Acción y mecanismo

Citostático. El trióxido de arsénico es capaz de inducir la remisión y la consolidación en pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda. Su mecanismo de acción no es conocido de forma completa, aunque básicamente parece actuar promoviendo cambios morfólógicos y fragmentación de ADN, así como degradación de la proteína de fusión PML/RARa, en las células promielocíticas anómalas, posiblemente a través de una activación de los mecanismos de apoptosis celular.
El mecanismo apoptótico parece producirse a través de una regulación de la baja de la proteína Bcl-2 y modulación de la PML/RARa específicas de las células leucémicas promielocíticas. Este efecto parece no ser exclusivo de estas últimas, sino que ha sido obsevado en otras células neoplásicas, como las del mieloma múltiple, y tumores sólidos (próstata, ovario, neuroblastoma, etc).
La apoptosis es una forma de muerte celular programada genéticamente, que presenta unas características morfológicas y bioquímicas precisas, entre las que destaca la fragmentación de la cadena de ADN en varios trozos nucleosómicos y la activación de la llamada cascada de caspasas.
Las mitocondrias participan activamente en la apoptosis celular. En este sentido, ha podido comprobarse que durante las fases más prematuras de la apoptosis se produce una pérdida del potencial de transmembrana en estos orgánulos, junto con al formación de un poro, el cual facilita la salida al citoplasma celular del citocromo C. La presencia de este último en el citoplasma actúa como un resorte bioquímico, activando caspasa-3 y posteriormente otras caspasas.
Uno de los mecanismos implicados en esta activación es la generación de radicales libres, especialmente las llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxygen species), como el H2O2, por su efecto deletéreo sobre la membrana mitocondrial. En este sentido, el trióxido de arsénico (As2O3) ha demostrado incrementar las concentraciones de H2O2, al impedir su degradación enzimática. El arsénico es capaz de interaccionar con grupos tiólicos diversos, incluyendo aquellos que forman parte de los centros catalíticos de diversos enzimas.

Farmacocinética

El grado de exposición (según se refleja por el AUC, el área bajo la curva) al arsénico pareció aumentar proporcionalmente al aumentar la dosis. Las concentraciones plasmáticas del arsénico fueronmáximas casi al final de la perfusión, y disminuyeron lentamente después. Con la administracióndiaria, las concentraciones plasmáticas parecieron alcanzar los niveles de equilibrio en 8 a 10 días.
– Metabolismo: El arsénico se almacena principalmente en el hígado, riñón, corazón, pulmón, pelo y uñas. Las formas trivalentes del arsénico se metilan en el hombre y se excretan principalmente por la orina. En los pacientes con APL, la administración diaria de 0,15 mg/kg/día de trióxido de arsénico dio lugar a un aumento aproximado de cuatro veces en la excreción de arsénico en orina después de 2 a 4 semanas de administración continua cuando se compara con los valores basales.
– Excreción: aproximadamente el 60% de la radioactividad se recuperó en la orina en 8 días. La semivida de eliminación es de 92 horas.

Indicaciones

– [LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA]: Inducción de la remisión y consolidación en los pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante/refractaria, caracterizada por la presencia de la traslocación t(15;17) y/o por la presencia del gen receptor alfa del ácido retinoico/leucemia promielocítica (PML/RAR-alfa). El tratamiento previo deberá haber incluido un retinoide y quimioterapia.
No se ha examinado el índice de respuesta de otros subtipos de leucemia mieloide aguda.

