Acción y mecanismo

– [ANTIPSICOTICO]. La risperidona es un agente antipsicótico, derivado benzoisoxazólico, emparentado estructuralmente con las butirofenonas. Es un antagonista altamente selectivo de los receptores 5-HT2 de la serotonina y D2 de la dopamina. Se une también a los receptores alfa1-adrenérgicos, y con baja actividad a los receptores H1-histaminérgicos y alfa2-adrenérgicos. No tiene afinidad por los receptores colinérgicos. Aunque es un potente antagonista D2 lo cual se considera que mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, causa una menor depresión de la actividad motora e inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: su biodisponibilidad es del 75%, alcanzando la concentración sérica máxima al cabo de 1 h. Los alimentos no reducen ni retrasan la absorción oral. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-3 h y la duración de la misma es de 24 h.
– Distribución: el grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-90%.
– Metabolismo: Es metabolizado en 30-70% en el hígado (dependiendo de estado metabolizador del paciente: lento o rápido), dando lugar a un metabolito (9-hidroxi-risperidona) de igual potencia que la risperidona.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina, en un 40% en forma de fracción activa (risperidona más metabolito activo). Su semivida de eliminación es de 3 h.
– Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal presentan una mayor semivida de eliminación del metabolito activo. Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una fracción activa libre plasmática mayor (23%, frente a 15%).
Vía im (depot):
– Absorción: después de una única inyección im, se produce una pequeña liberación inicial del fármaco (<1 % de la dosis), que se sigue de un período de 3 semanas en el que éste apenas se libera. La liberación principal del fármaco comienza a partir de la tercera semana, se mantiene entre la cuarta y la sesta y disminuye hacia la séptima semana. Teniendo en cuenta este perfil de liberación, durante las 3 primeras semanas de tratamiento se debe administrar simultáneamente risperidona oral. La combinación del perfil de liberación y el régimen de dosificación (inyección im/2 sem) permite conseguir concentraciones plasmáticas terapéuticas, que se mantienen hasta 4-6 semanas después de la última inyección. La absorción de risperidona a partir de la formulación depot es completa. Tras varias inyecciones im de 25 ó 50 mg cada dos semanas, la media de las concentraciones plasmáticas mínima y máxima de la fracción activa osciló entre 9,9-19,2 ng/ml y 17,9-45,5 ng/ml, respectivamente.
– Distribución: La distribución de risperidona es rápida. El volumen de distribución es 1-2 l/kg. En plasma, risperidona se une a la albúmina y a la glucoproteína alfa1-ácida. La unión a proteínas plasmáticas de risperidona es del 90 % y la de 9-hidroxi-risperidona alcanza el 77 %.
– Metabolismo: el citocromo P-450 IID6 metaboliza a risperidona a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacológica similar a la de risperidona. La fracción antipsicótica activa está formada por risperidona y 9-hidroxi-risperidona. Otra vía metabólica de la risperidona es la N-desalquilación. Los aclaramientos de la fracción activa y de risperidona fueron 5,0 y 13,7 l/h en los metabolizadores rápidos, respectivamente, y 3,2 y 3,3 l/h en los metabolizadores lentos de CYP2D6, respectivamente.
– Eliminación: la farmacocinética de risperidona es lineal con dosis de 25-50 mg inyectados cada dos semanas. No se observó acumulación de risperidona con el uso a largo plazo (12 meses) en pacientes que recibieron 25-50 mg cada dos semanas. La fase de eliminación está completa aproximadamente a las 7-8 semanas después de la última inyección.

Indicaciones

– [ESQUIZOFRENIA]: tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes previamente estabilizados con risperidona oral.

Posología

Vía im (depot).
*Esquizofrenia:
– Adultos: 25 mg/2 semanas. Durante las tres primeras semanas los pacientes deben recibir además risperidona vía oral, con el fin de mantener concentraciones terapéuticas del fármaco. El cambio de la formulación oral a la depot debe acompañarse de un seguimiento clínico estrecho de los pacientes, que permita identificar la dosis de risperidona depot más apropiada para cada paciente. Incremento de la dosis: no debe incrementarse la dosis antes de cuatro semanas desde el ajuste anterior. La dosis puede aumentarse de 25 mg a 37,5 mg o de 37,5 mg a 50 mg; el efecto de cada dosis no suele producirse antes de 3 semanas de tratamiento. Dosis máxima: 50 mg/2 semanas.
– Ancianos: dosis recomendada igual que en adultos (25 mg/2 semanas), no obstante se recomienda precaución.
– Insuficiencia hepática y renal: la eficacia y seguridad no se ha estudiado en estos pacientes, por lo que debe administrarse con precaución; sólo deberá administrarse a pacientes con insuficiencia renal o hepática que toleren dosis de risperidona oral de al menos 2 mg al día (25 mg/2 semanas).
– Niños: no se ha estudiado en niños y adolescentes menores de 18 años.
– Normas para la correcta administración: la forma parenteral se administrará mediante inyección intramuscular profunda utilizando la aguja de seguridad incluida en el envase. Las inyecciones se deben alternar en ambos glúteos. No debe administrarse por vía iv.

