Acción y mecanismo

Preparado de hormona foliculoestimulante. La folitropina alfa es producida por células de ovario de hámster chino y modificada por ingenieria genética. Presenta una actividad específica comprendida ente 7000 y 14000 ui de FSH/mg.
– En la mujer la FSH estimula el crecimiento y la maduración folicular (que es el objetivo de la terapia), favoreciendo también la secreción de estrógenos.
– En varones con déficit de FSH, folitropina alfa administrada concomitantemente con hCG durante al
menos 4 meses induce la espermatogénesis.

Farmacocinética

Vía sc: Su biodisponibilidad es del 70%. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 10 l, siendo distribuido en el organismo en el espacio extracelular. El tiempo preciso para alcanzar el equilibrio estacionario es de 3-4 días. Aproximadamente el 12% se escreta con la orina. Su aclaramiento total es de 0.6 l/h su semivida de eliminación es de 17-44 h.

Indicaciones

MUJERES:
– Anovulación: incluyendo [SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO] (PCOD), en mujeres que no hayan respondido a clomifeno.
– [REPRODUCCION ASISTIDA]: Estimulación del desarrollo folicular múltiple: en mujeres sometidas a superovulación para practicar técnicas de reproducción asistida (ART), tales como fertilización “in vitro” (FIV), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) y tranferencia intratubárica de zigotos (ZIFT).
– Estimulación del desarrollo folicular en mujeres con déficit severo de LH y FSH, en combinación con un preparado de hormona luteinizante (LH). Estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1.2 UI/l.
VARONES:
– [OLIGOSPERMIA] Estimulación de la espermatogénesis: en varones con hipogonadismo hipognoadotropo congénito o adquirido en combinación con gonadotropina coriónica humana.

