrían presentar un mayor riesgo de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento con efavirenz.
– [PSICOSIS], [DEPRESION] o [DROGODEPENDENCIA]: se han comunicado casos (aproximadamente 1-2 por mil pacientes tratados con efavirenz) de reacciones de tipo psicótico, sobre todo en pacientes con historial de enfermedad mental o abuso de drogas. Se han mencionado casos infrecuentes de depresión aguda grave (incluidos ideas/intentos de suicidio) tanto en los pacientes tratados con efavirenz como en los de control, especialmente en aquellos con un historial previo de depresión.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y a la experiencia clínica limitada en pacientes con disfunción hepática crónica, deberán tomarse precauciones a la hora de administrar efavirenz a pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Se realizarán pruebas de laboratorio (incluyendo colesterol) para evaluar la afección hepática a intervalos periódicos, así como los posibles efectos adversos.
– En pacientes en los que se sospecha o se conoce un historial de infección de [HEPATITIS B] ó [HEPATITIS C] así como en pacientes tratados con otros medicamentos asociados a toxicidad hepática, se recomienda monitorizar las enzimas biliares. En pacientes con elevaciones persistentes de transaminasa sérica por encima de 5 veces el límite superior del rango normal, habrá que sopesar el beneficio de continuar el tratamiento con efavirenz frente a los riesgos desconocidos de toxicidad hepática significativa.
– Actividades especiales: Advertir al paciente que puede mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Si presentan estos síntomas, deberán evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Interacciones

– Anticonceptivos orales: Sólo se ha estudiado el componente etinilestradiol de los anticonceptivos orales. El AUC tras una dosis única de etinilestradiol fue incrementado (37%) por efavirenz. Se aconseja un método anticonceptivo de barrera fiable además de los anticonceptivos orales.
– Claritromicina: Las AUC y Cmax de claritromicina disminuyeron un 39% y un 26% respectivamente, mientras que las AUC y Cmax del hidroximetabolito activo de claritromicina aumentaron un 34% y un 49% respectivamente, cuando se utilizaron en combinación con efavirenz. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. En un 46% de voluntarios no infectados se produjo erupción mientras recibían efavirenz y claritromicina. No se recomienda ningún ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra con claritromicina. Deberán considerarse alternativas a la claritromicina. No se han estudiado otros antibióticos macrólidos, como eritromicina, en combinación con efavirenz.
– Darunavir. La administración conjunta de darunavir/ritonavir junto con efavirenz podría disminuir los niveles plasmáticos de darunavir, así como aumentar los de efavirenz.
– Indinavir: Cuando se administró indinavir (800 mg cada 8 horas) con efavirenz (200 mg cada 24 horas), las AUC y Cmax de indinavir disminuyeron en aproximadamente el 31% y el 16% respectivamente, como resultado de inducción enzimática. El grado de reducción de los niveles de indinavir podrá ser superior si se administran 600 mg de efavirenz cada 24 horas. Dosis más altas de indinavir compensan la inducción metabólica por efavirenz. En la actualidad se recomienda aumentar la dosis de indinavir de 800 mg cada 8 horas, a 1.000 mg cada 8 horas cuando se administra conjuntamente efavirenz e indinavir. No es preciso ajustar la dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir.
– Nelfinavir: Las AUC y Cmax de nelfinavir aumentan en 20% y 21% respectivamente. En general, la combinación se toleró bien y no es preciso modificar la dosis cuando se administra nelfinavir en combinación con efavirenz.
– Ritonavir: La administración de 600 mg/24 h de efavirenz y 500 mg de ritonavir (administrado cada 12 horas) en voluntarios no infectados, hubo aumento de reacciones adversas (por ejemplo, mareos, náusea, parestesia) y alteraciones de laboratorio (elevación de enzimas hepáticas). Se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas cuando se emplea efavirenz en combinación con ritonavir. Los datos sobre eficacia y seguridad de esta combinación son limitados.
– Saquinavir: Al administrar saquinavir (1.200 mg administrados 3 veces al día en formulación de cápsulas blandas) con efavirenz, las AUC y Cmax de saquinavir disminuyeron en 62% y 50% respectivamente. No se recomienda el uso de efavirenz en combinación con saquinavir como único inhibidor de proteasa.
– Rifamicinas: La rifampicina redujo el AUC de efavirenz en un 26% y la Cmax en un 20% en voluntarios no infectados. La dosis de efavirenz debe aumentarse a 800 mg/día cuando se tome con rifampicina.
– Sustratos de CYP3A4. Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isoenzimas CYP, incluida la CYP3A4. Otras sustancias que son substratos de CYP3A4 pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran conjuntamente con efavirenz. Existen evidencias clínicas de las siguientes interacciones:
* Astemizol, cisaprida, midazolam, terfenadina triazolam: uso concomitante contraindicado, debido al riesgo de toxicidad grave (arritmias cardiacas).
– Alimentos: los alimentos con alto contenido en grasas, pueden provocar un aumento de la biodisponibilidad del fármaco de hasta el 50%.
– Zumo de pomelo: puede producirse una inhibición del metabolismo de efavirenz.

