Acción y mecanismo

Fluconazol es un fármaco antifúngico perteneciente a la nueva clase de antifúngicos triazólicos. Es un inhibidor de la síntesis fúngica de esteroles. Fluconazol es altamente específico para los enzimas fúngicos dependientes del citocromo P-450.
Una dosis diaria de 200-400 mg de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a la estimulación con ACTH.
La mayoría de los hongos muestran in vivo sensibilidad a fluconazol superior a la que muestran in vitro. Este es un problema común a todos los fármacos antifúngicos azólicos.
Fluconazol ha demostrado ser activo en micosis oportunistas, tales como infecciones por Candida spp., entre las que se incluyen candidiasis sistémicas en animales inmunocomprometidos; infecciones por Cryptococcus neoformans, entre las que se incluyen infecciones intracraneales; infecciones por Microsporum spp., e infecciones por Trichophyton spp.
Fluconazol también ha demostrado ser activo en modelos animales de micosis endémicas, entre las que se incluyen infecciones por Blastomyces dermatitidis; infecciones por Coccidioides immitis, incluyendo infección intracraneal; e infecciones por Histoplasma capsulatum en animales normales e inmunocomprometidos.
Se han comunicado casos aislados ocasionales de Candida albicans resistentes a fluconazol en pacientes con SIDA recibiendo tratamientos prolongados. Como con anfotericina B y cualquier otro fármaco antiinfeccioso, pueden aparecer casos aislados resistentes a un tratamiento específico especialmente en pacientes inmunocomprometidos.

Farmacocinética

El fluconazol presenta una biodisponibilidad oral del 90%, alcanzando la concentración máxima plasmática en 1.5 horas. La absorción por vía oral no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos.
Los alimentos reducen y retrasan ligeramente la absorción oral del fármaco, aunque sin repercusión clínica. Es ampliamente distribuido por los tejidos y fluidos del organismo, especialmente orina, riñones e hígado, así como en saliva, esputo y vagina. Atraviesa fácilmente las barreras hematoencefálica y placentaria, alcanzando concentraciones terapéuticas. Se une a las proteínas plasmáticas en una proporción del del 12%. Se metaboliza en el hígado menos del 10% de la dosis administrada, eliminándose mayoritariamente con la orina, con un 70% de la dosis sin modificar.
La semivida de eliminación es de 28 horas (38 horas en ancianos y hasta 98 horas en pacientes con insuficiencia renal grave). La fracción de la dosis eliminada mediante hemodiálisis es del 48%.

Indicaciones

– [CANDIDIASIS]: candidiasis de las mucosas: Se incluyen las localizaciones [CANDIDIASIS ESOFAGICA], [CANDIDIASIS OROFARINGEA], mucocutaneas, infecciones broncopulmonares, infecciones del tracto urinario y candidiasis oral atrófica esofágica (asociada al uso de prótesis dentales). Tanto en pacientes normales como en los que presentan la función inmunitaria comprometida.
– [CANDIDIASIS SISTEMICA]: Se incluye candidemia, candidiasis diseminadas y otras formas de infección invasiva por Candida, entre las que se incluyen infecciones localizadas en el peritoneo, endocardio, aparato respiratorio, urinario y ojos.
– [CRIPTOCOCOSIS]: Meningitis criptocócica e infecciones en otras localizaciones (pulmonares, cutaneas, etc.), en pacientes normales o inmunodeprimidos. Tratamiento de mantenimiento en prevención de recidivas de la criptococosis en pacientes con SIDA.
– [CANDIDIASIS GENITAL]: vaginal aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 ó mas episodios al año). Balanitis por Candida.
– Prevención de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.
– Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias predispuestos a tales infecciones como consecuencia de la radioterapia o la quimioterapia.
– [DERMATOMICOSIS]: [PIE DE ATLETA], del cuerpo, [TINEA CRURIS] y zona perianal, [ONICOMICOSIS], tiña versicolor e infecciones por cándida.
– Micosis endémicas profundas, en pacientes inmunocompetentes tales como [COCCIDIOIDOMICOSIS], [PARACOCCIDIOMICOSIS], [ESPOROTRICOSIS] e [HISTOPLASMOSIS].

