Composición

Parches A: estradiol (DOE) 4,0 mg (con una tasa nominal de liberación de 50 mcg/día).
Parches B: estradiol (DOE) 10,0 mg, noretisterona acetato (DOE) 30,0 mg (con una tasa nominal de liberación de estradiol de 50 mcgg/día y de noretisterona acetato de 0,25 mg/día).

Acción y mecanismo

Asociación de estrógeno y progestágeno. La terapia sustitutiva de estrógenos (THS) previene la sintomatología y cambios metabólicos asociados con la pérdida de la función ovárica debida a la menopausia o histerectomía.
– Estradiol:
Los estrógenos ejercen sus efectos metabólicos intracelularmente, uniendose a un receptor específico y formando un complejo que modula la transcripción genética y la posterior síntesis de proteínas. Estos receptores se han identificado en varios órganos como hipotálamo, hipófisis, vagina, uretra, útero, mamas e hígado y en osteoblastos. Desde la menarquia hasta la menopausia, el estradiol se produce en los folículos ováricos principalmente y es el estrógeno más activo. Después de la menopausia, cuando los ovarios han dejado de funcionar, sólo se produce una pequeña cantidad de estradiol proveniente de la aromatización de la androstendiona y en menor medida de la testosterona por la enzima aromatasa, dando lugar a estrona y estradiol, respectivamente. La estrona es entonces transformada en estradiol por la enzima 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Ambas enzimas prevalecen en grasa, hígado y tejido muscular.
En muchas mujeres el cese de la producción ovárica de estradiol provoca síntomas vasomotores (sofocos), trastornos del sueño y atrofia progresiva del aparato urogenital, que pueden ser eliminados en gran parte mediante la THS. También se ha demostrado que la THS o los estrógenos son efectivos en la prevención de la disminución del grosor de la piel observada tras la menopausia.
El déficit de estrógenos, puede inducir en algunas mujeres una pérdida acelerada de sustancia ósea que puede dar lugar a una osteoporosis principalmente de columna vertebral, caderas y muñecas. Ello puede prevenirse instaurando un tratamiento estrogénico sustitutivo preferiblemente al inicio de la menopausia. Se ha demostrado que la terapia estrogénica sustitutiva previene la pérdida de masa ósea postmenopáusica si ésta se inicia en las fases iniciales de la menopausia.
– Noretisterona acetato:
Progestágeno potente que minimiza los efectos biológicos de la hormona progesterona producida de forma endógena. El progestágeno se hidroliza en la piel a noretisterona que es la hormona activa circulante.
Los efectos de la progesterona sobre los tejidos son dependientes de la estimulación previa de estrógenos y se han identificado receptores de la progesterona en todos los tejidos que contienen receptores de estrógenos (útero, miometrio y endometrio, oviducto, vagina, vulva, mamas, hígado, etc.) La progesterona induce la síntesis proteica y reduce también el número de receptores de estrógenos y progestágenos, limitando así la estimulación excesiva de crecimiento de los tejidos diana por parte de los estrógenos. La progesterona reduce el número de receptores de estradiol en órganos diana e induce la enzima 17beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa, que oxida localmente el estradiol a su metabolito estrogénico más débil, estrona. Uno de los principales órganos diana de los progestágenos es el útero, donde actúan induciendo la transformación secretora del endometrio sensibilizado por estrógenos. La eliminación del progestágeno provoca un desprendimiento del endometrio sensibilizado por estrógenos. Sin embargo, también se ha descrito amenorrea.
– Combinación estradiol y acetato de noretisterona
Los estrógenos sin oposición aumentan la incidencia de hiperplasia endometrial y el riesgo de carcinoma de endometrio. Los estudios realizados indican que la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos disminuye considerablemente la incidencia de hiperplasia endometrial comparado con el tratamiento con estrógeno solo.