Análisis clínicos

– Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de AST (prueba de estimulación con arginina) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en el 2%, y en el 3% de pacientes con regímenes control. Se observaron elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior al normal en 3% y 2% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y con regímenes control, respectivamente.
– Lípidos: Se han observado elevaciones de colesterol total en el 10-20% de algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. También se han observado elevaciones modestas de triglicéridos y colesterol plasmáticos en pacientes que recibieron efavirenz; sin embargo se desconoce la importancia de estos resultados.
– Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han comunicado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Sólo se han observado resultados falsos positivos en los análisis con el ensayo de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, que se utiliza para screening, sin observarse en otros ensayos de cannabis, entre ellos las pruebas empleadas para confirmar los resultados positivos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en animales (monos) utilizando dosis similares a las terapéuticas humanas, han mostrado toxicidad reproductora, incluidos efectos teratogénicos importantes (anoftamia, microftalmia, paladar hendido. Atraviesa la placenta en monos, alcanzando concentraciones plasmáticas fetales a las concentraciones plasmáticas maternas. En humanos se han observado defectos del tubo neural en niños cuyas madres habían tomado efavirenz durante el primer trimestre del embarazo. Hay registrados 3 casos de meningomiocele y uno de Síndrome de Dandy Walker. Las mujeres que reciban efavirenz deberán evitar quedar embarazadas. Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo). En mujeres en edad fértil se debe excluir la posibilidad de un embarazo antes de comenzar el tratamiento con efavirenz.

Lactancia

Se excreta en la leche de ratas, llegando a concentraciones muy superiores a las del plasma materno. Se desconoce si se excreta en la leche humana. Algunos expertos de la salud recomiendan que las mujeres infectadas por VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Niños

El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las de los pacientes adultos, con la excepción de erupción, que fue reportada más frecuentemente en niños, y con mayor frecuencia, de grado superior a la de los adultos. Ausencia de experiencia clínica en niños menores de 3 años.

Ancianos

No hay estudios específicos en este grupo de edad. Las dosis utilizadas son similares a las del adulto.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas más frecuentemente son: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (13,1%), [NAUSEAS] (10,4%), [MAREO] (9,2%), [DIARREA] (6,8%), [CEFALEA] (6,3%), [INSOMNIO] (6,1%), [ASTENIA] (5,6%) y [REDUCCION DE LA CONCENTRACION] (5,3%). Se han descrito unos cuantos casos de pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal con efavirenz.
– Dérmicas: erupciones cutáneas (18%), se produjo erupción grave en 0,7% de los que el 1,7% suspendió el tratamiento a causa de la erupción, [ERITEMA MULTIFORME] o de [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] (0,14%). Se comunicó erupción en 23 de 57 niños (40%) tratados con efavirenz, siendo grave en 4 pacientes (7%). Las erupciones consisten generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz, y suelen remitir al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.
– Sistema nervioso central: mareos, [INSOMNIO], [SOMNOLENCIA], alteraciones en la concentración y [TRASTORNOS DEL SUEÑO] . En estudios clínicos controlados en los que se administraron 600 mg de efavirenz con otros agentes antirretrovirales, el 22,8% de los pacientes experimentó síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa comparado con el 10,1% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas fueron severos en un 2,9% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y en un 1,3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Además, se han observado reacciones de tipo psicótico en aproximadamente 1-2/1.000 pacientes tratados con efavirenz. El 2,7% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz suspendió el tratamiento debido a los síntomas del sistema nervioso.La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas, y puede recomendarse durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúan experimentando dichos síntomas.

Sobredosis

– Síntomas: Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han comunicado más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.
– Tratamiento: No hay antídoto específico. Medidas de apoyo generales como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.