Posología

– Adultos, niños y ancianos:
Tratamiento de inducción: vía intravenosa a una dosis fija de 0,15 mg/kg/día administrada una vez al día hasta que se obtenga la remisión en la médula ósea (menos del 5% de blastos presentes en la médula ósea celular sin pruebas de células leucémicas).
Si no se produce la remisión en la médula ósea en 50 días, debe interrumpirse la dosis.
Programa de consolidación: El tratamiento de consolidación comenzará de 3 a 4 semanas después de
finalizar la terapia de inducción. Se administrará por vía intravenosa en dosis de 0,15 mg/kg/día durante 25 dosis administradas 5 días a la semana, seguido de 2 días de descanso, durante 5 semanas.
– Modificación de la dosis: El tratamiento debe interrumpirse, ajustarse o discontinuarse antes de finalizar la terapia programada en cualquier momento que se observe un grado de toxicidad 3 o superior según los criterios de toxicidad del Instituto Oncológico Nacional, Versión 2, y se juzgue que es posible que esté relacionada con el tratamiento. Deben iniciar de nuevo el tratamiento sólo después de la remisión del evento tóxico o después de la recuperación de los niveles basales de la alteración que produjo la interrupción. En estos casos, el tratamiento debe iníciarse al 50% de la dosis diaria anterior. Si el evento de toxicidad no vuelve a los tres días de haber reiniciado el tratamiento con la dosis reducida, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente hasta alcanzar el 100% de la dosis original. Los pacientes que experimenten una recidiva de toxicidad deben abandonar el tratamiento.
– Normas para la correcta administración: Se administrará por vía intravenosa en un período de 1-2 horas. La duración de la perfusión se puede ampliar hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras. No se requiere el uso de un catéter venoso central. Debe hospitalizarse a los pacientes al principio del tratamiento debido a los síntomas de la enfermedad y para asegurar una monitorización adecuada.
Se diluirá con 100 a 250 ml de glucosa 5% o cloruro sódico al 0,9%, inmediatamente después de extraerlo de la ampolla. Para un solo uso.
Las porciones no usadas de cada ampolla se desecharán de la forma adecuada. No guarde ninguna porción no utilizada para su administración posterior.
No debe mezcíarse ni administrarse concomitantemente con otros medicamento por la misma vía intravenosa.
– Perido de validez: Después de diluir en soluciones intravenosas, es química y físicamente estable durante 24 horas a 15-30 Cº y durante 48 horas refrigerado (2-8 Cº). Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2-8 Cº, al menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al arsénico.