Posología

Vía oral, iv:.
Adultos.
– Candidiasis orofaríngea: 50-100 mg/día, durante 7-14 días, o más días en pacientes con inmunodefiencia. En candidiasis oral atrófica por uso de prótesis, 50 mg/24 h durante 14 días, junto a medidas antisépticas locales.
– Otras candidiasis de mucosas (ej: esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea): 50 mg/24 h, durante 14-30 días.
– Candidemias, candidiasis diseminadas u otras infecciones invasivas por Candida: 400 mg el primer día, seguido de 200 mg/día. Excepcionalmente, 400 mg/día.
– Infecciones por criptococcus, incluyendo la forma meníngea: 400 mg el primer día, seguido de 200-400 mg/24 h, generalmente durante 6-8 semanas como mínimo para la forma meníngea.
– Prevención de recaídas de meningitis criptococócica en pacientes con SIDA: después de un ciclo primario, 200 mg/día, indefinidamente si se considera oportuno.
– Candidiasis vaginal: dosis única de 150 mg. Para reducir las recurrencias, 150 mg/mes, durante 4-12 meses.
– Balanitis por Candida: dosis única de 150 mg.
– Prevención de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA: Tras el tratamiento primario completo, 150 mg/semana, indefinidamente si se considera oportuno.
– Prevención de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos: 50-200 mg/día, en pacientes con riesgo elevado de infección sistémica 400 mg/24 h. La administración debe comenzar varios días antes de la supuesta neutropenia, y continuar durante los 7 días posteriores a la fecha en que los neutrófilos superen 1000 cél/mm3.
– Dermatofitosis: 50 mg/24 h ó 150 mg/semana, durante 2-4 semanas, y hasta 6 semanas en la tiña del pie. En la tiña de las uñas (onicomicosis), 150 mg/semana, hasta que se sustituya la uña infectada. Para tinea versicolor, 50 mg/día durante 2-4 semanas.
– Micosis endémicas profundas, pueden requerirse dosis diarias de 200 a 400 mg durante y hasta 2 años. La duración del tratamiento debe individualizarse, pero varía entre 11 y 24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para la paracoccidiomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para la histoplasmosis
Niños.
– Candidiasis mucocutánea: 6 mg/kg/día el primer día, seguido de 3 mg/kg/día.
– Candidiasis sistémica y criptococosis: 6-12 mg/kg/día.
– Prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunodeprimidos, con riesgo debido a neutropenia: 3-12 mg/kg/día.
Niños menores de 4 semanas: durante las 2 primeras semanas de vida, las mismas dosis que en niños mayores, pero espaciada cada 72 h; en niños de 2 a 4 semanas, las dosis deben administrarse cada 48 h.
Ancianos: dosis similares al adulto si no hay insuficiencia renal.
Insuficiencia renal (adultos y niños): ClCr >40 ml/min, no precisa ajuste de dosis. ClCr 21-40 ml/min, administrar cada 48 h o la mitad de la dosis diaria normal. ClCr 10-20 ml/min, cada 72 h o un tercio de la dosis diaria normal. Dialisis renal, una dosis después de cada sesión de diálisis.
– Normas para la correcta administración: Los alimentos no afectan la absorción oral de fluconazol, por lo que puede tomarse sin tener en cuenta las comidas (con o sin alimento). Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración iv en infusión iv, sin exceder 10 ml/min. Fluconazol esta disponible en solución de ClNa 0.9% (200 mg en 100 ml, con 15 mmol de Na y Cl).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al fluconazol o [ALERGIA A ANTIFUNGICOS AZOLICOS].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: debe reajustarse la dosis de acuerdo al grado de insuficiencia.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo muerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relación con la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La hepatotoxicidad de fluconazol ha sido normalmente reversible tras la interrupción del tratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol deben ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. La administración de fluconazol deberá interrumpirse si aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, valorando la relación beneficio/riesgo.
– [HERIDAS]: algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos.
Si un paciente tratado con fluconazol por infección fúngica superficial presenta exantema, que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantemas, deberán ser controlados y el tratamiento con fluconazol deberá ser interrumpido si se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Interacciones