Farmacocinética

Parche A ( estradiol):
Los niveles plasmáticos de estradiol tras aplicación repetida del parche A, 2 veces/sem, son en promedio de 40-50 pg/ml (valor basal postmenopáusico = 10 pg/ml). El estradiol plasmático desciende al valor basal postmenopáusico 24 h después de finalizado un período de aplicación de cuatro días. El estradiol no se acumula tras la aplicación repetida. La cantidad de conjugados de estradiol excretados en orina se mantiene elevada, 2.0-2.5 mcg/g de creatinina, durante todo el período de aplicación. A los 2-3 días de haber retirado el parche vuelve al nivel basal de 0.5 mcg/g de creatinina.
La semivida de eliminación plasmática de estradiol es de 1 h aproximadamente. El aclaramiento metabólico plasmático oscila entre 650 a 900 l/(día x m2). El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado. Sus metabolitos más importantes son el estriol y la estrona y sus conjugados (glucurónidos, sulfatos), mucho menos activos que el estradiol. La mayoría de conjugados se excretan en orina. Los metabolitos del estrógeno están sometidos también a circulación enterohepática.
Parche B ( estradiol + noretisterona acetato):
La noretisterona acetato liberada por el parche B es hidrolizada ampliamente por esterasas durante su difusión a través de la piel. También se hidroliza en la sangre y prácticamente en todos los demás órganos. El producto resultante, la noretisterona, es la hormona activa que circula por el organismo. La piel es la barrera que limita la tasa de captación de noretisterona y noretisterona acetato. En contraste, la tasa de liberación del estradiol está controlada principalmente por el parche. Después de la primera aplicación de un parche, los niveles plasmáticos de noretisterona aumentan hasta alcanzar, en 2 días, niveles estacionarios entre 0.5 y 1.0 ng/ml, manteniéndose bastante constantes con las sucesivas aplicaciones. 2 días después de retirar el parche B, las concentraciones de noretisterona vuelven a acercarse al nivel basal inespecífico. El estradiol liberado por el parche B alcanza un perfil de concentración similar al obtenido con el parche A. No se produce acumulación de ningún esteroide en plasma durante todo el período de aplicación del parche B. La excreción media en orina de conjugados de noretisterona y estradiol corresponde al perfil de concentración respectivo en plasma.
Las AUC plasmáticas individuales y medias tanto de noretisterona como de estradiol son de aprox. el doble cuando se aplican al mismo tiempo dos parches B.
Con la administración repetida del parche B, los niveles plasmáticos de noretisterona están en el mismo rango que los hallados tras la administración única, lo que demuestra la ausencia de un depósito en la piel.
La semivida plasmática de eliminación de noretisterona es de 6-8 h y el aclaramiento plasmático total promedio de 340 l/día/m2 tras administración oral de noretisterona. La farmacoci­nética de noretisterona no se altera durante la administración prolongada. La noretisterona se metaboliza sobre todo en el hígado por reducción de la estructura cetónica a,beta-insaturada en el anillo A de la molécula. Entre los cuatro estereoisómeros tetrahidrosteroides posibles, el derivado 5beta,3a-hidroxi es el metabolito principal en plasma. Estos compuestos se excretan predominantemente en orina o heces en forma gluco- y sulfo-conjugados.

Indicaciones

– [DEFICIT ESTROGENICO] Tratamiento de los signos y síntomas de déficit de estrógenos debido a la menopausia en mujeres con más de un año de post menopausia:
– [MENOPAUSIA]:
– [SOFOCOS] sudoración nocturna, trastornos urogenitales y pérdida de sustancia ósea en postmenopáusicas con alto riesgo de osteoporosis.
– [OSTEOPOROSIS]

Posología

Vía transdérmica:
– Adultos: Un ciclo terapéutico comprende cuatro parches A (1 cada 3-4 días durantes las dos primeras semanas) y cuatro parches A (1 cada 3-4 días durante las 2 semanas siguientes). El ciclo siguiente se vuelve a empezar con el parche AI inmediatamente después de haber retirado el último parche B. A los 12-13 días de la aplicación del parche A se produce un hemorragia en la mayoría de las pacientes.
– Normas para la correcta administración: el parche debe adherirse a una zona sana, seca, poco vellosa y protegida de la luz solar: nalgas (preferentemente por ser la zona de menor irritación cutánea), caderas o abdomen. Los parches no deben aplicarse dos veces sucesivas en la misma zona ni sobre los pechos o áreas próximas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los componentes.
– [CANCER DE MAMA]: Cáncer de mama conocido o sospechado o historia de cáncer de mama.
– [CANCER DE ENDOMETRIO]: Tumores estrógenodependientes conocidos o sospechados.
– [ENDOMETRIOSIS].
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS], [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL]: en procesos activos o en los casos de historial de estas patologías asociadas a la administración de estrógenos.
– [INFECCION POR VIRUS HERPES] durante el embarazo.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] no diagnosticada.
– [HEPATOPATIA] aguda o historia de enfermedad hepática, en tanto que los resultados de función hepática no hayan vuelto a la normalidad.
– Hiperplasia endometrial no tratada.
– Embarazo, lactancia (se excretan con la leche materna, e inhiben la lactancia) y niños.