Contraindicaciones

– Alergia a risperidona.

Precauciones

– [DEMENCIA]: en pacientes con demencia aumenta el riesgo de episodios isquémicos cerebrales, entre los que se incluyen accidentes cerebrovasculares, algunos de ellos de desenlace mortal. El análisis de seis estudios controlados con placebo realizados en pacientes mayores de 65 años de edad diagnosticados de demencia, muestran una incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares de 3,3 % (33/989) en el grupo tratado con risperidona y de 1,2 % (8/693) en el grupo de pacientes que recibieron placebo. Por tanto, risperidona triplica el riesgo de episodios isquémicos cerebrales en esta población. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en lo que respecta a mortalidad por cualquier causa. Se deberá de realizar una vigilancia aún más estrecha a aquellos pacientes con antecedentes de episodios isquémicos cerebrales.
– Alteraciones cardiovasculares [INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA CORONARIA], [POSTINFARTO DE MIOCARDIO], [DESHIDRATACION] o [HIPOVOLEMIA]): debido a su actividad alfa bloqueante, puede manifestar hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis. Para reducir el riesgo de hipotensión se aconseja seguir las recomendaciones de ajuste gradual de la dosis. Si se manifestase hipotensión debe considerarse una reducción de la dosis.
– [EPILEPSIA]: debido a la posibilidad de disminuir el umbral convulsivo, se recomienda precaución sobre todo en pacientes de alto riesgo.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al grado funcional del mismo.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado funcional renal.
– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: que puede aumentar el riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno o empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson
– [DISCINESIA TARDIA]: Los fármacos con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina han sido relacionados con la inducción de discinesia tardía, la cual se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, fundamentalmente de la lengua y/o cara. Se ha comunicado la aparición de síntomas extrapiramidales como un posible factor de riesgo en el desarrollo de la discinesia tardía. Dado que el potencial de risperidona para inducir síntomas extrapiramidales es más bajo que el de los neurolépticos clásicos, el riesgo de inducir discinesia tardía se reduce en comparación con estos últimos. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con todos los fármacos antipsicóticos
– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] (SMN): la administración de antipsicóticos se ha asociado a SMN, complejo sintomático potencialmente mortal (que cursa con hipertermia, rigidez muscular, alteración de la conciencia, pulso errático, diaforesis, taquicardia, etc.). Si aparecen signos o síntomas sugerentes del síndrome neuroléptico maligno tales como hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteraciones de la conciencia y aumento de los niveles del CPK, deberá suspenderse el tratamiento de todos los fármacos antipsicóticos, incluido risperidona y se enviará urgentemente al paciente a un centro hospitalario.
– [DIABETES]: se ha observado un aumento del riesgo de hiperglucemia y diabetes en pacientes tratados con risperidona y otros antipsicóticos atípicos.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El medicamento puede alterar estado de alerta y la coordinación psicomotriz. No conduzca o maneje maquinaria peligrosa hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.
– Aconseje al paciente que se incorpore lentamente, para evitar episodios de hipotensión ortostática.
– Advierta a su médico o farmacéutico si aparecen movimientos involuntarios.
– Advierta a su médico o farmacéutico de la medicación que está tomando. No tome otros medicamentos sin el consentimiento del médico, debido al riesgo potencial de interacciones.
– Ante cualquier signo o síntoma sugerente de un episodio isquémico cerebral, como debilidad o
entumecimiento repentino de cara, brazos o piernas, y problemas del habla o visuales, lo notifiquen inmediatamente a su médico, debiéndose de interrumpir el tratamiento.
– Evite el consumo de bebidas alcohólicas.
– Controle la ingesta de calorías, debido al posible aumento de peso.
– La solución es incompatible con el té, no así con los refrescos de cola.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La necesidad de tratamiento con risperidona en pacientes con demencia debe ser valorada por médicos experimentados en el diagnóstico, evaluación y manejo de estos pacientes. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, siendo imprescindible valorar en cada visita la necesidad de continuar el tratamiento con risperidona.
– El aumento gradual de la dosis reduce la hipotensión ortostática. Debe someterse al paciente a un especial control durante los primeros días de tratamiento, controlando especialmente la aparición de hipotensión ortostática.
– Controlar el peso corporal (ocasionalmente se ha observado aumento del peso corporal), la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca periódicamente.
– La disquinesia tardía por antipsicóticos ocurre generalmente con el uso prolongado. Puede no manifestarse hasta pasados meses o años de iniciado el tratamiento. Así mismo, puede remitir espontáneamente o permanecer de por vida.
– Vigilad posibles signos del síndrome neuroléptico maligno (rigidez muscular hiperpirexia, estado mental alterado, inestabilidad autonómica y aumento de la creatininfosfoquinasa). Una reacción adversa infrecuente pero muy grave producida por antipsicóticos. Interrumpid inmediatamente el tratamiento.
– Todos los pacientes tratados con antipsicóticos atipicos deben ser vigilados de posibles signos de hiperglucemia. Es aconsejable realizar una monitorización clínica apropiada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus.