El fluconazol se comporta como un inhibidor potente de los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, por lo que podría disminuir el metabolismo de cualquier fármaco que se metabolice por estos sistemas, dando lugar a acumulación y efectos tóxicos.
– Anfotericina B: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto de anfotericina, por antagonismo de sus acciones. No se conoce el mecanismo.
– Anticoagulantes (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de anticoagulante, con potenciación de su acción y/o toxicidad (riesgo de hemorragia), por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Anticonceptivos orales: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto anticonceptivo con casos de embarazo involuntario, por la destrucción de la flora intestinal por el antifúngico, impidiendo así la reabsorción de los estrógenos.
– Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del antidepresivo, con potenciación de su toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Antidiabéticos (clorpropamida, glipizida, glibenclamida, tolbutamida): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del antidiabético, con potenciación de su acción y/o toxicidad (riesgo de hipoglucemia), por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Benzodiazepinas (midazolam, triazolam): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con riesgo de sedación excesiva u otros síntomas de toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Bosentan. El fluconazol podría incrementar los niveles plasmáticos del bosentan, dando lugar a fenómenos de toxicidad hepática. Evitar la asociación.
– Celecoxib: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de celecoxib, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático, por lo que puede ser necesario reducir la dosis del antiinflamatorio a la mitad.
– Ciclosporina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles de creatinina, con potenciación de la nefrotoxicidad, por inhibición del metabolismo hepático de ciclosporina.
– Estatinas. El fluconazol podría incrementar los niveles plasmáticos de ciertas estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina) o por el CYP2C9 (fluvastatina), con el consiguiente riesgo de hepatitis y rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, o en el caso de fluvastatina, vigilar al paciente por si apareciesen síntomas de estos cuadros (aumento de transaminasas, dolor muscular, debilidad, astenia).
– Fenitoína: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con potenciación de su toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Hidroclorotiazida: la coadministración de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendo fluconazol incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol hasta un 40%. Se aconseja vigilancia clínica.
– Losartán: hay algún estudio en el que se ha registrado posible acumulación orgánica de losartán, con riesgo de efectos adversos, debido a una inhibición de su metabolismo hepático.
– Rifampicina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de fluconazol, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Sitagliptina. Posible incremento de los niveles plasmáticos del antidiabético en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto).
– Tacrolimus: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de tacrolimus, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Teofilina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de teofilina, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Terfenadina: se han observado disrritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicos (incluyendo fluconazol) al mismo tiempo que terfenadina. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores conjuntamente con terfenadina está contraindicado. La administración concomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día debe hacerse bajo control clínico.
– Zidovudina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de zidovudina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

Análisis clínicos

El fluconazol pude interferir con las determinaciones analíticas séricas de bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa, testosterona y transaminasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios realizados sobre ratas, el fluconazol ha mostrado que es capaz de atravesar la barrera placentaria, alcanzando concentraciones en líquido amniótico correspondientes al 85% de las plasmáticas. El fluconazol difunde fácilmente a través de la placenta en varias especies animales. Se han observado malformaciones craneocefálicas, de extremidades esqueléticas y cardiacas en ratas tratadas con dosis superiores a 50 mg/kg (efecto posiblemente relacionado con la capacidad de inhibición estrogénica). No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Efectos teratógenos similares a los observados en animales, se registraron en 3 niños expuestos a 400-800 mg/día de fluconazol durante el primer trimestre y/o siguientes del embarazo para tratar una coccidiomicosis. La relación entre ambos hechos es poco clara. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Este medicamento se excreta con la leche materna en cantidades similares a las plasmáticas. A causa de los posibles efectos adversos en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se han descrito efectos adversos específicos en este grupo de edad. En niños menores de un mes deberán aumentarse los intervalos de administración debido a inmadurez renal.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos. En ancianos con insuficiencia renal, la frecuencia de la administración de fluconazol deben ser modificadas según el grado de incapacidad funcional. No se aconsejan dosis muy elevadas a fin de evitar la acumulación orgánica del fármaco.

Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes observados con fluconazol son:
– Sistema Nervioso Central y Periférico: [CEFALEA]. Con menor frecuencia, [MAREO]. Muy rara vez, [CONVULSIONES].
– Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ALOPECIA], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], incluyendo, muy rara vez, [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] y [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA].
– Gastrointestinal: [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [FLATULENCIA], [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [VOMITOS].
– Hepatobiliar: [HEPATOTOXICIDAD], incluyendo algunos casos excepcionales mortales, [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INSUFICIENCIA HEPATICA], [HEPATITIS], [NECROSIS HEPATICA], [ICTERICIA].
– Sangre y linfático: [LEUCOPENIA], incluyendo [NEUTROPENIA] y [AGRANULOCITOSIS], [TROMBOPENIA].
– Inmunológicas: [ANAFILAXIA] (incluyendo angioedema, edema facial, prurito)
Metabólico/Nutricional: [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPOPOTASEMIA].
– Otros sentidos: [TRASTORNOS DEL GUSTO].
En algunos pacientes, particularmente en aquellos que presentan enfermedades graves subyacentes tales como cáncer o SIDA, se han observado, durante el tratamiento con fluconazol y fármacos similares, alteraciones en los resultados de las pruebas de función renal y hematológica y anomalías hepáticas, aunque su significado clínico y su relación con el fármaco es dudosa.
En caso de toxicidad hemática intensa, exantema o elevaciones marcadas en las pruebas analíticas funcionales hepáticas, deberá suspenderse el tratamiento, lo que es preciso en el 2 a 3% de los pacientes.