Acción y mecanismo

[ANTIEPILEPTICO], relacionado estructuralmente con el GABA. Su efecto parace producirse como resultado de una acción farmacológica retardada o indirecta, hasta ahora desconocida. Se ha sugerido un efecto sobre un sistema de transporte neuronal de L-aminoácidos. La identificación en ratas de un nuevo lugar de unión de péptidos en neocortex y en el hipocampo, indica que éstos pueden estar relacionados con la actividad anticonvulsivante y analgésica de gabapentina y sus derivados estructurales. La subunidad alfa2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje ha sido identificada como el sitio de unión de gabapentina. Carece de efectos sobre receptores de GABA, benzodiazepinas o ureidos, tampoco afecta a la recaptación presináptica, contenido en las terminaciones nerviosas o metabolismo de GABA. Tampoco tiene ningun efecto sobre receptores aminoacidérgicos como NMDA (glutámico), o sobre canales iónicos de sodio o calcio.
Se ha demostrado la actividad analgésica de gabapentina en modelos animales de inflamación y dolor neuropático, así como en ensayos clínicos en pacientes con dolor neuropático.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad es del 60%, disminuyendo con dosis a partir de 900 mg/día(300 mg/8 h), así se obtuvieron valores del 47% (1200 mg/día), 34% (2400 mg/día), 33% (3600 mg/día) y del 27% (4800 mg/día). Alcanza la concentración sérica máxima al cabo de 2-3 horas. Los alimentos no reducen ni retrasan significativamente la absorción oral. Aunque en los estudios clínicos las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2 mcg/ml y 20 mcg/ml, éstas no son predictivas de seguridad o eficacia. Las concentraciones plasmáticas de gabapentina son proporcionales a la dosis con dosis de 300 o 400 mg cada 8 horas
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es menor del 3%. Su volumen de distribución fue de 58 L (con dosis iv de 150 mg).
– Metabolismo: No se metaboliza.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina, 100% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 5-7 h (en insuficiencia renal con ClCr <30 ml/min hasta 52 h). La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal es del 90-100%.
– Niños: La farmacocinética de gabapentina en niños se determinó en 50 sujetos sanos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en niños de más de 5 años de edad son similares a las de los adultos cuando se les administra la dosis de acuerdo a la posología mg/kg.

Indicaciones

– [EPILEPSIA]: como terapia combinada en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños desde los 3 años en adelante.
Como monoterapia en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes desde los 12 años en adelante.
– [DOLOR NEUROPATICO] (tratamiento), tal como la neuropatía diabética dolorosa y la [NEURALGIA POSTHERPETICA] en adultos.

Posología

– Adultos y niños mayores de 12 años:
* Epilepsia: Rango de dosis eficaz de 900-3600 mg/día, repartidos en 3 dosis.
Titulación inicial: La titulación hasta la dosis eficaz puede realizarse administrando 300 mg/8 h el primer día o utilizando el siguiente esquema de aproximaciones: Dosis de 900 mg: 300 mg/24 h el primer día, 300 mg/12 h el segundo día y 300 mg/8 h el tercer día. Por lo tanto, basándose en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente, la dosis puede ir incrementándose posteriormente en 300 mg/día cada 2-3 días hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día.
Dosis 1200 mg: 400 mg/24 h el primer día, 400 mg/12 h el segundo día y 400 mg/8 h el tercer día. Posteriormente, se podrá aumentar hasta los 800 mg/8 h. En pacientes recién diagnosticados la dosis inicial usual es de 900 mg/día.
Mantenimiento: Dosis de 900 mg: 300 mg/8 h. Dosis de 1200 mg: 400 mg/8 h. Dosis de 1800 mg: 2 x 300 mg ó 1 x 600 mg/8 h. Dosis de 2400 mg: 2 x 400 mg ó 1 x 800 mg/8 h. Dosis de 3600 mg: 3 x 400 mg/8 h.
El tiempo mínimo para alcanzar una dosis de 1800 mg/día es de una semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanas y para alcanzar los 3600 mg/día es de un total de 3 semanas. Dosis por encima de los 4800 mg/día han sido bien toleradas en estudios clínicos abiertos a largo plazo.
* Dolor neuropático: inicialmente, 300 mg/8 h, con ajuste de la dosis en función de la respuesta, hasta una dosis máxima de 3600 mg/día, repartida en tres dosis. La eficacia ha sido demostrada en estudios con una duración máxima de 7-8 semanas.
– Niños de 3-12 años:
* Epilepsia: la dosis eficaz es de 10 mg/kg/8 h. Puede realizarse una titulación durante 3 días hasta la dosis eficaz, administrando 10 mg/kg/24 h el primer día, 10 mg/kg/12 h el segundo día y 10 mg/kg/8 h el tercer día. Las dosis de hasta 40-50 mg/kg/día fueron bien toleradas en un estudio a largo plazo. En un pequeño número de niños se ha administrado hasta 60 mg/kg/día. No se dispone información respecto a recomendaciones posológicas en monoterpia para niños menores de 12 años.
– Insuficiencia renal: ClCr > 80 ml/min, 900-3600/día; ClCr 50-79 ml/min, 600-1800 mg/día; ClCr 30-49ml/min, 300-900/día; ClCr 15-29 ml/min, 150-300/día, en días alternos. ClCr < 15 ml/min, 150-300 mg/dia, en días alternos.
En cualquier caso, la dosis total diaria debe administrarse dividida en tomas.
En hemodiálisis se administrará dosis de carga de 300-400 mg y dosis de mantenimiento de 200-300 mg después de cada 4 h de hemodiálisis.
– Recomendaciones de uso: Al interrumpir el tratamiento con gabapentina y/o añadir al tratamiento una medicación anticonvulsivante alternativa, esto debe hacerse gradualmente en un tiempo mínimo de una semana.
No es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de gabapentina para optimizar la terapia.
– Normas para la correcta administración: La dosis diaria total se debe dividir en 3 dosis unitarias, no debiendo exceder de 12 horas el intervalo máximo de tiempo entre dosis para prevenir las convulsiones. Los alimentos no modifican su absorción.

