Acción y mecanismo

Es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa (glucosiltransferasa), que actúa impidiendo la síntesis de glucocerebrósidos, primer paso en la síntesis de un amplio conjunto de glucoesfingolípidos, y por tanto su acumulación lisosomal. Con ello, se limita la progresión de la enfermedad de Gaucher, en su forma más leve.
Biológicamente, los glucoesfingolípidos participan en los procesos de crecimiento y diferenciación celular, organización de la membrana celular y señalización bioquímica. Además de ser un elemento estructural esencial para la síntesis de esfingolípidos (glucoesfingolípidos y esfingomielinas), es también una potente molécula de señalización. Por su parte, la glucosilceramida parece tener un importante papel en el man-tenimiento del crecimiento de los axones neuronales.
Por otro lado, el miglustat también es capaz de inhibir en mayor o menor grado los enzimas glucosidasa I y II, implicadas en los procesos de plegamiento y funcionamiento de las proteínas. Además, también inhibe a sucrasa y maltasa (dos disacaridasas), lo que posiblemente se relaciona con algunos de los efectos adversos digestivos observados con miglustat, especialmente la diarrea osmótica.

Farmacocinética

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos del miglustat en un grupo reducido de pacientes con la
enfermedad de Gaucher tipo 1.
– Absorción: El miglustat se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas maxímas se alcanzan
aproximadamente a las dos horas. No se ha detenninado la biodisponibilidad absoluta.
Alimentos: La ingesta simultánea de alimentos disminuye la tasa de absorción (disminución de Cmax en un 36% y retraso de 2 horas en alcanzar Tmáx) sin efecto estadísticamente significativo en el grado de absorción de miglustat (disminución del 14% en ABC).
– Distribución: El volumen aparente de distribución es de 83 l. No se produce unión del miglustat a proteínas
plasmáticas. El aclaramiento oral aparente (CL/F) es de 230 ±39 ml/mm.
– Eliminación: Los datos procedentes de un estudio con un profármaco de miglustat indican que la vía principal de excreción es renal. La semivida de eliminación es de 6-7 h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Si bien había un número muy reducido de sujetos con insuficiencia renal leve o moderada, los datos sugieren una disminución aproximada de CL/F del 40% y del 60% en la insuficiencia renal leve y moderada, respectivamnente.
– Sexo, raza: No se han observado cambios farmacocinéticos significativos en razón del sexo, edad o raza.
– No se dispone de datos fannacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática, en niños y
adolescentes (<18 años) ni en los ancianos (>70 años).

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE GAUCHER]: tratamiento oral de la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada.
Se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamniento enzimático sustitutivo.

Posología

– Adultos: dosis inicial de 100 mg/8 h. En caso de diarrea puede ser útil la dosis de 100 mg/12 h.
– Niños: ausencia de experiencoa clínica.
– Mayores de 70 años. ausencia de experiencia clínica en este grupo edad.
Insuficiencia r enal: En pacientes con aclaramniento de creatinina (CLcr) de 50-70 ml/min/1,73 m2: dosis inicial: 100 mg/12 h. CLcr de 30-50 ml/miin/1,73 m2: dosis inicial, 100 mg/24 h. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2).
– Insuficiencia hepática: No se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.
– Normas para la correcta administración: Puede tomarse con o sin alimento.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al medicamento.