Posología

Vía sc:.
-Anovulación: El objetivo es el desarrollo de un único folículo de Graaf. Ciclos de inyecciones diarias, comenzando en pacientes que menstrúan dentro de los 7 primeros días del ciclo menstrual. El tratamiento se adaptará a la respuesta individual, evaluada por tamaño folicular determinado por ecografía y/o secrección de estrógenos. Pauta usual, 75-150 ui FSH/día y se incrementará en 37,5 ui ó 75 ui, a intervalos de 7 días o, preferentemente, 14 días, si ello fura necesario hasta obtención de respuesta adecuada; dosis máxima 225 ui de FSH. Si no hay respuesta después de 4 semanas, debe interrumpirse ese ciclo y deberá reiniciarse el tratamiento con una dosis inicial más alta. Obtenida la respuesta terapéutica óptima, se puede provocar la ovulación inyectando 5000-10000 UI de hCG 24-48 h después de la última dosis de folitropina alfa. Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. Si se obtiene respuesta excesiva, interrumpir el tratamiento y no administrar hCG; el tratamiento se reiniciará con una dosis menor que la del ciclo previo.
– Estimulación ovárica para el desarrollo folicular multiple previo a fertilización in vitro u otras técnicas de reproducción asistida: inicialmente, 150-225 ui/día, comenzando el día 2-3 del ciclo, continuando el tratamiento hasta obtener un desarrollo folicular adecuado (según niveles séricos de estrógenos y/o ecografía); ajustar la dosis según respuesta hasta una dosis máxima de 450 ui/día. En general, se alcanza desarrollo folicular adecuado antes del décimo día de tratamiento (5-20 días). 24-48 h después de la última inyección debe administrarse una dosis única de 10000 ui de hCG, para inducir la maduración folicular final.
En el protocolo habitual, se administra dos semanas antes, antes de comenzar el tratamiento con folitropina alfa, un análogo de GnRH (para suprimir el pico endógeno de LH y controlar su secreción tónica), continuando ambos tratamientos hasta lograr un desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 sem de tratamiento con el análogo de GnRH se administran 150-220 ui de folitropina alfa durante los primeros 7 días y, acontinuación, se ajusta la dosis según respuesta ovárica. Generalmente, la tasa de éxitos del tratamiento permanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de froma gradual.
– Varones con hipogonadismo hipogonadotropo: 150 ui 3 veces/semana, concomitantemente con hCG durante un mínimo de 4 meses. Si tras este periodo no hay respuesta se podrá continuar el tratamiento combinado; puede requerirse un tratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatogénesis.
– Mujeres con anovulación debida a un déficit severo de LH y FSH: Debe administrarse con un ciclo de inyecciones diarias junto con lutropina alfa. El tratamiento puede comenzar en cualquier momento puesto que son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos. El tratamiento debe adaptarse a la respuesta del paciente, evaluada mediante el tamaño folicular determinado por ecografía y la respuesta estrogénica.
Comenzar con 75 ui de lutropina alfa/día y 75-150 ui de FSH. En caso necesario, aumentar la dosis de FSH a razón de 37.5-75 ui cada 7-14 días. Puede ser adecuado prolongar la duración de la estimulación en un ciclo determinado hasta 5 semanas.
Obtenida la respuesta óptima, administrar una inyección única de 5000-10000 UI de hCG, 24-48 h después de la última inyección de folitropina alfa y lutropina alfa. Se recomienda que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU).
Puede considerarse la necesidad de apoyo de la fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividad luteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.
Si hay respuesta excesiva, interrumpir el tratamiento y no administrar hCG. Reiniciar el tratamiento en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que en el ciclo previo.
– Normas para la correcta administración: Vía sc, reconstituyendo el vial de liofilizado junto con el disolvente suministrado justo antes de su uso. Para evitar inyección de grandes volúmenes se podrá disolver en 1 ml de disolvente hasta 3 ampollas/viales.
“600”: reconstituir con 2 ml de disolvente. La jeringa precargada de disolvente debe sólo utilizarse para la reconstitución. La caja incluye jeringas para la administración graduadas en unidades de FSH. Alternativamente puede utilizarse una jeringa de 1 ml. Cada ml de solución reconstituida contiene 600 ui.
* Valoración del grado de maduración folicular:.
– Se puede calcular según estrógenos totales en orina en 24 h: menor de 50 mcg puede ser indicativo de desarrollo folicular inadecuado; superior a 140 mcg, estimulación excesiva (abandonar el tratamiento). Asimismo se puede calcular según niveles de 17-beta estradiol en sangre: inferiores a 300 pg/cc, puede ser indicativo de desarrollo folicular inadecuado; superiores a 800 pc/ml estimulación excesiva (abandonar el tratamiento).
– Metodos ultrasónicos: Diámetro folicular de 16-25 mm es indicativo de folículo maduro.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la folitropina alfa, a la FSH.
– [TUMOR HIPOTALAMICO] o [TUMOR HIPOFISIARIO].
– [HIPERTROFIA OVARICA] o [QUISTES OVARICOS] no debidos a enfermedad del ovario poliquístico.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] de etiología desconocida.
– [CANCER DE OVARIO], [CANCER DE UTERO] o [CANCER DE MAMA].
– [TROMBOEMBOLISMO] o [TROMBOFLEBITIS].
No debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:
– En mujeres: [INSUFICIENCIA OVARICA PREMATURA], malformaciones de los órganos sexuales, incompatibles con el embarazo, tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo.
– En varones: [INSUFICIENCIA TESTICULAR].