Precauciones

Se evaluará su uso y/o se vigilará al pacientes en:
– Enfermedad de la vesícula biliar, especialmente [LITIASIS BILIAR]: Se ha informado que hay un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar confirmado quirúrgicamente, en mujeres postmenopáusicas que toman estrógenos.
– [FIBROMA] uterino, [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]: El riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados. Para reducir el riesgo, es por tanto esencial combinar la terapia de estrógenos con un progestágeno, durante 10-12 días o más al mes, en mujeres no histerectomizadas.
– [HIPERCALCEMIA] asociada con tumores o enfermedad ósea metabólica: los estrógenos pueden contribuir a elevar la calcemia, sobre todo en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
– [PORFIRIA]: los estrógenos pueden precipitar cuadros de porfiria aguda intermitente.
– [ICTERICIA] durante el embarazo.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: se han observado elevaciones de la presión arterial en mujeres que estaban utilizando anticonceptivos hormonales durante tratamientos prolongados. La PA volvió a la normalidad tras suspenderse el tratamiento.
– [DIABETES]: posible disminución de la tolerancia a la glucosa.
-: En mujeres con [HIPERTRIGLICERIDEMIA] familiar, se han descrito pocos casos de elevaciones masivas de triglicéridos en plasma que lleven a pancreatitis u otras complicaciones, durante terapia con estrógenos.
– Los estrógenos pueden producir retención de fluidos pudiento, por tanto, emperor la [EPILEPSIA], [ASMA], [MIGRAÑA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA RENAL]. En estos casos, se aconseja vigilancia clínica. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser observadas cuidadosamente ya que se espera que el nivel de ingredientes activos en circulación aumente.
– [DEPRESION]: los anticonceptivos hormonales se han asociado a un incremento de la incidencia de episodios depresivos. Se aconseja vigilancia clínica en pacientes con historial de depresión. [HEPATOPATIA] (por ej. adenoma hepático, icterus).
– En pacientes que padezcan [ENFERMEDAD FIBROQUISTICA DE LA MAMA] o que tengan antecedentes familiares de cáncer de mama (en primer grado), se aconsejan exámenes regulares de mamas.
– [CIRUGIA]: Es recomendable retirar el tratamiento de 4 a 6 semanas antes de una cirugía mayor.
– Historial de [CANCER DE MAMA]: los estudios epidemiológicos han informado de un incremento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos o combinaciones de estrógeno-progestágeno para THS. Este mayor riesgo aumenta con la duración de la toma de THS y parece que retorna al estado basal, aproximadamente a lo largo de los cinco años después de finalizar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS combinada estrógeno-progestágeno tuvieron un riesgo similar o posiblemente mayor en comparación con mujeres que utilizaron estrógenos solos. Por tanto, no se recomiendan combinaciones de estrógenos y progestágenos en THS para mujeres a las que se ha quitado el útero, a menos que previamente se haya diagnosticado endometriosis.
Este mayor riesgo se observó principalmente en mujeres de complexión normal o delgada, más que en mujeres obesas. En las pacientes en tratamiento o nuevas pacientes con THS, los cánceres de mama diagnosticados tenían menos probabilidad de extenderse fuera de la mama que los observados en mujeres no tratadas. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaron tras THS tendían a tener tumores con características menos agresivas y posiblemente una mayor supervivencia en comparación con mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS.
Se ha notificado que la asociación entre la exposición a THS durante largo tiempo y un mayor riesgo de cáncer de mama, puede deberse a un diagnóstico más precoz, al efecto de la THS o a una combinación de ambos.
– Historial de [TROMBOEMBOLISMO]: la THS se ha asociado con un riesgo relativamente más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Los estudios encontraron un riesgo de 2 a 3 veces superior en usuarias en comparación con no usuarias, el cual para mujeres sanas supone al menos de 1 a 2 casos adicionales de TEV por cada 10.000 pacientes-años de tratamiento con THS. Este acontecimiento es más probable durante el primer año de THS que más tarde.
Los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos incluyen una historia personal o historia familiar de tromboembolismo, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas sobre TEV.
En pacientes con una historia de TEV recurrente o trombofilia conocida tienen un mayor riesgo de TEV. La THS puede suponer un riesgo añadido. Se debe investigar si hay historial personal o familiar de troboembolismo recurrente, o abortos espontáneos recurrentes de la paciente, a fin de excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de THS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa consideración del beneficio-riesgo de utilizar THS.
El riesgo de TEV puede estar temporalmente aumentado por inmovilización prolongada, trauma o cirugía mayor. Como en todos los pacientes post-operatorios, se debe prestar una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir TEV después de la cirugía. Cuando esté indicada una inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal o cirugía ortopédica de las extremidades inferiores, se debe considerar una suspensión temporal de la THS de cuatro a seis semanas antes de la cirugía, si es posible. No se debe restaurar el tratamiento hasta que la paciente haya recuperado completamente la movilidad.
Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe suspender el medicamento.
Las pacientes deben ser advertidas para que contacten con su médico inmediatamente cuando experimenten un posible síntoma de tromboembolismo (por ejemplo, inflamación dolorosa en una de las piernas, dolor repentino en el pecho, disnea).
-[LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO]:
– Ceguera repentina o inicio repentino de proptosis o diplopía.
Se debe reconsiderar la necesidad de THS en pacientes con asma, epilepsia o diabetes mellitus cuyas condiciones hayan empeorado durante la THS.

