Acción y mecanismo

Antineoplásico activo sobre microtúbulos, del grupo de los alcaloides y derivados de la Vinca. Actúan selectivamente durante la fase M (mitosis) del ciclo celular, inhibiendo la síntesis de microtúbulos celulares, que participan en la formación del huso mitótico.

Farmacocinética

– Absorción: vinorelbina se absorbe rápidamente por vía oraly se alcanza la Tmáx entre 1,5 y 3 h con una concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 130 ng/ml después de una dosis de 80 mg/m². La biodisponibilidad es de aproximadamente el 40%.
Alimento: la ingestión simultánea de comida no modifica la absorción de vinorelbina.
Una dosis de 60 y 80 mg/m2 de vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangre comparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m2 de la forma IV, respectivamente.
La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración por vía IV u oral.
– Distribución: El volumen de distribución a nivel estable fue amplio, de 21,2 l/kg (límites: 7,5 – 39,7 l/kg), e indicó una distribución tisular extensa. La unión a proteínas plasmáticas es del 13,5%, sin embargo vinorelbina se une fuertemente a las células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%).
Existe una captación significativa de vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300 veces más alta que en suero. No se ha detectado vinorelbina en el sistema nervioso central.
– Metabolismo: se metaboliza mayoritariamente a través de la isoforma CYP 3A4 del citocromo P450. Se han identificado todos los metabolitos y solamente es activo el 4-O-deactilvinorelbina, que es el metabolito mayoritario en sangre.
– Eliminación: El aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0,72 l/h/kg (límites: 0,32 – 1,26 l/h/kg). La semivida es de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) y consiste mayoritariamente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de los dos metabolitos y de vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es la eliminación biliar.
Farmacocinética en pacientes especiales:
– Insuficiencia renal: No han sido evaluados los efectos de una disfunción renal en relación a la eliminación de la vinorelbina.
– Insuficiencia hepática: No ha sido evaluado el efecto de una disfunción hepática en relación a la farmacocinética de la vinorelbina vía oral. No se han observado efectos importantes con vinorelbina vía intravenosa.

Indicaciones

– [CANCER DE PULMON] de pulmón no microcítico.
Las cápsulas están indicadas específicamente cáncer de pulmón no microcítico en monoterapia cuando no sea posible utilizar la vinorelbina por vía intravenosa.
– [CANCER DE MAMA] avanzado.

Posología

Basándose en estudios farmacocinéticos, se ha demostrado que la dosis oral de 60 mg/m2 corresponde a 25 mg/m2 y que 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa.
Las cápsulas blandas es una alternativa al tratamiento con vinorelbina inyectable, siempre y cuando la administración intravenosa presente problemas psicológicos o prácticos.
Vía iv. En monoterapia: dosis habitual, 25-30 mg/m2, 1 vez por semana.
Oral: Como agente único, la posología recomendada es:
Primeras tres administraciones: 60 mg/m² de superficie corporal, administrados una vez por semana.
Siguientes administraciones: Después de la tercera administración, se recomienda aumentar la dosis de Navelbine cápsulas blandas a 80 mg/m² una vez por semana, excepto en aquellos pacientes cuyo recuento de neutrófilos haya descendido una vez por debajo de 500/mm3, o se sitúe más de una vez entre 500 y 1000/mm3, durante las tres primeras administraciones de 60 mg/m² de acuerdo a la tabla siguiente:
– Recuento de neutrófilos/mm3 durante las tres primeras administraciones de 60 mg/m²/semana.
Dosis recomendada a partir de la 4ª administración:
Neutrófilos > 1000: 80 mg/m²/semana.
Neutrófilos 500 < 1000 (1 episodio): 80 mg/m²/semana.
Neutrófilos 500 < 1000 (2 episodios): 60 mg/m²/semana.
Neutrófilos < 500: 60 mg/m²/semana.
– Normas para la correcta adminitración: iv infusión. La dosis debe diluirse en una solución fisiológica (ej: 125 ml), para ser perfundida en un periodo de 15-20 minutos. Una vez administrado, enjuagar la vena abundantemente con suero fisiológico.
En caso de vómito a las pocas horas de la toma del fármaco, no repetir nunca la administración de esta dosis. El tratamiento de soporte (como la metoclopramida o los setrones vía oral) puede reducir la aparición de vómitos.
Se recomienda tomar las cápsulas blandas bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia. Uso en adultos

