Acción y mecanismo

– [INHIBIDOR DE LA SINTESIS O LIBERACION DE GONATROFINAS], [SUPERAGONISTA GONADOTROPINICO]. La triptorelina es un decapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotropina natural (GnRH). La GnRH es sintetizada en el hipotálamo y regula la biosíntesis y liberación de las gonadotropinas LH ( hormona luteinizante ) y FSH ( hormona estimuladora del folículo ), por la glándula pitutaria. La triptorelina estimula la pituitaria de forma más eficaz para la secreción de LH y FSH que una dosis similar de gonadorelina, y con una duración de actividad mayor. El aumento de los niveles de LH y FSH conducen inicialmente, a un incremento de la concentración de testosterona sérica en el hombre y de estrógenos séricos en la mujer.
La administración crónica de agonistas de la GnRH resulta en una inhibición de la secreción pituitaria de LH y de FSH. Esta inhibición conduce a una reducción de la esteroidogénesis, causando una caída de los niveles de estradiol sérico en la mujer y de testosterona sérica en el hombre, dentro del rango de la posmenopausia o de la castración, respectivamente. Esto es, se crea un estado hipogonádico hipogonadotrópico.
– En niños con pubertad precoz, decrece la concentración de estradiol o de testosterona a niveles dentro del rango puberal. Esto resulta en la detención e incluso regresión de los signos puberales, y a un aumento en la predicción de la estatura final prevista en pacientes con purbertad precoz.
– En el reducen el crecimiento de tumores prostáticos dependientes de testosterona
– En la mujer reducen los focos de endometriosis y de los miomas uterinos estrógeno-dependientes. Con respecto a los miomas uterinos, el efecto terapéutico máximo se observa en mujeres con anemia ( hemoglobina igual o inferior a 8g/dl ).

Farmacocinética

Después de la inyección intramuscular de este medicamento, se determinan las concentraciones plasmáticas de triptorelina por la degradación lenta del polímero poli-(d,l láctido coglicólido).
– Absorción: En el Hombre: La biodisponibilidad desde el depot intramuscular es del 38,3% durante los primeros 13 días. Como promedio, la nueva liberación es lineal al 0,92% de la dosis diaria. La biodisponibilidad después de la administración s.c. es del 69% de la disponibilidad i.m.
En la Mujer: Transcurridos 27 días del ensayo, se puede detectar una media del 35,7% de la dosis aplicada, donde el 25,5% se libera durante los primeros 13 días, con una liberación posterior lineal media del 0,73% de la dosis.
Después de la administración de triptorelina depot i.m. o s.c. (microcápsulas de liberación sostenida), se registra un rápido aumento en la concentración de la triptorelina plasmática, con un pico máximo en las primeras horas. Posteriormente la concentración de triptorelina desciende notablemente en 24 horas. El día 4, el valor alcanza un segundo pico máximo, cayendo por debajo del límite de detección de forma biexponencial transcurridos 44 días. Tras una inyección s.c. el aumento de la triptorelina es más gradual y en cierta forma con una menor concentración que tras una inyección i.m.. Después de una inyección s.c. el descenso de la concentración de triptorelina se prolonga, con valores por debajo del límite de detección transcurridos 65 días.
No existe evidencia de acumulación de triptorelina en ambas formas de administración durante el tratamiento superior a 6 meses y con una administración cada 28 días. Los valores de triptorelina plasmáticos disminuyeron hasta 100 pg/ml previo a la siguiente administración después de la administración i.m. o s.c. (valores medios.)
– Metabolismo: Se asume que la fracción no sistémica de triptorelina se metaboliza en el lugar de inyección por macrófagos.
En la hipófisis, la triptorelina sistémica se inactiva por la escisión del N – terminal vía piroglutamil-peptidasa y endopeptidasa neutra. La triptorelina se degrada en el hígado y riñón en péptidos biológicamente inactivos y aminoácidos.
– Eliminación: A los 40 minutos de finalizar la infusión de 100 µg de triptorelina (sobre 1 hora) el 3-14% de la dosis administrada ya se ha eliminado por vía renal.