Interacciones

– Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución en los niveles plasmáticos del metabolito activo de risperidona (9-hidroxirisperidona), con posible descenso de su eficacia terapéutica.
– Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (75%) de clozapina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por probable inhibición de su metabolismo hepático.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de risperidona, con aparición de distonía, por posible desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Agonistas dopaminérgicos: Levodopa: hay estudios con clorpromazina en los que se ha registrado aumento de la toxicidad e inhibición mutua de sus efectos, por antagonismo a nivel dopaminérgico.
– Sales de litio (carbonato de litio): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con somnolencia, confusión, delirio y fiebre.
– Sertralina: En un estudio se ha descrito que si se asocian ambos fármacos utilizando altas dosis de sertralina, puede llegar a producirse un aumento de las concentraciones de risperidona con posible potenciación de sus toxicidad.
– Paroxetina, fluoxetina: Posible inhibición del metabolismo hepático (CYP2D6) de risperidona, con incremento del riesgo de efectos adversos.

Análisis clínicos

En menos del 1% de los pacientes se han observado incrementos de transaminasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en ratas han registrado un incremento en la muerte de los recién nacidos durante los primeros 4 de lactancia (dosis 0,1-3 veces las terapéuticas y manas) y un aumento de partos prematuros (dosis 1,5 veces las terapéuticas humanas). La risperidona atraviesa la placenta en ratas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante se ha dado un caso de agénesis del cuerpo calloso en un recién nacido expuesto a la risperidona en el útero. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si la risperidona se excreta con la leche materna, no obstante se ha detectado risperidona y su metabolito (9-hidroxirisperidona) en leche de animales. Se desconocen las posibles consecuencias en el lactante. Hay tres casos en los que se administró risperidona durante la lactancia sin que se detectaran niveles plasmáticos de risperidona en los lactantes ni efectos adversos. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de risperidona en niños menores de 15 años no han sido establecidas. Uso no recomendado en niños menores de 15 años.

Ancianos

Los pacientes geriátricos parecen presentar una mayor predisposición a sufrir hipotensión ortostática y una mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos. También tienen más tendencia a padecer efectos secundarios extrapiramidales, como disquinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles). La risperidona parece tener una menor tendencia que los neurolépticos clásicos a producir efectos extrapiramidales, no obstante, también se recomienda observación durante el tratamiento para detectar signos precoces de disquinesia tardía y la reducción o interrupción del tratamiento para evitar una manifestación más grave del síntoma. Asimismo, se recomienda control de la función cardíaca. Los ancianos pueden presentar mayores concentraciones plasmáticas de risperidona, por lo tanto, estos pacientes suelen necesitar una dosis inicial menor y un ajuste más gradual de la dosis.
En pacientes con demencia, aumenta el riesgo de episodios isquémicos cerebrales, entre los que se incluyen accidentes cerebrovasculares, algunos de ellos de desenlace mortal. El análisis de seis estudios controlados con placebo realizados en pacientes mayores de 65 años de edad diagnosticados de demencia, muestran una incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares de 3,3 % (33/989) en el grupo tratado con risperidona y de 1,2 % (8/693) en el grupo de pacientes que recibieron placebo. Por tanto, risperidona triplica el riesgo de episodios isquémicos cerebrales en esta población (RR=3,0 IC95% 1,3-7,4).