Contraindicaciones

– Alergia al medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal.
– [PANCREATITIS AGUDA]: Se han notificado casos de pancreatitis aguda durante el tratamiento con gabapentina. La relación de causalidad con gabapentina no está clara. No obstante, debe considerarse la interrupción de gabapentina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Instruir al paciente para que tome la primera dosis a la hora de acostrarse para reducir los mareos, somnelencia y las alteraciones del movimiento.
– El medicamento puede tomarse con o sin alimento.
– Se debe evitar la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa hasta comprobar que el medicamento no afecta la capacidad de concentración y los reflejos.
– El paciente no debe interrumpir el tratamiento sin el consentimiento de su médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Aunque no existe evidencia de crisis de rebote con gabapentina, una retirada brusca de los fármacos anticonvulsivantes en pacientes epilépticos puede precipitar un estatus epiléptico, por lo que la suspensión del tratamiento con gabapentina y/o la adición de un tratamiemto antiepiléptico alternativo deberá ser realizada de forma gradual, preferiblemente a lo largo de una semana.
– Gabapentina no se considera eficaz en el tratamiento de las crisis generalizadas primarias, tales como las ausencias, pudiendo agravar este tipo de crisis en algunos pacientes. Por lo tanto, gabapentina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas incluyendo ausencias.
– El intervalo entre dosis nunca debiera exceder 12 horas.
– No es necesario el control de niveles plasmáticos. Gabapentina no afecta, según parece, las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos.

Interacciones

– Antiácidos. Se ha observado cierta disminución de los niveles de gabapentina al administrarlos conjuntamente o en las dos horas posteriores a la toma de un antiácido. Se recomienda administrar la gabapentina dos horas antes de un antiácido.
– Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Hidrocodona: Se ha observado ligera reducción de los niveles plasmáticos de hidrocodona.
– Morfina: se administró una cápsula de morfina de 60 mg de liberación controlada 2 horas antes de administrar una cápsula de 600 mg de gabapentina, observándose un aumento de un 44% en la media del AUC de gabapentina. Por tanto, los pacientes deben ser controlados para detectar signos de depresión del SNC, como somnolencia o mareos, debiendo reducirse adecuadamente la dosis de gabapentina o morfina

Análisis clínicos

– Se han observado falsos positivos con el test de tiras reactivas de Ames N-Multistick SG® cuando se añadió gabapentina a otros anticonvulsivantes. Se recomienda para determinar las proteínas en orina el método más específico de precipitación con ácido sulfosalicílico.
– Frecuentemente, disminución del recuento leucocitario.
– Rara vez, alteraciones de la glucemia en pacientes con diabetes, aumento en los valores de los análisis de función hepática.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos adversos (retraso en la osificación de varios huesos del cráneo, vértebras y extremidades en ratones; hidroureter e hidronefrosis en ratas; aumento de la incidencia de pérdidas postimplantación en conejos). No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Estudios retrospectivos han registrado un aumento de efectos teratógenos de forma exponencial con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece existir un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble (4%) de probabilidades de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Es aconsejable monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos para evitar el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la gabapentina se excreta con la leche materna, no obstante, es probable la excreción a causa de su bajo peso molecular. Se desconoce el efecto de gabapentina sobre el lactante. Solo se utilizará durante la lactancia, si los beneficios para la madre superan claramente los potenciales riesgos para el lactante.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de gabapentina en monoterapia en niños menores de 12 años no han sido establecidas. Uso no recomendado como monoterapia en niños menores de 12 años, no obstante, se acepta su uso en niños de 3-12 años en combinación con otros antiepilépticos. No ha sido establecida la seguridad y eficacia de gabapentina en dolor neuropático en niños.
La administración de gabapentina a niños epilépticos de 3 a 12 años de ha asociado con alteraciones neuropsiquiátricas, tales como: inestabilidad emocional manifestada por alteraciones de la conducta, hostilidad, incluyendo conducta agresiva, pensamientos anormales, incluyendo alteraciones de la capacidad de concentración e hipercinesia con nerviosismo e hiperactividad.