Indicaciones

– [CANCER DE PROSTATA]: Tratamiento del carcinoma de próstata avanzado hormono-
– [MIOMA UTERINO] sintomáticos, cuando está indicada la supresión de la hormonogénesis ovárica como medida pre-operatoria para reducir el tamaño de los miomas individuales previa a la programación de la enucleación del mioma o histerectomía.
– [ENDOMETRIOSIS]: Endometriosis sintomática confirmada por laparoscopia, cuando por su extensión está indicada la supresión de la hormonogénesis ovárica ya que el tratamiento quirúrgico no está indicado como primera medida.
– [PUBERTAD PRECOZ]: Tratamiento de la pubertad precoz central (PPC) ( niñas menores de 9 años y niños menores de 10 años ).

Posología

* Cáncer de próstata: 3,75 mg/cuatro semanas. Con el fin de que la supresión de los niveles de testosterona sea continua, es importante que la administración se efectúe estrictamente cada 4 semanas. La duración del tratamiento generalmente es prolongada.
* Miomas uterinos y endometriosis: 3,75 mg/4 semanas. El tratamiento debe iniciarse dentro de los cinco primeros días del ciclo.
La duración del tratamiento depende de la gravedad inicial de la endometriosis y de la evolución de los sintomas clínicos (funcionales y anatómicos) así como de la evolución del tamaño de los miomas uterinos, determinado por ultrasonografía durante el tratamiento.
Generalmente, el resultado máximo alcanzable se obtiene tras tres o cuatro inyecciones. El tratamiento no debe superar los 6 meses por su posible efecto sobre la masa ósea. (ver sección 4.4).
* Pubertad precoz:
Niños con peso superior a 30 kg: inicialmente, 3,75 mg en los días 0, 14, y 28. Posteriormente una inyección cada 4 semanas. Si el efecto se considera insuficiente, las inyecciones se pueden administrar cada tres semanas.
Niños con peso inferior a 20 kg. se les inyecta 1,875 mg (la mitad de la dosis).
Niños entre 20 y 30 kg., 2,5 mg (2/3 de la dosis).
El tratamiento se debe suspender si se ha alcanzado la maduración ósea en niñas mayores de 12 años y en niños mayores de 13 años.
– Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos
– Insuficiencia renal: no es necesaria la reducción o extensión de los intervalos de dosificación para aquellos pacientes que presentan la función renal alterada.
– Normas para la correcta administración: La dosis de una jeringa, equivalente a 3,75 mg de triptorelina, cada 28 días bien subcutáneamente (es decir en la piel del abdomen, de la nalga o del muslo) o por inyección intramuscular profunda. Debe variarse cada vez el lugar de inyección. Consúltense las instrucciones de uso y manipulación.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la triptorelina, poli-(d,l láctido coglicólido), dextrano, o a cualquiera de los excipientes.
En el Hombre:
– Carcinoma de próstata hormono-independiente.
– Como tratamiento único en pacientes con cáncer de próstata con compresión medular o evidencia de metástasis vertebrales.
– Tras una orquiectomía (en caso de castración quirúrgica este medicamento no potencia un nuevo descenso de la testosterona sérica).
En la Mujer:
– Embarazo.
– Osteoporosis clínicamente manifiesta.
– Período de lactancia.
En niños:
– Tumores cerebrales progresivos