Advertencias/consejos

Las aplicaciones tópicas pueden producir una sensibilización por contacto. Aunque ésta es extremadamente rara, las pacientes que desarrollen sensibilización por contacto a cualquiera de los componentes del parche han de ser advertidas de que puede producirse una reacción grave de hipersensibilidad con el uso prolongado de los mismos.
Al igual que con cualquier terapia a base de hormonas sexuales, este medicamento sólo se prescribirá después de haber efectuado un reconocimiento médico general y ginecológico completo para excluir anomalías del endometrio y cáncer de mama. En las pacientes que reciban un tratamiento prolongado, el examen médico general y ginecológico, incluyendo exploración del endometrio si se considera necesario, se repetirá a intervalos regulares.

Interacciones

Los estrógenos pueden reducir la acción de los anticoagulantes orales. La administración de inductores de enzimas hepáticos tales como rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, meprobamato o fenilbutazona pueden disminuir la acción de los estrógenos.

Reacciones adversas

– Sistema nervioso central: Comunes (>=1- <10%): [CEFALEA]. Raros ( >=0,01- <0,1%): [VERTIGO].
– Sistema cardiovascular: Muy raros (< 0,01%): [TROMBOEMBOLISMO], exacerbación de [VALVULOPATIA], [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Tracto gastrointestinal: Comunes (>=1- <10%): [NAUSEAS], [ESPASMO ABDOMINAL], [FLATULENCIA]. Muy raros (< 0,01%): [HEPATOPATIA] asintomática, [ICTERICIA COLESTATICA].
– Piel y anexos: Muy comunes (>=10%): [ERITEMA] e [HIPERSENSIBILIDAD LOCAL] el lugar de aplicación, con o sin prurito. Muy raros (< 0,01%): [DERMATITIS ALERGICA] de contacto; [HIPERPIGMENTACION CUTANEA] postinflamatoria reversible; [PRURITO] y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] generalizados.
– Sistema endocrino: Muy comunes (>=10%): [TENSION MAMARIA] (signo de efecto estrogénico, signo de sobredosis).
– Tracto urogenital: Muy comunes (>=10%): [METRORRAGIA], [HEMORRAGIA VAGINAL]. Comunes (>=1- <10%): [TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL], [DISMENORREA], [SINDROME PREMENSTRUAL] similar, [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] (1.5%).
– Varios: Raros (>=0,01- <0,1%): [EDEMA] y/o [AUMENTO DE PESO] [PERDIDA DE PESO], dolor en las piernas (no asociado a enfermedad tromboembólica y generalmente transitorio con una duración de 3-6 semanas). Muy raros (< 0,01%): [ANAFILAXIA] (algunas de las pacientes presentaban antecedentes de alergia o trastornos de tipo alérgico).