Acción y mecanismo

La estavudina (d4T) es un antiviral nucleosídico, análogo a la timidina, que actúa inhibiendo la replicación de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al bloquear la copia del ARN viral en ADN, en el interior de la célula infectada.

Farmacocinética

Vía oral: Su biodisponibilidad es del 86%. Es absorbido ampliamente, alcanzando una concentración sérica máxima al cabo de 45-90 min. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 66 l. Atraviesa la barrera hematoencefálica, distribuyéndose por igual en eritrocitos y plasma. No se une a las proteínas plasmáticas. El aclaramiento renal es de 0.21 l/h/kg y es independiente de la dosis; el 30-60% es eliminada inalterada con la orina. Su semivida de eliminación es de 1.5 h. La estavudina es fosforilada intracelularmente a su forma activa trifosfato, teniendo una semivida intracelular de 3 h, lo que explica que exista actividad antiviral a pesar de no detectarse niveles plasmáticos. Su semivida de eliminación es incrementada en insuficiencia renal.

Indicaciones

– [SIDA]: Infección por VIH con inmunodeficiencia progresiva o avanzada en pacientes adultos y pediátricos. No se recomienda la utilización de zidovudina en combinación con estavudina.

Posología

Vía oral:.
– Adultos: 30 mg/12 h (en pacientes con peso <60 kg); 40 mg/12 h (en >60 kg). Liberación prolongada: 75 mg/24 h (peso < 60 kg), 100 mg/24 h (peso > 60 kg).
– Niños mayores de 3 meses: 1 mg/kg/12 h (niños con peso < 30 kg); dosis recomendada para adultos (peso > 30 kg). Las cápsulas de liberación prolongada no han sido estudadas en pacientes pediátricos.
– Insuficiencia renal: ClCr 26-50 ml/min, 15 mg/12 h (<60 kg) ó 20 mg/12 h (>60kg); ClCr 10-25 ml/min y pacientes en diálisis, 15 mg/24 h (<60 kg) ó 20 mg/24 h (>60 kg). Liberación prolongada: ClCr 26-50 ml/min, 37.5 mg/24 h (<60 kg) ó 50 mg/24 h (>60kg); ClCr 10-25 ml/min y pacientes en diálisis, 37.5 mg/24 h (<60 kg) ó 50 mg/48 h (>60 kg) Los pacientes en hemodiálisis deberán tomar la dosis anterior al finalizar la sesión de hemodiálisis y a la misma hora en los días sin sesión de diálisis.
– Neuropatía periférica (entumecimiento persistente, hormigueo o dolor de pies y/o manos): La neuropatía es reversible si la terapia se suspende en los estadios iniciales, aunque algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento transitorio. Si los síntomas se resuelven satisfactoriamente, puede considerarse reiniciar el tratamiento con un 50% de la dosis previa.
– Elevaciones significativas de transaminasas (ALT/AST > 5 x Límite Superior de la Normalidad, LSN): proceder de forma similar a la aconsejada en neuropatía periférica.
– Insuficiencia hepática: no son necesarios ajustes de dosis.
– Normas para la correcta administración: Para conseguir una absorción óptima, debe administrarse con el estómago vacío (es decir, al menos una hora antes de las comidas), si esto no fuera posible, se puede tomar con una comida ligera. Puede también administrarse abriendo cuidadosamente la cápsula y mezclando el contenido con los alimentos. Los gránulos no deben ser machacados o masticados.

Contraindicaciones

– Pacientes alérgicos a estavudina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– [NEUROPATIA PERIFERICA]: Enfermos con factores que predisponen a neuropatía periférica ([ALCOHOLISMO CRONICO], [NEUROPATIA] por fármacos, etc), debiendo realizarse un especial control clínico y/o modificarse la dosificación en neuropatía periférica. Los síntomas de neuropatía periférica se caracterizan por entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o manos.
– Riesgo de [PANCREATITIS] o pacientes tratados con fármacos que puedan producir pancreatitis, deben vigilarse cuidadosamente en cuanto a la aparición de síntomas de esta condición.
– [ACIDOSIS LACTICA]: se han comunicado casos de acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, a veces fatal, generalmente relacionada con hepatomegalia y esteatosis hepática graves con el uso de análogos de nucleósidos. El tratamiento con estos fármacos se interrumpirá si se produce elevación rápida de los niveles de aminotransferasa, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiologia desconocida. Algunos síntomas como náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden ser indicativos de desarrollo de acidosis láctica. Se recomienda precaución y realizar seguimiento cuando se administren estos medicamentos a cualquier paciente (especialmente mujeres con [OBESIDAD]) con [HEPATOMEGALIA], [HEPATITIS] u otros factores de riesgo de [HEPATOPATIA].
– [HEPATITIS]: se han notificado casos de hepatitis o fallo hepático, que en ocasiones han sido fatales, con estavudina. En pacientes con disfunción hepática preexistente, debe considerarse la interrupción del tratamiento y con cualquier otro medicamento potencialmente hepatotóxico cuando se produzca un empeoramiento de la enfermedad hepática.
– [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (GPT/GOP > 5 veces el límite normal superior): debe considerarse la interrupción del tratamiento con este medicamento y con cualquier otro potencialmente hepatotóxico.
– [LIPODISTROFIA] y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal en pacientes con SIDA. Se desconocen las consecuencias a largo plazo y su conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con edad avanzada, larga duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El exámen físico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente aporpiado.
– [DIARREA] u otras causas que reduzcan el tiempo de tránsito intestinal: se puede afectar la absorción de estavudina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado o requiere un control especial en pacientes con antecedentes de neuropatía periférica, pancreatitis, ciertas alteraciones hepáticas, etc. Consulte a su médico si padece alguna enfermedad subyacente.
– Las formas de administración inmediata se administrarán preferentemente con el estómago vacío (al menos 1 h antes de las comidas).
– Liberación prologada: se podrán administrar con o sin alimentos. En caso de dificultad para tragar las cápsulas duras, se pueden abrir cuidadosamente y mezclar los gránulos con yogur o compota de manzana. Los gránulos no deben ser machacados o masticados.
– Si usted nota entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o manos, avise inmediatamente a su médico. Pueden ser síntomas de una alteración llamada neuropatía periférica, que puede requierir un cambio de tratamineto o la intrerrupción de la terapia.
– Si usted nota síntomas digestivos como náuseas, vómitos y dolor abdominal, además de malestar inespecífico, pérdida del apetito, péridida de peso, respiración acelerada y/o profunda, debilidad motora, avise inmediatamente a su médico. Estos síntomas pueden deberse a una alteración llamada acidosis láctica y puede ser necesario interrumpir el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infeccion por SIDA.