Precauciones

– En el Hombre: El aumento transitorio inicial de testosterona sérica se ha asociado en un grupo muy reducido de pacientes con una acentuación temporal de los síntomas de la enfermedad. El paciente debe consultar a su médico en el caso de agravamiento de los síntomas.
Por esta razón, en los pacientes con signos premonitorios de compresión medular deberá evaluarse cuidadosamente la utilización de este medicamento y se exige una vigilancia estricta durante las primeras semanas de tratamiento, especialmente en pacientes con [OBSTRUCCION URETRAL] debido a metástasis y/o metástasis vertebrales.
Para prevenir la acentuación de los síntomas clínicos, debe considerarse en la fase inicial del tratamiento la administración suplementaria de un antiandrógeno apropiado.
Para controlar el efecto terapéutico, debe monitorizarse regularmente los niveles del antígeno específico prostático ( PSA ) y de testosterona plasmática. Los niveles de testosterona nunca deben exceder 1 ng/ml.
– En la Mujer: Sólo debe ser prescrito una vez efectuado un diagnóstico detallado (laparoscopia.) Debe asegurarse que la paciente no está embarazada:
Miomas uterinos y endometriosis: No es normal la aparición de una metrorragia durante el curso del tratamiento (a excepción del primer mes), por lo cual deberá verificarse el nivel de estrógeno plasmático. Este nivel debe ser inferior a 50 pg/ml. Deben verificarse posibles lesiones orgánicas asociadas. Finalizado el tratamiento, la función ovarica se recupera. Por ejemplo: la menstruación se restablecerá después de 7-12 semanas de la inyección final.
Deben utilizarse medidas contraceptivas no hormonales durante el tratamiento y continuarse hasta que la menstruación se restablezca.
El tamaño del útero y de los miomas debe verificarse regularmente durante el tratamiento, por ejemplo mediante ultrasonografía. En casos aislados una reducción rápida desproporcionada del tamaño del útero en comparación con la reducción del tejido del mioma ha provocado hemorragias y sepsis.
– [OSTEOPOROSIS]: El tratamiento prolongado de varios meses puede producir una disminución de la masa ósea. Por consiguiente el tratamiento no debe superar los 6 meses. Una vez finalizado el tratamiento, la pérdida ósea es reversible generalmente en 6 a 9 meses. Por lo tanto se recomienda prestar una especial atención a pacientes de riesgo por causa de la osteoporosis.
– En Niños: La edad cronológica al inicio del tratamiento debe ser inferior a 9 años en niñas e inferior a 10 años en niños. Una vez finalizado el tratamiento se producirá el desarrollo de las características de la pubertad. La información respecto a la fertilidad futura es limitada. En la mayoría de las niñas, la menstruación ocurrirá transcurrido un año desde la finalización del tratamiento la cual en la mayoría de los casos es regular.
Debe ser excluida la pubertad seudo-precoz (tumores gonadales o adrenales o hiperplasia) y pubertad precoz independiente de la gonadotropina (toxicosis testicular, hiperplasia familiar de las células de Leydig).
– General: Se debe tener precaución y supervisar el nivel hormonal del paciente cuando la triptorelina se administra junto con fármacos que afectan a la secreción pituitaria de gonadotropinas
– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Se han comunicado reacciones alérgicas y anafilácticas en adultos y en niños, tanto reacciones en el lugar de inyección como síntomas sistémicos. No se ha podido esclarecer su patogenia. Se ha observado una tasa alta de casos informados.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– En pacientes con cáncer de próstata para controlar el efecto terapéutico, debe monitorizarse regularmente los niveles del antígeno específico prostático ( PSA ) y de testosterona plasmática. Los niveles de testosterona nunca deben exceder 1 ng/ml.
– En el tratamiento de miomas uterinos y endometriosis no es normal la aparición de una metrorragia durante el curso del tratamiento (a excepción del primer mes), por lo cual deberá verificarse el nivel de estrógeno plasmático. Este nivel debe ser inferior a 50 pg/ml.
– Deben utilizarse medidas contraceptivas no hormonales durante el tratamiento y continuarse hasta que la menstruación se restablezca.
– El tamaño del útero y de los miomas debe verificarse regularmente durante el tratamiento, por ejemplo mediante ultrasonografía. En casos aislados una reducción rápida desproporcionada del tamaño del útero en comparación con la reducción del tejido del mioma ha provocado hemorragias y sepsis.

Embarazo

Los estudios en animales no han registrado efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La proporción de malformaciones en niños concebidos dentro de protocolos de FIVTE, en los que se usó un agonista de LHRH es del 2,7% (población general, 2,1%). En diversos estudios se muestra una mayor proporción de nacimientos prematuros en los procedimientos de fertilización, lo que podría relacionarse con una mayor frecuencia de embarazos múltiples y el mayor número de cesáreas registrado en las concepciones asistidas respecto a los embarazos espontáneos. Con el uso de análogos a LHRH no se ve aumentada la mortalidad perinatal, no obstante, la incidencia de embarazos ectópicos es mayor. El uso de este fármaco durante el embarazo, sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda excluir el embarazo previamente al tratamiento con triptorelina y la utilización de método anticonceptivo no hormonal adecuado y efectivo durante la terapia y algún tiempo después (excepto en su uso en infertilidad femenina). También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto o de la potencial pérdida del embarazo en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la triptorelina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Uso indicado en el tratamiento de la pubertad precoz de origen central en niños, iniciando el tratamiento antes de los 8 años en niñas y de los 10 en niños (ver leuprorelina).

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. Uso aceptado.