Efectos sobre la conducción

Puede afectar al tiempo de reacción por lo que puede alterar la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria. No conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento y tenga estabilizada su enfermedad.

Reacciones adversas

La risperidona produce efectos adversos frecuentemente, aunque en la mayoría de los casos son de naturaleza leve y transitoria. El 2-5% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento, debido a la incidencia de efectos adversos.
– Hematológicos: Muy raros: aumento del recuento leucocitario. (<1%): [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA].
– Digestivos: (<1%): [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO] y [NAUSEAS], [VOMITOS]. Raras: [HIPERSALIVACION].
– Cardiovasculares: (<1%): [HIPOTENSION ORTOSTATICA] y [TAQUICARDIA] refleja a la hipotensión, o [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Neurológicos: (1-10%): [CEFALEA], [MAREO], episodios de [ISQUEMIA CEREBRAL] en pacientes con demencia (véanse precauciones).
– Psicológicos/psiquiátricos: (1-10%): [DEPRESION], [ASTENIA], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS]. (<1%): [AGITACION], [ANSIEDAD], [NERVIOSISMO], [INSOMNIO], [SOMNOLENCIA], [APATIA], [REDUCCION DE LA CONCENTRACION], [TRASTORNOS DE LA VISION]. (<0.1%): [DISCINESIA TARDIA], [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO].
– Oculares: Poco frecuente: [VISION BORROSA].
– Metabólicos: Frecuente: [AUMENTO DE PESO] (2,7 kg en 1 año),.
– Endocrinos: Poco frecuentes: [HIPERPROLACTINEMIA], manifestada con síntomas como [GALACTORREA] no puerperal, [AMENORREA], [REDUCCION DE LA LIBIDO]. La utilización de risperidona se ha asociado con un incremento del riesgo de [HIPERGLUCEMIA] (en casos raros con cetoacidosis) y [DIABETES]. En la mayoría de los casos la hiperglucemia mejoró al suspender el tratamiento, mientras que otros necesitaron medicación antidiabética.
– Osteomusculares: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (hasta el 3% de los pacientes), [MIALGIA] se ha comunicado hasta el 4% por vía IM; dolor generalizado hasta el 10% de los niños y el 5% en los adultos. Algunos pacientes ancianos manifiestan doloresen las piernas con debilidad muscular.
– Otorrinolaringológicos: Poco frecuentes: [RINITIS].
– Sexuales: Poco frecuentes: [IMPOTENCIA SEXUAL], [ANORGASMIA], [ALTERACIONES DE LA EYACULACION], [PRIAPISMO].
– Hepatobiliares: Muy raros: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Piel y tejido cutáneo: Poco frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [EDEMA MALEOLAR], [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION] (depot).
– Otras: [INCONTINENCIA URINARIA],, [HIPOTERMIA], intoxicación acuosa debido a [POLIDIPSIA] o a [SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH].

Sobredosis

– Síntomas: En general, los síntomas comunicadosderivan de susefectos farmacológicos, incluyendo mareos, sedación, taquicardia, hipotensión y síntomas extrapiramidales. Se ha comunicado sobredosificación por encima de 360 mg. Los datos de que se disponen sugieren un amplio margen de seguridad. En caso de sobredosificación, se han comunicado, con poca frecuencia, casos de prolongación del QT.
En caso de sobredosificación aguda debe tenerse en cuenta la posible implicación de polimedicación.
– Tratamiento: Deben mantenerse libres las vías respiratorias y asegurar una ventilación y oxigenación adecuadas. Debe considerarse la posibilidad de lavado gástrico (tras intubación si el paciente está inconsciente) y administración del carbón activo conjuntamente con un laxante. Debe establecerse inmediatamente monitorización cardíaca, la cual incluirá monitorización electrocardiográfica continua con el fin de detectar posibles arritmias.
No existen antídotos específicos, consecuentemente, deberán instituirse las medidas de soporte adecuadas. La hipotensión y el colapso respiratorio deberán tratarse con medidas adecuadas tales como fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos.
En caso de presentarse síntomas extrapiramidales graves, se administrará una medicación anticolinérgica. Debe mantenerse monitorización interna y supervisión médica hasta que el paciente se recupere.

Precauciones especiales de conservación

El envase se debe conservar en el frigorífico (2 8ºC) y preservar de la luz. No se debe exponer a temperaturas superiores a 25ºC.
Si no se dispone de refrigeración, se puede almacenar a temperaturas no superiores a 25ºC durante 7 días como máximo antes de su administración. No exponer el producto sin refrigerar a temperaturas superiores a 25ºC.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre de 2005.