Interacciones

– Didanosina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de la vida media (25%) de estavudina y descenso de su aclaramiento renal (17,8%).
– Indinavir: hay un estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (25%) de estavudina.

Análisis clínicos

En los ensayos clínicos realizados con este medicamento se han observado:
– Elevaciones de GTP (> x LNS) en un 3% y de GOT (> 5 x LNS) en un 2%.
– Elevaciones de lipasa (>= 2.1 LNS) en un 4%.
– Elevaciones de bilirrubina (>= 2.6 LNS) en < de 1%.
– Neutropenia (< 50000/mm3) en un 1%.
– Anemia (hemoglobina < 8 g/dl) en < de 1% de los pacientes.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, registraron efectos embriotóxicos (ausencia de osificación u osificación incompleta del esternebrae, ligera pérdida postimplantación y aumento en la incidencia de mortalidad neonatal) en ratas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han descrito casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actualidad no hay información disponible para decidir si el embarazo es un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, aunque sí se ha detectado en leche de ratas. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de estavudina para el tratamiento del VIH en niños menores de 3 meses no han sido establecidas. Uso no recomendado en menores de 3 meses.

Ancianos

No hay experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años.

Reacciones adversas

Muchas de las reacciones adversas graves notificadas fueron compatibles con el curso de la infección por VIH o con los efectos secundarios de tratamientos concomitantes.
Neuropatía periférica: la frecuencia de síntomas neurológicos periféricos en estudios con las cápsulas de liberación prolongada fue del 20% (3% de moderado a severo) con un porcentaje de interrupción del tratamiento debida a la neuropatía < del 1%. En los estudios en monoterapia con las fórmulas de liberación inmediata, la neuropatía periférica fue dosis-dependiente y requirió modificación de la dosis. Los pacientes generalmente experimentaron resolución de los síntomas tras la interrupción o la reducción de la dosis.
Pancreatitis: la pancretitis se presento en < 1% de pacientes tratados con cápsulas de liberación prolongada. Se han notificado casos de pancretitis, en ocasiones fatal, en hasta un 2-3% de pacientes tratados en monoterapia con las fórmulas de liberación inmediata.
Acidosis láctica: se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociada con heaptomegalia y esteatosis hepática graves, con el uso de análogos de nucleosidos.
Hepatitis o fallo hepático: se han notificado casos de hepatitis o fallo hepático, fatales en algunos casos, con el uso de estavudina y con otros análogos de nucleósidos.
Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra- abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia.
A continuación se expone una lista de las reacciones adversas identificadas en los estudios realizados:
– Trastornos endocrinos: poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [GINECOMASTIA].
– Trastornos gastrointestinales: frecuentes (> 1/100, < 1/10): [DIARREA], [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [PANCREATITIS].
– Alteraciones generales y condiciones en el punto de administración: frecuentes (> 1/100, < 1/10): [ASTENIA].
– Alteraciones hepato-biliares: poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [HEPATITIS] o [ICTERICIA].
– Trastornos nutricionales y del metabolismo: frecuentes (> 1/100, < 1/10): [LIPODISTROFIA]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [ACIDOSIS LACTICA] (incluyendo [MIASTENIA] en algunos casos).
– Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA].
– Trastornos del sistema nervioso: frecuentes (> 1/100, < 1/10): [MAREO], [CEFALEA], [PESADILLAS], [INSOMNIO], sintomas neurológicos periféricos incluyendo [NEUROPATIA PERIFERICA], [PARESTESIA] y [NEURITIS] periférica; [PENSAMIENTO, TRASTORNOS]; [SOMNOLENCIA].
– Trastornos psiquiátricos: frecuentes (> 1/100, < 1/10): [DEPRESION]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [CONFUSION], [ANSIEDAD], [TRASTORNOS DE AFECTIVIDAD].
– Trastornos de la piel y tejidos blandos: frecuentes (> 1/100, < 1/10): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [URTICARIA].
Los porcentajes de interrupción del tretamiento por efectos indeseables fueron de 5% para los pacientes tratados con cápsulas de liberación prolongada y de 7% para los pacientes tratados con las fórmulas de liberación inmediata.
– Pruebas de laboratorio: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA], [HIPERBILIRRUBINEMIA], [NEUTROPENIA], [ANEMIA].

Sobredosis

La experiencia en adultos tratados con dosis hasta 12 veces la dosis diaria recomendada con las cápsulas de liberación inmediata, no reveló toxicidad aguda. Las complicaciones de algunas sobredosis crónica podrían incluir neuropatía periférica y disfunción hepática. El aclaramiento medio de stavudina en hemodiálisis es de 120 ml/min. Se desconoce su contribución a la eliminación total en caso de sobredosis. No se conoce si estavudina es dializable por diálisis peritoneal.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio 2004