Precauciones

– Aunque no se ha contrastado tratamiento con Zavesca directamente con Terapia Enzimática
Sustitutoria (TES), parece claro que se tardaría más tiempo en conseguir un efecto con Zavesca en
pacientes no tratados y no existen indicios de una eficacia y seguridad superior con respecto a TES es el tratamiento estándar para pacientes que precisan terapia por la enfermedad de Gaucher
tipo 1.
No se han evaluado ni la eficacia ni la seguridad en pacientes con enfermedad de Gaucher grave, definida como una concentración de hemoglobina inferior a 9 g/dl o un recuento plaquetario inferior a 50000/mcl o patología ósea activa.
– [TEMBLOR]: Aproximadamente el 30% de los pacientes refieren temblor o exacerbación de temblor existente con el tratamiento. Se han descrito estos temblores como exagerado temblor fisiológico de las manos. Normalmente se presentan los temblores en el primer mes, resolviéndose, en muchos casos, al cabo de uno a tres meses de terapia. La disminución de la dosis puede inducir mejora en el temblor en unos
días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento.
– [NEUROPATIA PERIFERICA]: Se han comunicado casos de neuropatía periférica en presencia y
ausencia de cuadros concomitantes, como pueden ser déficit en vitamina B12 o gammapatía monoclonal. Deberán someterse todos los pacientes a evaluación neurológica basal y periódica. Los
pacientes que desarrollan síntomas de entumecimiento y hormigueo deberán someterse nuevamente a
una evaluación exhaustiva de los riesgos y beneficios del tratamiento, pudiendo resultar necesaria la
interrupción del mismo.
– [ALTERACIONES COGNITIVAS]: Se han comunicado casos aislados de disfunción cognitiva durante los ensayos clínicos en la enfermedad de Gaucher tipo 1. Se recomienda una evaluación basal y periódica de las funciones cognitivas.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Experiencia limitada, por lo que deberá emplearse con cautela en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se debe ajustar la dosis al grado de funcionalismo renal. No se recomienda su
uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramniento de creatinina <30ml/min/1.73m2).
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Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda un control regular de los niveles de vitamina B1, debido a la alta prevalencia de déficit
de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1.
– Deberán someterse todos los pacientes a evaluación neurológica basal y periódica. Los
pacientes que desarrollan síntomas de entumecimiento y hormigueo deberán someterse nuevamente a
una evaluación exhaustiva de los riesgos y beneficios del tratamiento, pudiendo resultar necesaria la
interrupción del mismo.
– Se han comunicado casos aislados de disfunción cognitiva durante los ensayos clínicos en
la enfermedad de Gaucher tipo 1. Se recomienda una evaluación basal y periódica de las funciones
cognitivas en todos los pacientes tratados con este medicamento.
– Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure la terapia. Los estudios realizados en ratas han demostrado que el miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis, sobre parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad. Mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes a la suspensión.

Interacciones

– Imiglucerasa: Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de miglustat e imiglucerasa puede dar lugar a una disminución de exposición al miglustat (en un pequeño grupo se observó una reducción de miglustat de aproximadamnente el 22% en Cmáx y una disminución del 14%
en el ABC). Miglustat tuvo un efecto nulo o limitado sobre la farmacocinética de imiglucerasa.

Embarazo

Los estudios en animales han mostrado efectos sobre la reproducción, incluida la distocia. Los estudios de toxicidad con dosis repetida en ratas han demostrado efectos sobre el epitelio seminífero del testículo. Otros estudios han revelado alteraciones en los parámetros espermáticos (motilidad y morfología) coherentes con una disminución observada en la fertilidad. El miglustat ha afectado la supervivencia embrionaria/fetal en la rata y el conejo; se observó distocia; se aumentaron las pérdidas post-implantación así como una mayor incidencia de anomalías vasculares en el conejo. Estos efectos pueden estar parcialmente relacionados con la
toxicidad materna. No se han realizado estudios en humanos. El miglustat atraviesa la placenta. No debe emplearse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán emplear métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. En un estudio de 1 año de duración, se observaron alteraciones en la lactancia en ratas hembras. Se desconoce el mecanismo responsable de este efecto.
No se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. No obstante, se debe considerar en estos pacientes el estado de la función renal.

Reacciones adversas

Se relacionan a continuación las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con
miglustat en 82 pacientes:
– Metabolismo y la nutrición: (>10%): [PERDIDA DE PESO]. Se ha observado una pérdida de peso en aproximadamnente el 60% de los pacientes. El nivel más bajo se registró a los 12 meses con un promedio de pérdida del 6-7% del peso corporal seguido de una tendencia a ganar peso que se aproxima al valor basal.
(1-10%): [ANOREXIA], [AUMENTO DE PESO].
– Sistema nervioso: (>10%): [TEMBLOR], [MAREO], [CEFALEA], [CALAMBRES MUSCULARES] (en las piernas). (1-10%): [PARESTESIA], [NEUROPATIA PERIFERICA], [ALTERACIONES COGNITIVAS].,
– Oftálmicas: (>10%): [TRASTORNOS DE LA VISION].
– Gastrointestiales: (>10%): [DIARREA], [FLATULENCIA], [DOLOR ABDOMINAL], [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO], [VOMITOS]. (1-10%): [DISPEPSIA], [DISTENSION ABDOMINAL].
Se han observado reacciones adversas gastrointestinales que se presentan al inicio o de forma
intermitente durante la terapia, en más del 80% de los pacientes. La mayoría de los casos son leves,
resolviéndose o bien espontáneamnente o bien tras la disminución de la posología. Es probable que el
mecanismo de acción sea por inhibición de las disacaridasas en el tracto gastrointestinal. Los casos de
diarrea responden a loperamida.

Sobredosis

– Síntomas: No se han descrito sintomas agudos de sobredosificación. No obstante, durante los ensayos clínicos se ha administrado miglustat a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses en
pacientes VIH positivos. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia,
mareos y parestesia. También se han observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de
pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2004.