Contraindicaciones

– La administración intratecal puede resultar mortal.
– Hipersensibilidad a vinorelbina, a otros alcaloides de la vinca o a alguno de los excipientes.
– [NEUTROPENIA] con recuento de neutrófilos < 1500/mm3.
– [INFECCION] grave, actual o reciente (en periodo de 2 semanas): Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse un examen inmediato.
– Insuficiencia hepática grave.
– Embarazo.
– Lactancia.
– Pacientes que requieren oxigenoterapia crónica.
Además las formas orales no deben administrarse en caso de:
– Enfermedad que afecte de manera significativa la absorción gastrointestinal.
– Antecedentes de resección quirúrgica significativa del estómago o del intestino delgado.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA]: Dado que el mayor riesgo asociado a vinorelbina es la inhibición del sistema hematopoyético, debería realizarse un seguimiento hematológico estricto durante el tratamiento (determinación del nivel de hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y recuento de plaquetas el día de cada nueva administración).
Si el recuento de neutrófilos es inferior a 1500 /mm3 y/o el recuento de plaquetas está entre 75000 y 100000/mm3, debe retrasarse el inicio del tratamiento hasta la recuperación.
Durante los estudios clínicos en los que los tratamientos se iniciaron con 80 mg/m2, algunos pacientes desarrollaron complicaciones por una neutropenia excesiva. Por lo tanto, se recomienda que la dosis inicial sea de 60 mg/m2, aumentando a 80 mg/m2 en el caso de que ésta se tolere bien.
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA]: Raramente se han observado casos de isquemia cardiaca (angina de pecho, infarto de miocardio), por lo que debe tenerse especial cuidado al prescribir este fármaco a pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse la relación beneficio / riesgo.
– No debe administrarse concomitantemente con radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado.
– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA]: Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa de vinorelbina, se ha asociado a disnea, broncoespasmo y en raras ocasiones con neumopatía intersticial, en particular en pacientes tratados con vinorelbina inyectable en combinación con mitomicina y en aquellos con alteración pulmonar preexistente.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sorbitol. Dosis diarias superiores a 10 g de sorbitol por vía oral pueden tener un ligero efecto laxante.

Advertencias/consejos

– Si el paciente mastica o chupa la cápsula, o la disuelve por error, enjuagar la boca con agua o, preferentemente, con solución salina normal.
– Notificar al médico si aparecen fiebre, dolor de garganta o hemorragias.
– El contenido de la cápsula es irritante, por lo que si ésta se rompe o se altera, el líquido puede causar lesión si entra en contacto con la piel, mucosas u ojos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico, para que sigan el procedimiento habitual de destrucción de la vinorelbina. Si tiene lugar algún contacto con el contenido de la cápsula, proceder al lavado inmediato con agua abundante o, preferentemente, con solución salina normal.
– Las mujeres embarazadas deberán tener especial precaución en evitar el contacto con el contenido de las cápsulas.

Interacciones

– El CYP 3A4 está muy implicado en el metabolismo de vinorelbina. La asociación con agentes inductores como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hypericum perforatum (Hierba de San Juan), o inhibidores de esta isoenzima como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina puede reducir o aumentar la concentración plasmática de aquellos medicamentos que son metabolizados por esta isoenzima.
– Aprepitant: posible inhibición del CYP34A por aprepitant con aumento de las concentraciones plasmáticas de vinorelbina. Se acosneja vigilancia clínica.
– Fármacos mielotóxicos: posible potenciación de la mielosupresión. Estudios con cisplatino demostraron una incidencia mayor de granulocitopenia con la asociación vinorelbinba/cisplatino (alrededor del 78%) frente a un 53% con vinorelbina sóla. La asociación de ambos compuestos ha demostrado ser eficaz en clínica en el tratamiento de algunos tipos de cánceres de pulmón y de mama.
– Fluorouracilo: estudios aislados han evidenciado aumento de la toxicidad sobre mucosas de fluorouracilo especialmente asociado folinato cálcico.
– Itraconazol/voriconazol: pueden inhibir el metabolismo hepático de los alcaloides de la vinca con posible aumento de las concentraciones plasmáticas (vigilar posibles signos de neurotoxicidad).
– Mitomicina: se han observado casos de toxicidad pulmonar aguda con la asociación de alcaliodes de la vinca y mitomicina.
– Paclitaxel: se aconseja vigilar posibles signos de neurotoxicidad.
– Zumo de pomelo: No se recomienda la ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo.