Reacciones adversas

Debido a que normalmente se produce un aumento de los niveles de testosterona durante la primera semana de tratamiento, puede ocurrir una acentuación de los síntomas clínicos (es decir, obstrucción urinaria, dolor vertebral debido a metástasis, compresión de la médula espinal, fatiga muscular y edema linfático en las piernas.) En algunos casos se ha observado obstrucción del tracto urinario con descenso en la función renal así como compresión neurológica con astenia y parestesia en piernas.
– Psicológicos/neurológicos: [SOFOCOS] como consecuencia de un descenso de los niveles de tetosterona o de estrógenos, siendo los que se han reportado de forma más frecuente (30% en hombres y 75-100% en mujeres). Entre 30-40% de pacientes varones pueden sufrir [IMPOTENCIA SEXUAL], [REDUCCION DE LA LIBIDO]. (1-10%): [DEPRESION], [EXCITABILIDAD]. En hombres [CEFALEA]. En mujeres (0.1-1%) [PARESTESIA].
– Ginecológicas/sexuales: (<10): En la mujer se ha observado sangrado/manchado, [EXCESO DE SUDORACION], [SEQUEDAD VAGINAL] y/o [DISPAREUNIA] y [ALTERACIONES DEL HUMOR]. (0.1-1%): en niños sangrado y flujo vaginal.
– Metabólicos y nutricionales: (0.1-1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. En mujeres ligero aumento de colesterol sérico.
– Gastrointestinal: (1-10%):. (0.1-1%) [NAUSEAS], [ANOREXIA], [GASTRALGIA], [SEQUEDAD DE BOCA]. En ñinos [VOMITOS].
– Músculoesquelético: (1-10%): [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR]. (0.1-1%): [LUMBALGIA] en mujeres. Puede ocurrir una ligera pérdida de la masa ósea generalmente reversible a los 6 – 9 meses tras finalizar el tratamiento.
Se han reportado 2 casos de epifisiolisis de la cabeza del fémur durante el tratamiento con triptorelina. Se desconoce si existe o no relación causal.
– General: (1-10%): [ASTENIA] trastornos del sueño. En hombres cambio de peso.
– Hipersensibilidad: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [FIEBRE]. (0.1-1%): [ANAFILAXIA].
– Molestias en el lugar de aplicación: (1-10%): [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION]. (0.1-1%): Reacción de cuerpo extraño en el lugar de la inyección.
– Hematológicas: (0.1-1%): [TROMBOEMBOLISMO].
– Endocrino: (1-10%): en hombres [GINECOMASTIA]. (0.1-1%): [ATROFIA TESTICULAR], dismunución del crecimiento de la barba; pérdida del pelo en torax, brazos y piernas.En mujeres
Cardiovascular: (0.1-1%): en hombres [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Respiratorio: (0.1-1%): en hombres [ASMA].

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C – 8°C, protegido de la luz. La exposición a temperaturas superiores a 25°C puede producir cambios irreversibles en las microesferas, por lo tanto el medicamento debe ser transportado únicamente en condiciones refrigeradas.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Preparación:
El éxito del tratamiento depende en gran medida de la correcta preparación de la suspensión, deben seguirse estrictamente las siguientes instrucciones.
– Sacar el envase de la nevera.
– Quitar el capuchón de la jeringa desechable que contienen el polvo. Mantenerla vertical para evitar derrames.
– Abrir el envase que contiene el conector sin quitarlo.
– Enroscar la jeringa que contiene las microesferas de liberación sostenida en el conector del envase, y luego quitarlo.
– Enroscar la jeringa que contiene el disolvente de suspensión fuertemente en la parte libre del conector y asegurarse que está firmemente enroscado.
Reconstitución de la suspensión:
– Vaciar el líquido sobre la jeringa con el polvo, a continuación inyectar y retirar el contenido en la primera jeringa – las dos o tres primeras veces sin empujar el vástago de la jeringa hasta el final. Repetir aprox. 10 veces la operación hasta que se obtenga una suspensión lechosa y homogénea. Al preparar la suspensión, puede producirse espuma. Es importante disolver la espuma o retirarla de la jeringa antes de aplicar la inyección
Inyección:
– Retirar el conector junto con la jeringa vacía.
– Colocar la aguja en la jeringa que contiene la suspensión lista para su uso.
– Inyectar inmediatamente bien subcutáneamente o profundamente en el músculo.