Precauciones

– Los pacientes con APL clínicamente inestable tienen un mayor riesgo y necesitarán una monitorización más frecuente de los niveles de electrolitos y de glucemia, al igual que pruebas más frecuentes de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación.
– Síndrome de activación leucocitaria (síndrome de diferenciación de APL): El 25% de los pacientes con APL tratados con este medicamento han demostrado síntomas similares a los observados en un síndrome denominado leucemia promielocítica aguda del ácido retinoico (RA-APL) o síndrome de diferenciación de APL, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y
derrames pleurales o pericárdicos, con o sin leucocitosis. Este síndrome puede producir la muerte. No se ha estudiado totalmente el tratamiento del síndrome, pero la administración de esteroides a dosis altas ante la primera sospecha del síndrome de diferenciación de APL parece mitigar los signos y los síntomas. Al aparecer los primeros signos indicadores del síndrome (fiebre sin explicación, disnea y/o
aumento de peso, hallazgos anormales en la auscultación torácica o alteraciones radiológicas), se iniciará inmediatamente el tratamiento con esteroides a dosis altas (10 mg de dexametasona por vía intravenosa, administrados dos veces al día) independientemente del recuento leucocitario y debe continuarse durante al menos 3 días o más, basta que cedan los signos y los síntomas. La mayoría de
los pacientes no requieren interrupción del tratamiento durante el tratamiento del síndrome de diferenciación de APL. Se recomienda no añadir quimioterapia al tratamiento con esteroides, ya que no hay experiencia con esteroides y quimioterapia durante el tratamiento del
síndrome de activación leucocitaria debido al medicamento.
– [SINDROME DE QT LARGO]: El trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo Q-T y producir un bloqueo auriculoventricular completo. La prolongación del intervalo Q-T puede producir arritmia ventricular en “torsades de pointes” que puede producir la muere. El tratamiento previo con antraciclinas puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo Q-T. El riesgo de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”está relacionado con el grado de prolongación del intervalo Q-T, administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo Q-T (tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, (p. ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida), antipsicóticos
(p. ej. tioridazina), antidepresivos (p. ej. amitriptilina), algunos macrólidos (p. ej. eritromicina), algunos antihistamínicos (p. ej. terfinadina y astemizol), algunos antibióticos derivados de la quinolona (p. ej. esparfioxacina) y otros medicamentos individuales conocidos por aumentar el intervalo Q-T (p. ej. cisaprida), historial de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”, prolongación del intervalo Q-T preexistente, insuficiencia cardíaca congestiva, administración de diuréticos no ahorradores de potasio, anfotericina B u otras enfermedades que puedan producir hipocalemia o hipomagnesiemia. En los estudios clínicos, el 40% de los pacientes tratados experimentó por lo menos una prolongación del intervalo Q-T corregido (Q-Tc) mayor de 500 ms. Se observó una prolongación del intervalo Q-Tc entre 1 y 5 semanas después de la perfusión, volviendo al valor basal en un plazo de 8 semanas después de la perfusión.
– [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO]: hay descritos algunos casos de bloqueo auriculoventricular completo tras el uso de trióxido arsénico, incluyendo algun paciente con APL.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Se prestará una atención especial a los pacientes con insuficiencia renal tratados con TRISENOX, ya que la excreción renal constituye la vía
principal de eliminación del arsénico.
– Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.
– [LEUCOCITOSIS]: El tratamiento ha sido asociado con el desarrollo de hiperleucocitosis (>10000/microlitro) en algunos pacientes. No pareció existir una relación entre los recuentos basales de leucocitos y el desarrollo de hiperleucocitosis, ni una correlación entre el recuento basal y los recuentos máximos de leucocitos. La hiperleucocitosis no se ha tratado nunca con una quimioterapia adicional, y remitió al continuar el tratamiento con este medicamento. Los recuentos de leucocitos durante la fase de consolidación no fueron tan altos como durante el tratamiento de inducción, siendo <10000/microlitro, excepto en un paciente. El 50% experimentaron leucocitosis; sin embargo, el recuento leucocitario, en todos estos pacientes, disminuyó o se normalizó antes de la remisión en la médula ósea y no fue necesario la quimioterapia citotóxica o leucoféresis.
– Mutagénesis: produce un incremento en la incidencia de aberraciones cromosómicas en células de la médula ósea en ratones.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización de electrolitos y ECG: Antes de iniciar el tratamiento se realizará un electrocardiograma de 12 derivaciones junto a una analítica de los electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio), así como la creatinina. Se corregirán las alteraciones preexistentes de los electrolitos y, si es posible, se interrumpirán los medicamentos que prolonguen el intervalo Q-T. Deberá monitorizarse a los pacientes que presentan factores de riesgo de prolongación del intervalo Q-Tc o factores de riesgo de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”. Durante el tratamiento, las concentraciones de potasio se mantendrán por encima de los 4 mEq/l y las de magnesio, por encima de 1,8 mg/dl. Se volverán a evaluar aquellos pacientes que alcancen un valor del intervalo Q-T absoluto> 500 ms y se emprenderán las acciones inmediatas dirigidas a corregir los factores de riesgo concomitantes, si los hubiera, al mismo tiempo que debe considerarse el riesgo/beneficio de continuar frente a suspender el tratamiento. En caso de síncope, latidos cardíacos rápidos o irregulares, debe hospitalizarse al paciente y monitorizarse de forma continua, se valorarán los electrolitos séricos, interrumpiéndose temporalmente el tratamiento hasta que el intervalo Q-T descienda por debajo de
460 ms, se corrijan las alteraciones de electrolitos y remita el síncope y el latido cardíaco irregular.
– Analítica: Se monitorizarán por lo menos dos veces por semana los niveles de electrolitos y de
glucemia, al igual que pruebas de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación, y
con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción, y al menos
una vez por semana durante la fase de consolidación.