Precauciones

Tratamiento en mujeres:
– Debe descartarse la presencia de [HIPOTIROIDISMO], [ENFERMEDAD DE ADDISON], [HIPERPROLACTINEMIA] y tumores hipofisarios o hipotalámicos, instaurando el tratamiento específico apropiado.
– [HIPERESTIMULACION DE OVARIO]: Las pacientes sometidas a estimulación del desarrollo folicular, ya sea como tratamiento de la infertilidad por anovulación o bien para practicar ART, pueden presentar aumento del tamaño de los ovarios o hiperestimulación. La incidencia de estos eventos puede minimizarse aplicando las dosis y pautas de administración recomendadas y monitorizando cuidadosamente el tratamiento.
En los ensayos clínicos se ha demostrado un aumento de la sensibilidad ovárica cuando se administra con lutropina alfa. Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis debería realizarse a intervalos de 7-14 días y con incrementos de 37,5-75 Ul.
Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO): El SHO es un cuadro clínico distinto del aumento de tamaño ovárico no complicado. El SHO es un síndrome que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento ovárico marcado, niveles elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que puede dar lugar a un acúmulo de líquidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, pericárdica.
En los casos de SHO grave puede observarse la siguiente sintomatología: dolor abdominal, distensión abdominal, aumento importante de los ovarios, aumento de peso, disnea, oliguria y síntomas gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. La evaluación clínica puede revelar hipovolemia, hemoconcentración, alteraciones del equilibrio electrolítico, ascitis, hemoperitoneo, derrames pleurales, hidrotórax, distrés respiratorio agudo y fenómenos tromboembólicos.
La respuesta ovárica excesiva al tratamiento con gonadotropinas raramente da lugar a un SHO, a no ser que se administre hCG para inducir la ovulación. Por tanto, en caso de hiperestimulación ovárica es prudente no administrar hCG, advirtiendo a la paciente que no realice el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos 4 días. El SHO puede progresar rápidamente (en menos de 24 horas o en varios días) hasta convertirse en un cuadro clínico grave, por lo que debe seguirse a las pacientes durante al menos dos semanas tras la administración de hCG. Para minimizar el riesgo de SHO o de embarazo múltiple se recomienda practicar ecografías, así como determinaciones de estradiol. En caso de anovulación, el riesgo de SHO y de embarazo múltiple aumenta si existe un nivel sérico de estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/1) y más de 3 folículos con un diámetro igual o superior a 14 mm. En caso de ART, aumenta el riesgo de SHO con unos niveles séricos de estradiol > 3000 pg/ml (11000 pmol/1) y 20 folículos o más con un diámetro igual o superior a 12 mm. Si el nivel de estradiol es > 5500 pg/ml (20200 pmol/1) y si existe un total de 40 folículos o más, puede ser necesario abstenerse de administrar hCG.
La incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple puede minimizarse utilizando la dosis y el esquema posológico recomendados y monitorizando cuidadosamente el tratamiento.
El SHO puede ser más grave y más prolongado si se produce embarazo. Muy a menudo el SHO se produce después de interrumpir el tratamiento hormonal y alcanza su máxima intensidad al cabo de siete a diez días después del tratamiento. Habitualmente, el SHO se resuelve espontáneamente al comenzar la menstruación.
Si se produce SHO grave, debe interrumpirse el tratamiento con gonadotropinas si es que todavía continúa, hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento específico del SHO. La incidencia de este síndrome es mayor en pacientes con enfermedad del ovario poliquístico.
– Embarazo múltiple: El embarazo múltiple, especialmente si el número de fetos es alto, conlleva un mayor riesgo de complicaciones maternas y perinatales. La incidencia de embarazos múltiples es más elevada que en el caso de concepción natural. La mayoría de embarazos múltiples son gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda la monitorización cuidadosa de la respuesta ovárica.
El riesgo de embarazos múltiples en pacientes sometidas a ART se relaciona principalmente con el número de embriones implantados, con la calidad de los mismos y con la edad de la paciente.
Antes de empezar el tratamiento se debe informar a las pacientes del riesgo potencial de partos múltiples.
– Fracaso del embarazo: La incidencia de fracaso del embarazo debido a aborto en pacientes sometidas a estimulación del desarrollo folicular para inducir la ovulación o practicar ART es superior a la observada en la población normal.
– [EMBARAZO ECTOPICO]: Las mujeres con historia de enfermedad tubárica presentan riesgo de embarazo ectópico, tanto si el embarazo es por concepción espontánea como si se logra mediante tratamientos de fertilidad. Se ha descrito que la prevalencia del embarazo ectópico tras practicar FIV es del 2 %-5 %, por comparación con un 1 %-1,5 % en la población general.
– Neoplasias del aparato reproductor: Se han descrito neoplasias de ovario y de otros órganos del aparato reproductor, tanto benignas como malignas, en mujeres sometidas a múltiples tratamientos para la infertilidad. Todavía no está establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo habitual de estos tumores en mujeres infértiles.
– Malformaciones congénitas: La prevalencia de malformaciones congénitas tras ART puede ser ligeramente superior a la observada tras la concepción natural. Esto se considera debido a diferencias en las características de los progenitores (por ejemplo, la edad de la madre o las características del semen) y a los embarazos múltiples.
– [TROMBOEMBOLISMO]: En mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemas tromboembólicos, tales como historia familiar o personal, el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar más dicho riesgo. En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotropinas deben sopesarse frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por sí mismo también comporta un aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.
Tratamiento en varones: Unos niveles elevados de FSH endógena indican fallo testicular primario. Dichos pacientes no responden al tratamiento con GONAL-F/hCG.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización:
* En hombres, se recomienda practicar espermiogramas 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento para evaluar la respuesta al mismo.
* En mujeres, el uso seguro y eficaz requiere monitorizar la respuesta ovárica mediante ecografías, solas o preferentemente combinadas con la determinación de los niveles séricos de estradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la administración de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunas pacientes. Tanto en varones como en mujeres, se debería utilizar la mínima dosis efectiva para lograr el objetivo del tratamiento.

