Acción y mecanismo

– [ANTIALZHEIMER], [ANTAGONISTA NMDA]. La memantina es un antagonista no competitivo, dependiente del voltaje y de moderada afinidad, de los receptores NMDA del ácido glutámico, y actúa previeniendo la excesiva entrada de calcio en el interior neuronal. La existencia de alteraciones en el proceso intracelular de generación de energía, a nivel del ciclo de Krebs o fosforilación oxidativa, podría provocar una pérdida de la capacidad de las neuronas para mantener su potencial eléctrico de membrana. Como consecuencia, el efecto bloqueante del magnesio (Mg2+) sobre los receptores NMDA, que es dependiente del voltaje, podría verse deteriorado, haciendo a la neurona susceptible de la acción tóxica de una sobrecarga de ácido glutámico. La memantina es capaz de ligarse a la zona de unión del Mg2+ al receptor NMDA de forma reversible y muy rápida, permitiendo bloquear el exceso de actividad glutamatérgica, pero sin afectar de forma significativa el nivel fisiológico de activación de este receptor. Es decir, la memantina es un modulador del receptor NMDA, que permite mantener la funcionalidad del receptor y su respuesta hipercalcemiante intracelular dentro de los niveles fisiológicos, previniendo una respuesta excesiva ante un nivel alto de ácido glutámico.

Farmacocinética

– Absorción. La memantina presenta una elevada biodisponibilidad por vía oral. Su tmax está entre 3-8 horas
Alimentos: No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.
– Distribución. Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5-1 µmol/ml) con importantes variaciones interindividuales. Las concentraciones plasmáticas en el equilibrio tardan en alcanzarse unos 12 días. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio LCR/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se encuentra unida a proteínas plasmáticas.
– Metabolismo. En el hombre, el 80% de la memantina en suero aparece sin metabolizar. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro ningún metabolismo catalizado por el sistema del citocromo P450.
– Excreción. La memantina se elimina fundamentalmente por vía renal (75-90%), con una semivida terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.
La memantina sufre reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. El índice de eliminación renal de memantina en orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7-9. La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.
La farmacocinética de la memantina puede verse modificada en situaciones especiales:
– Ancianos. Se comprobó que en ancianos, tanto con función renal normal como reducida (aclaramiento de creatinina entre 50-100 ml/min/1,73 m2), existía una correlación significativa entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal total de memantina.
– Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de memantina. Sin embargo, como la memantina sólo se metaboliza en una proporción menor y en metabolitos sin actividad antagonista NMDA, no se prevén cambios clínicos relevantes en la farmacocinética de los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE ALZHEIMER] de moderada a grave.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos y ancianos, oral: Con el objeto de disminuir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento en adultos y mayores de 65 años se consigue aumentando 5 mg por semana durante las 3 primeras semanas de la siguiente forma:
* Inicialmente, 5 mg/24 h (la mitad de un comprimido por la mañana ó 10 gotas) durante la primera semana.
* En la segunda semana se recomienda 10 mg/24 h (un comprimido ó 20 gotas) durante 7 días.
* En la tercera semana se recomiendan 15 mg/24 h (un comprimidos y medio ó 30 gotas) durante 7 días.
* A partir de la cuarta semana, se puede continuar con el tratamiento a la dosis de mantenimiento recomendada de 20 mg (un comprimido ó 40 gotas) al día administradas de una sola vez. La dosis diaria máxima es de 20 mg al día.
– Niños: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de memantina en niños.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (ClCr de 50
– 80 ml/min.), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada
(ClCr 30 – 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos y las gotas se pueden administrar con o sin alimentos.
Debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Dosis diarias superiores a 10 g de sorbitol por vía oral pueden tener un ligero efecto laxante.

