Acción y mecanismo

Inmunosupresor selectivo. Everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en modelos de roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación, y por lo tanto, la expansión clonal de las células T activadas por antígenos, lo cual es mediado por interleukinas específicas de las células T, p.ej. interleukina-2 e interleukina-15. Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmente a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal por el everolimus conduce a una detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular.
A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une al FRAP y por lo tanto, interfiere con su función. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la función del FRAP explica la detención del ciclo celular causada por everolimus.
Por lo tanto, everolimus tiene un mecanismo de acción diferente a ciclosporina. En los modelos preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de los fármacos por separado.
El efecto de everolimus no está restringido a las células T. Más bien, inhibe en general la proliferación de las células hematopoyéticas así como de las no hematopoyéticas, estimulada por el factor de crecimiento, como por ejemplo, las células del músculo liso vascular. La proliferación de las células del músculo liso vascular estimulada por el factor de crecimiento, activada por el daño en las células endoteliales y conduciendo a la formación de neoíntima, juega un papel importante en la patogénesis del rechazo crónico. Los estudios preclínicos realizados con everolimus han mostrado inhibición de la formación de neoíntima en un modelo de alotrasplante de la aorta en ratas.

Farmacocinética

– Absorción: La Cmax se alcanza entre 1-2 h después de la dosis oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 0,25-15 mg en pacientes trasplantados. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidos es de 0,90 (90% CI 0,76-1,07) basándose en el cociente del AUC. Efecto del alimento: La Cmax y el AUC de everolimus se reducen en un 60% y un 16% cuando la formulación en comprimidos se administra con una comida rica en grasas. Para minimizar la variabilidad, se recomienda tomar el medicamento bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo.
– Distribución: La relación sangre/plasma de everolimus es dependiente de la concentración, oscilando entre el 17% y el 73% en el intervalo de 5 a 5000 ng/ml. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase final (Vz/F) en los pacientes con trasplante renal de mantenimiento es de 342 ± 107 l.
– Metabolismo: Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron mono-hidroxilaciones y O-dealquilaciones. Se formaron dos metabolitos principales por hidrólisis de la lactona cíclica. Everolimus fue el principal componente circulante en sangre. Ninguno de los metabolitos principales contribuye significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus.
– Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que recibieron ciclosporina, la mayoría (80%) de la radioactividad se recuperó de las heces y sólo una pequeña cantidad (5%) se excretó en orina. El fármaco original no se detectó ni en orina ni en heces.
– Farmacocinética en estado estacionario: La farmacocinética fue comparable para los pacientes con trasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día simultáneamente con ciclosporina para microemulsión. El estado estacionario se alcanzó al 4º día con una acumulación en los niveles sanguíneos de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primera dosis. La Tmax se alcanzó de 1 a 2 h después de la dosis. Las Cmax medias fueron de 11,1 ± 4,6 y 20,3 ± 8,0 ng/ml y las AUC medias fueron de 75 ± 31 y 131 ± 59 ng.h/ml a las dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día, respectivamente. La media de los niveles sanguíneos valle predosis (Cmin) fueron de 4,1 ± 2,1 y 7,1 ± 4,6 ng/ml a las dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día, respectivamente. La exposición a everolimus permanece estable con el tiempo en el primer año postrasplante. La Cmin está significativamente correlacionada con el AUC dando lugar a un coeficiente de correlación entre 0,86 y 0,94. En base a un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento oral (CL/F) es de 8,8 l/h (27% de variación interpaciente) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 L (36% de variación interpaciente). La variabilidad residual en las concentraciones sanguíneas es del 31%. La semivida de eliminación es de 28 ± 7 h.
– Insuficiencia hepática: El AUC de everolimus se incrementó en un promedio de 2 veces en 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clasificación de Child-Pugh B) comparado con 8 voluntarios sanos. El AUC presentó una correlación positiva con la concentración de bilirrubina sérica y con la prolongación del tiempo de protrombina y una correlación negativa con la concentración de albúmina sérica. El AUC de everolimus tendía a ser mayor que la de los voluntarios sanos si la bilirrubina era >34 micromol/l, el tiempo de protrombina era >1,3 INR (prolongado >4 seg.) y/o la concentración de albúmina era <35 g/l. No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C) pero es probable que el efecto sobre el AUC de everolimus sea igual o mayor comparado con la insuficiencia moderada. Ver apartado 4.2.
– Insuficiencia renal: La insuficiencia renal postrasplante (intervalo del aclaramiento de creatinina, 11-107 ml/min) no afectó a la farmacocinética del everolimus.
– Pediatría: El CL/F de everolimus incrementó de forma lineal con la edad del paciente (1 a 16 años), área de la superficie corporal (0,49 -1,92 m2) y peso (11-77 kg). El CL/F en estado estacionario fue de 10,2 ± 3,0 l/h/m2 y la semivida de eliminación fue de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos (1 a 16 años) con trasplante renal de novo, recibieron comprimidos dispersables de everolimus a la dosis de 0,8 mg/m2 (1,5 mg máximo) dos veces al día junto con ciclosporina para microemulsión. Alcanzaron un AUC de everolimus de 87 ± 27 ng.h/ml el cual fue similar al alcanzado en adultos que recibieron dosis de 0,75 mg dos veces al día. Los niveles valle en estado estacionario fueron de 4,4 ± 1,7 ng/ml.
– Ancianos: En adultos (el intervalo de edades estudiado fue de 16-70 años) se estimó una reducción limitada en el aclaramiento oral de everolimus de un 0,33% por año. No se considera necesario un ajuste de la dosis.
E- tnicidad: Basándose en un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento oral (CL/F) es, en promedio, 20% más elevado en pacientes trasplantados de raza negra.
– Relación exposición-respuesta: La concentración valle media de everolimus durante los primeros 6 meses postrasplante estuvo relacionada con la incidencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia y con la trombocitopenia, en pacientes con trasplante de riñón y corazón.