Interacciones

No se han realizado estudios específicos de interacciones farmacocinéticas. Las metiltransferasas responsables de la metabolización del fármaco no pertenecen a la familia de isoenzimas P450.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Riesgo de prolongación del intervalo QT y aparición de torsade de pointes. Se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Medicamentos que prolongan el intervalo Q-T: El riesgo de taquicardia ventricular en “torsades de
pointes”es mayor en los pacientes que reciben o han recibido medicamentos que provocan hipopotasemia
o hipomagnesiemia, como los diuréticos o la anfotericina B. Se aconseja precaución cuando se
administra simultáneamente con otros medicamentos que prolonguen el intervalo Q-T/Q-Tc, como los antibióticos macrólidos, el antipsicótico tioridazina o tioridazina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios limitados de toxicidad reproductiva del trióxido de arsénico en animales indican embriotoxicidad y teratogenicidad (defectos en el tubo neural, anoftalmia y microftalmia) administrado 1-10 veces la dosis clínica recomendada (mg/m2). No se han realizado estudios de fertilidad. Los compuestos arsénicos inducen aberraciones cromosómicas y trasformaciones morfológicas de las células mamíferas. No se han realizado estudiosformales sobre la carcinogenicidad del trióxido de arsénico, sin embargo, el trióxido de arsénico yotros compuestos de arsénico inorgánicos son reconocidos carcinógenos en los seres humanos.
No hay estudios realizados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se informará a la paciente sobre los posibles daños en el feto si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia

El arsénico se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de provocar reacciones adversas graves en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes y a lo largo del tratamiento.

Niños

Hay datos clínicos limitados sobre el uso pediátrico. De 7 pacientes menores de 18 años (entre 5 y 16 años) tratados con 0,15 mg/kg/día, 5 pacientes alcanzaron una remisión completa. No se ha estudiado su seguridad y
eficacia en los pacientes pediátricos menores de 5 años.

Ancianos

Hay datos clínicos limitados. Debido a que la excreción renal es la vía principal de
eliminación del arsénico, deberán tomarse precauciones especiales en estos pacientes.