Análisis clínicos

En el 2% de los pacientes se han observado elevaciones de alanina-aminotransferasa y de fosfatasa alcalina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios con ratonas y conejas, utilizando dosis inferiores a las terapéuticas humanas, han registrado efectos embrio- o fetotóxicos (retraso en la osificación y reducción del peso fetal). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la vinorelbina puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la vinorelbina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de vinorelbina en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

Los estudios en pacientes mayores de 65 años no han registrado diferencias significativas en la eficacia o seguridad. No obstante, los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos en general, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de vinorelbina son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. Las reacciones adversas más características son:
– Sangre y sistema linfático: Muy frecuentes, [NEUTROPENIA], [ANEMIA], [TROMBOPENIA].
La neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3 (recuento de neutrófilos entre 1000 y 500/mm3). En el 23,8% de los pacientes se observó neutropenia de grado 4 (< 500/mm3), y estuvo asociada con fiebre superior a 38°C en el 2,9% de pacientes. En el 15,2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5,2% de ellas fueron graves.
La anemia fue muy común pero generalmente fue de leve a moderada (69,5% de los pacientes con grado 1 ó 2, el 4,3% con grado 3 y el 0,5% con grado 4).
También se produjo trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12,9% de los pacientes con grado 1-2).
– Sistema nervioso: Muy frecuentes, [REFLEJOS TENDINOSOS, PERDIDA]. Frecuentemente, [PARESTESIA], [HIPERESTESIA].
Las alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejos osteotendinosos (12,4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Un paciente presentó [ATAXIA] de grado 3 parcialmente reversible.
Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1,0% de los pacientes con grado 3).
En el 11,3% de los pacientes se observó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) que excepcionalmente progresó a íleo paralítico (1,4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico con exitus. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes de estreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfino-miméticos.
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] (70,5% grado 1-2, 8,6% grado 3, 0,5 % grado 4), [VOMITOS] (52,9 % grado 1-2, 4,3% grado 3, 3,3% grado 4), [DIARREA] (41,9% grado 1-2, 2,9% grado 3, 2,4% grado 4) y [ANOREXIA] (26,7% grado 1-2, 4,8% grado 3, 1,0% grado 4), [ESTREÑIMIENTO] (alrededor del 30%).
El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición de náuseas y vómitos.
Poco frecuentes, [OBSTRUCCION INTESTINAL], [NECROSIS] y [PERFORACION INTESTINAL], [PANCREATITIS].
La [ESTOMATITIS], generalmente leve a moderada, ocurrió en el 8,7 % de los pacientes (grado 1-2). Se observó esofagitis en el 4,8% de los pacientes (0,5% grado 3).
– Dermatológicas: Puede aparecer [ALOPECIA] progresivamente en tratamientos de larga duración.
La alopecia, generalmente de naturaleza leve, puede presentarse en el 27,1% de los pacientes (grado 1-2). Raramente los alcaloides de la vinca pueden producir reacciones cutáneas generalizadas. Infusiones prolongadas de vinorelbina se han asociado a eritrodisestesia palmo-plantar.
La extravasación puede producir necoris tisular y tromboflebitis.
– Generales: [ASTENIA] (el 19,5% de los pacientes con grado 1-2, el 6,7% con grado 3), [FIEBRE] (12,4% con grado 1-2),
– Musculoesqueléticas: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] incluyendo dolor de mandíbula, [MIALGIA] (9,0% con grado 1-2), [DOLOR] incluyendo en el lugar del tumor (5,2% grado 1-2).
– Cardiacos: Raramente se han observado problemas de [CARDIOPATIA ISQUEMICA] (angina de pecho, infarto de miocardio).
– Hepatobiliares: En el 2% de los pacientes se ha informado del aumento transitorio de las enzimas hepática sin sintomatología clínica.
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos: Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa, se ha asociado a [DISNEA], [ESPASMO BRONQUIAL] y en raras ocasiones con[NEUMONIA INTERSTICIAL], en particular en pacientes tratados con vinorelbina inyectable en combinación con mitomicina.
– Endocrinas: [SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH] (<1%).
– Se han notificado raros casos de [HIPONATREMIA] durante la experiencia clínica postcomercialización.
– Renales: [CISTITIS] hemorrágica (<1%).
– Locales: [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [TROMBOFLEBITIS] y dolor.
– Hipersensibilidad: reacciones de tipo alérgico (2% vía iv).

Sobredosis

– Síntomas: No se ha presentado ningún caso de sobredosificación. Cabe esperar hipoplasia de médula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.
– Tratamiento: Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesarias junto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio espectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación.

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.