Ancianos

No se dispone de suficiente experiencia clínica en este grupo de edad. Un pequeño grupo de pacientes mayores de 65 años no ha mostrado diferencias significativas respecto a los efectos adversos que se dan en individuos más jóvenes, no obstante, el número de pacientes es muy pequeño para establecer una conclusión. En pacientes geriátricos con insuficiencia renal, la dosis y la frecuencia de la administración de gabapentina debe ser modificada según el grado de incapacidad funcional renal.

Reacciones adversas

El 50-70% de los pacientes experimentan algún efecto adverso, aunque sólo el 10% del total son afectados con cierta intensidad o experimenta discapacitación para sus actividades cotidianas. El 5% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes son [SOMNOLENCIA] (20%), [MAREO] (18%), [ATAXIA] (14%), [ASTENIA] (11%) y [NISTAGMO] (10%).
-Alérgicas/Dermatológicas: [PRURITO] (1-2%), [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (1%).
-Cardiovasculares: [EDEMA], [EDEMA MALEOLAR] (1-2%), [HIPERTENSION ARTERIAL] (1%), [PALPITACIONES] (<0.1%):
-Digestivas: [NAUSEAS] y [VOMITOS] (5-6%), [DISPEPSIA] (2-3%), [SEQUEDAD DE BOCA] y [ESTREÑIMIENTO] (1-2%), [GINGIVITIS]. [DIARREA] y [ANOREXIA] (en niños de 3 a 12 años). También se ha observado [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA]. Rara vez, [PANCREATITIS].
– Infecciones: (>10%): Infección viral. (1-10%): Neumonía, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección, otitis media.
– Metabólicas, endocrinas: [AUMENTO DE PESO] y del [AUMENTO DEL APETITO] (1-3%).
– Neurológicas; Somnolencia (19-20%), mareos (17-18%), ataxia (12-14%), [CEFALEA] (8-9%), [TEMBLOR] (7-8%).
-Oculares: [NISTAGMO] (8-10%), [DIPLOPIA] (5-7%), [VISION BORROSA] (1%), [AMBLIOPIA].
-Osteoarticulares: [MIALGIA] (2%), [LUMBALGIA].
-Otorrinolaringológicas: [RINITIS] (4-5%). Rara vez, [TINNITUS].
-Psicológicas/Psiquiátricas: [ASTENIA] (11%), [ANSIEDAD], [AMNESIA] (2-3%), [DEPRESION], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ] (1-2%). En niños de 3 a 12 años: labilidad emocional, hostilidad, incluyendo conductas agresivas, intranquilidad, hipercinesia y pérdida de concentración.
La retirada brusca del tratamiento se ha asociado con [SINDROME DE ABSTINENCIA], manifestado por ansiedad, insomnio, náuseas dolor y sudoración.
– Respiratorios: (1-10%): [DISNEA], [BRONQUITIS], [TOS].
-Sanguíneas: [LEUCOPENIA] (1-2%).
-Sexuales: [IMPOTENCIA SEXUAL] (1-2%).
Se han comunicado muertes súbitas inexplicadas, para las que no se ha establecido ninguna relación causal con el tratamiento.
– Adicionalmente y como parte de la experiencia tras la comercialización se han comunicado en muy raras ocasiones casos de [PANCREATITIS], [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], fluctuaciones de la glucosa sanguínea en pacientes diabéticos y de elevación de las pruebas de función hepática.
– Aproximadamente un 7% de los 2074 adultos y adolescentes y un 8% de los 292 niños de 3 a 12 años con [EPILEPSIA], espasticidad, o [MIGRAÑA] que recibieron gabapentina en los estudios clínicos anteriores a la autorización abandonaron estos ensayos debido a un acontecimiento adverso.
– Los acontecimientos que más frecuentemente se asociaron con el abandono del estudio en adultos fueron somnolencia (1,2%), [ATAXIA] (0,8%), [ASTENIA] (0,6%), nauseas y/o vómitos (0,6%) y en niños somnolencia (1,4%), [HIPERCINESIA] (1,0%) y [AGRESIVIDAD] (1,0%). Casi todos los participantes tuvieron múltiples síntomas, ninguno de los cuales pudo ser considerado como primario.

Sobredosis

– Síntomas: No se han observado síntomas específicos de intoxicación por gabapentina. Hay observaciones aisladas de ingestión de dosis de hasta 49 g, sin que se apreciasen otros efectos que una ligera exacerbación de los efectos de tipo neurológico (mareo, visión doble, dificultad para hablar. Todos los pacientes se recuperaron totalmente mediante tratamiento de soporte.
– Tratamiento: Tratamiento convencional de mantenimiento de las constantes vitales.
Aunque gabapentina puede eliminarse por hemodiálisis, de acuerdo a la experiencia previa, esto no es normalmente necesario. No obstante, en pacientes con alteración grave de la función renal, puede estar indicada la hemodiálisis.
La reducida absorción de gabapentina a dosis más alta puede limitar la absorción del fármaco en caso de sobredosificación y, por tanto, minimizar la toxicidad por sobredosis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2007.