Reacciones adversas

Se produjeron acontecimientos adversos en el 37% de los pacientes en los ensayos clínicos. Los
acontecimientos comunicados con más frecuencia fueron: hiperglucemia, hipopotasemia, neutropenia y
aumento de la alanina aminotransferasa (ALT). La leucocitosis se presentó en el 50% de los pacientes
con APL.
Los acontecimientos adversos graves fueron el síndrome de diferenciación de APL, leucocitosis, un intervalo Q-T prolongado, taquicardia ventricular en entorchado, fibrilación auricular/flúter auricular, hiperglucemia y varios acontecimientos adversos graves relacionados con hemorragias, infecciones, dolor, diarrea y náuseas.
En general, los acontecimientos adversos debidos al tratamiento tendieron a disminuir con el tiempo,
quizás como consecuencia de la mejoría del proceso patológico subyacente. Los pacientes tendieron a
tolerar el tratamiento de consolidación y mantenimiento con una toxicidad menor que en el tratamiento
de inducción. Esto se deba probablemente al factor de confusión de los acontecimientos adversos por
el proceso patológico no controlado al principio del ciclo de tratamiento, y cantidad de medicamentos
concomitantes requeridos para controlar los síntomas y la morbilidad.
– Sanguíneo: 1-10%: [NEUTROPENIA], con meonor frecuencia asociada a fiebre, [TROMBOPENIA]. 0.1-1%: [LEUCOCITOSIS], [LEUCOPENIA].
– Metabolismo y nutrición: 1-10%: [HIPERGLUCEMIA], [HIPOPOTASEMIA]. 0.1-1%: [HIPERMAGNESEMIA], [HIPERNATREMIA], [CETOACIDOSIS DIABETICA].
– Sistema nervioso: 1-10%: [PARESTESIA].
– Cardiacos: 0.1-1%: [DERRAME PERICARDICO], [TAQUICARDIA].
– Vasculares: 0.1-1%: [VASCULITIS].
– Respiratorios: 1-10%: [DISNEA], dolor torácico. 0.1-1%: [HIPOXIA], [DERRAME PLEURAL], hemorragia alveolar pulmonares.
– Gastrointestinales: 0.1-1%: [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA].
– Dermatológicas: 0.1-1%: [ERITEMA], [PRURITO].
– Osteomuscular: 1-10%: [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [DOLOR OSEO]. 1-0.1%: Dolor de espalda, [MIALGIA], dolor de extremidades.
– Generales: 1-10%: [ASTENIA], [FIEBRE].
– Síndrome de diferenciación de APL: 13 de los 52 pacientes estudiados en los ensayos en APL
presentaron uno o más síntomas de síndrome de diferenciación de APL, caracterizado por fiebre,
disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pericárdicos o pleurales con o sin
leucocitosis. Veintisiete pacientes presentaron leucocitosis (leucocitos >10000/microlitro durante la inducción, 4 de los cuales tuvieron valores por encima de los 100.000/microlitro. Los recuentos basales de leucocitos no se correlacionaron con el desarrollo de la leucocitosis en el estudio, y los recuentos de leucocitos durante el tratamiento de consolidación no fueron tan altos como durante la fase de inducción. En estos estudios, la leucocitosis no se trató con medicamentos quimioterapéuticos. Los medicamentos que se usaron para reducir el recuento de leucocitos aumentaron con frecuencia la toxicidad asociada a la leucocitosis, no demostrándose eficaz ningún enfoque estándar. Un paciente tratado en un programa de uso compasivo falleció de infarto cerebral debido a la leucocitosis, después del tratamiento con medicamentos quimioterapéuticos para reducir el recuento de leucocitos. El enfoque recomendado es la observación, interviniendo sólo en casos seleccionados.
– La mortalidad en los estudios pivotales debida a hemorragias asociadas con la coagulación
intravascular diseminada (DIC) fue muy común (> 10%), resultando coherente con la mortalidad
temprana descrita en la literatura.
– [SINDROME DE QT LARGO]: puede prolongar el intervalo Q-T, lo cual puede producir la
aparición de taquicardias ventriculares en entorchado, que pueden resultar morales.
– [NEUROPATIA PERIFERICA]: caracterizada por parestesia/disestesia es un efecto común y muy conocido del arsénico medioambiental. Sólo dos pacientes abandonaron precozmente el tratamiento debido a este acontecimiento adverso, y uno continuó recibiendo de nuevo este medicamento en un protocolo
posterior. El 44% de los pacientes experimentó síntomas que podían asociarse con neuropatía, la
mayoría de carácter leve a moderado, y reversibles cuando se interrumpió el tratamiento.
– Laboratorio: 1-10%: Aumento de ALT, aumento de la aminotransferasa aspartato, prolongación intervalo QT. 0.1-1%: Biopsia anormal de la medula, aumento de la bilirrubina en sangre, hipomagnesemia.

Sobredosis

– Síntomas: Si aparecen síntomas que indican una toxicidad grave aguda por arsénico (como convulsiones,
debilidad muscular y confusión), se interrumpirá inmediatamente el tratamiento y se
valorará la administración de una terapia quelante.
– Tratamiento: El protocolo convencional en caso de intoxicación aguda por arsénico incluye la administración de dimercaprol a dosis de 3 mg/kg por vía intramuscular cada 4 horas hasta que haya remitido toda la toxicidad que amenace la vida del paciente de forma inmediata. A continuación, se puede administrar penicilamina a dosis de 250 mg con una frecuencia máxima de 4 veces al día por vía oral (<1 gramo al día). En presencia de coagulopatía, se recomienda la administración oral del agente quelante succímero de ácido dimercaptosuccínico (DCI) 10 mg/kg ó 350 mg/m2 cada 8 horas durante 5 días y después, cada 12 horas durante 2 semanas.