– [INSUFICIENCIA RENAL]_ Adecuar la dosis al grado de insuficiencia renal (véase posología).
– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] reciente, [INSUFICIENCIA CARDIACA] de clase III o IV según la NYHA o [HIPERTENSION ARTERIAL] no controlada. Se carecen de datos que avalen la seguridad de la memantina en estos pacientes, por lo que no se recomienda control clínico riguroso.
– [EPILEPSIA], [CONVULSIONES]: Se recomienda precaución en pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia. Se han notificado casos de convulsiones, generalmente en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su méico o farmacéutico de los medicamentos que está tomando, especialmente si son para tratar la tos.
– Notifique a su médico si pacede o ha padecido convulsiones.
– Durante el tratamiento, es aconsejable no modificar los hábitos alimenticios.
– La utilización de sustancias alcalinizantes o acidificantes puede modificar la eliminación de la memantina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como
la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema
receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas sobre el SNC pueden ser más frecuentes o más intensas.
– Se debe controlar el pH urinario y todas aquellas situaciones que puedan producir un cambio drástico del mismo, ya que la modificación del pH puede dar lugar a cambios en la eliminación de la memantina, por ejemplo cambio de dieta de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos
alcalinizantes. Asimismo, el pH de la orina puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR)
o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

Interacciones

Teóricamente, de acuerdo a sus efectos farmacológico, pueden producirse las siguientes interacciones:
– L-dopa, agonistas dopaminérgicos y anticolinérgicos. Posible aumento de la acción y/o toxicidad por el tratamiento concomitante con antagonistas de NMDA.
– Barbitúricos, neurolépticos. La memantina puede reducir los efectos de estos fármacos.
– Antiespasmódicos como dantroleno o baclofeno. La administración concomitante de memantina con estos medicamentos puede modificar sus efectos y hacer necesario un reajuste de la dosis.
– Amantadina, ketamina, dextrometorfano: Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas de NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano.
– Fenitoína. Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.
– Cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina. Estos principios activos utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, por lo que podrían interaccionar con memantina y producir un riesgo potencial de niveles plasmáticos aumentados.
– Hidroclorotiazida. Existe la posibilidad de reducción de la excreción de hidroclorotiazida cuando se coadministra con memantina.
– Warfarina. En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del INR (cociente internacional normalizado), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes que están siendo tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En ensayos en animales, se ha comprobado que la memantina puede producir, a dosis ligeramente superiores a las terapéuticas, disminución del crecimiento uterino. Sin embargo, no se han realizado estudios en humanos que confirmen estos efectos. Por esta razón, se aconseja utilizar este medicamento, sólo si los beneficios para la madre superan a los riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento puede acceder a la leche materna, pero teniendo en cuenta la alta liposolubilidad de la memantina, no se recomienda la lactancia materna durante la utilización de este medicamento.

Niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de memantina en niños y adolescentes menores de 18 años.

Efectos sobre la conducción

Tanto la enfermedad de Alzheimer como la memantina pueden afectar sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

– Neurológicas/psicológicas: [ALUCINACIONES] (2,0% frente a 0,7%), [CONFUSION] (1,3% frente a 0,3%), [VERTIGO] (6.5% frente a 5.6%), [CEFALEA] (5.2% frente a 3.9%), [SOMNOLENCIA] (3.4% frente a 2.2%), [ANSIEDAD] (0.1-1%). Se han notificado casos de [CONVULSIONES], generalmente en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas. (0.1-1%). Casos aislados de [PSICOSIS].
– Generales: [ASTENIA] (1,0% frente a 0,3%).
– Digestivas: (1-10%): [ESTREÑIMIENTO]. (0.1-1%): [VOMITOS], [HIPERSALIVACION] o [SEQUEDAD DE BOCA]. (>0.01%): [PANCREATITIS].
– Osteomusculares: [HIPERTONIA MUSCULAR] (aumento del tono muscular)
– Cardiovasculares: (1-10%): [HIPERTENSION ARTERIAL]. (0.1-1%): [TROMBOSIS].
– Oculares: [VISION BORROSA].
– Genitourinarias: [CISTITIS].

Sobredosis

– Síntomas: La administración de 400 mg de memantina en un paciente, produjo un cuadro caracterizado por síntomas sobre el sistema nervioso central, como agitación, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsibilidad, somnolencia, estupor e inconsciencia. Estos síntomas se resolvieron sin secuelas permanentes. En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior
diplopía y agitación).
– Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y plasmaferesis.

Periodo de validez

– 3 meses una vez abierto el frasco.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica, 2002.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.