Interacciones

– Estimulantes de la ovulación (hCG, clomifeno,), análogos de GnRH (buserelina, goserelina, etc): La utilización concomitante con otros fármacos utilizados para estimular la ovulación (por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que la utilización concomitante de un agonista de GnRH para provocar desensibilización hipofisaria puede incrementar la dosis folitropina alfa necesaria para lograr una respuesta ovárica adecuada

Embarazo

Categoría X de la FDA. La folitrofina alfa no ha demostrado efectos mutagénicos, ni aumento de aberraciones cromosómicas. No obstante, no hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Al igual que otros productos inductores de la ovulación puede producir ovulaciones múltiples que resultan en gestaciones plurales. Se aconseja informar a la paciente y su pareja de los riesgos potenciales asociados con gestación plural. Uso contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño. Uso contraindicado.

Reacciones adversas

* Tratamiento en mujeres:
– Ginecológicas: (>1/10): [QUISTES OVARICOS]. (1-10%): [SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO] leve o moderado. (0.1-1%): SHO grave. (0.01-0.1%): [TORSION DE OVARIO], una complicación del SHO.
– Dermatológicas: (>10%): reacciones entre leves e intensas en el lugar de inyección ([DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], enrojecimiento, moraduras, hinchazón y/o irritación en el lugar de inyección).
– Sistema nervioso central: (>10%): [CEFALEA].
– Gastrointestinales: (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [ESPASMO ABDOMINAL] y [DISTENSION ABDOMINAL].
– Cardiovasculares: (<0.01%): [TROMBOEMBOLISMO], habitualmente asociado a SHO grave.
– Alérgicas: (<0.01%): reacciones alérgicas sistémicas leves ([ERITEMA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] o [EDEMA] facial).
* Tratamiento en varones:
Frecuentes (1-10%): [GINECOMASTIA], [ACNE] y [AUMENTO DE PESO].

Dopajes

La folitropina alfa es una sustancia prohibida solo para hombres, tanto dentro como fuera de la competición.
Se considerará resultado analítico adverso si la concentración de dicha sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores y/o cualquier otro índice o índices relevantes en la muestra del deportista, se desvía tanto del rango de valores que se encuentran habitualmente en el organismo humano, que es improbable que corresponda a una producción endógena normal.
No se considerará que la muestra contiene una sustancia prohibida si el deportista demuestra que la concentración de la sustancia prohibida o de sus metabolitos o marcadores y/o el índice o índices relevantes se pueden atribuir a una condición fisiológica o patológica.
No obstante, en todos los casos, y para cualquier concentración, se considerará que la muestra del deportista contiene una sustancia prohibida si el laboratorio, basándose en cualquier método analítico fiable, puede demostrar que la sustancia prohibida es de origen exógeno.

Periodo de validez

Tras el primer uso: 28 días (dentro del periodo de validez).

Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8 ºC). No congelar.
Dentro de su periodo de validez, el producto puede conservarse a una temperatura no superior a
25º C durante un máximo de 28 días y debe desecharse si no se utiliza. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2004.