Indicaciones

– [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS]: está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. Debe utilizarse en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.

Posología

Oral
– Adultos:
Se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día para la población general de pacientes con trasplante de riñón y corazón, administrados tan pronto como sea posible después del trasplante. Los pacientes que reciben everolimus pueden requerir ajustes en la dosis según los niveles sanguíneos alcanzados, tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitante y situación clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4-5 días.
– Pacientes de raza negra:
La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia, fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra en comparación con pacientes que no son de raza negra. Hay escasa información que indique que los pacientes de raza negra, puedan requerir una dosis mayor de everolimus para alcanzar una eficacia similar a la de los pacientes que no son de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para proporcionar recomendaciones específicas sobre el uso de everolimus en pacientes de raza negra.
– Insuficiencia renal:
No se precisan ajustes de dosis.
– Insuficiencia hepática:
En pacientes con la función hepática alterada, se deberán monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), deberá reducirse la dosis a la mitad si se producen dos de los siguientes casos: bilirrubina >34 micromol/L (>2 mg/dl), albúmina <35 g/L (<3,5 g/dl), tiempo de protrombina >1,3 INR (prolongado >4 segundos). Las posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco. Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C).
– Niños y adolescentes:
No se dispone de suficiente experiencia para recomendar el uso de everolimus en niños y adolescentes. La información disponible en pacientes pediátricos con trasplante renal es reducida.
– Ancianos: (>=65 años):
La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe diferencia aparente en la farmacocinética de everolimus en pacientes >= 65-70 años de edad.
– Normas para la correcta administración:
La dosis diaria de everolimus debe administrarse siempre por vía oral, dividida en dos dosis (dos veces al día), ya sea con o sin alimentos, pero siempre del mismo modo y al mismo tiempo que ciclosporina para microemulsión.
Los comprimidos deben tomarse enteros con un vaso de agua y no partirse antes de usar. Para los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, también se dispone de la presentación en comprimidos dispersables.
– Monitorización Terapéutica del Fármaco:
Se recomienda la monitorización rutinaria de los niveles terapéuticos de everolimus en sangre total. Basándose en los datos de exposición-eficacia y exposición-seguridad, se ha observado que los pacientes que alcanzan niveles valle de everolimus en sangre total >=3,0 ng/ml, tienen una menor incidencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia tanto en trasplante renal como cardíaco, comparado con los pacientes cuyos niveles valle son inferiores a 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado del margen terapéutico es de 8 ng/ml. No se ha estudiado la exposición por encima de 12 ng/ml. Estos márgenes recomendados para everolimus están basados en un método cromatográfico.
Es especialmente importante monitorizar las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia de formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente. Las concentraciones de everolimus pueden ser ligeramente inferiores tras la administración de los comprimidos dispersables.
De forma óptima, los ajustes en la dosificación de everolimus deberían estar basados en los niveles valle obtenidos durante mas de 4-5 días después del cambio de dosificación anterior. Existe una interacción de ciclosporina sobre everolimus, por lo tanto, los niveles de everolimus pueden disminuir si la exposición a la ciclosporina se reduce notablemente (es decir, concentración valle <50 ng/ml).
Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante renal:
Everolimus no debe utilizarse a largo plazo junto con dosis plenas de ciclosporina. En los pacientes con trasplante renal tratados con everolimus, una reducción en la exposición a la ciclosporina mejora la función renal. La reducción de la dosis de ciclosporina debe iniciarse 1 mes después del trasplante. Basándose en la experiencia obtenida en el estudio A2306, se recomiendan los siguientes intervalos de exposición a la ciclosporina, definidos por protocolo [concentraciones sanguíneas de ciclosporina determinadas 2 horas después de la administración de la dosis (C2)]: semanas 0-4, 1000-1400 ng/ml, semanas 5-8, 700-900 ng/ml, semanas 9-12, 550-650 ng/ml, semanas 13-52, 350-450 ng/ml. En este estudio, se determinaron las concentraciones sanguíneas valle de ciclosporina (C0) (ng/ml), que fueron las siguientes: mes 1: 239 ± 114; mes 3: 131 ± 85; mes 6: 82 ± 60; mes 12: 61 ± 28. Para minimizar el riesgo de un fallo en la eficacia es importante asegurarse que tanto los niveles de everolimus como los de ciclosporina no desciendan por debajo del margen terapéutico inmediatamente después del trasplante.
Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle de everolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.
Existen datos limitados con respecto a la dosis de everolimus con concentraciones valle de ciclosporina por debajo de 50 ng/ml, o niveles C2 por debajo de 350 ng/ml, en la fase de mantenimiento. Si los pacientes no toleran una reducción de la exposición a la ciclosporina, se deberá considerar si se continua con la administración de everolimus.
Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante cardíaco:
Los pacientes con un trasplante cardíaco en fase de mantenimiento deben recibir dosis reducidas de ciclosporina, al nivel que toleren, con el fin de mejorar la función renal. Si el deterioro de la función renal es progresivo o si el aclaramiento de creatinina calculado es < 60 ml/min, deberá reajustarse la pauta de tratamiento. En pacientes con trasplante cardíaco, la dosis de ciclosporina puede estar basada en los niveles valle de ciclosporina en sangre.
En trasplante cardíaco, existen datos limitados con respecto a la dosis de everolimus con concentraciones valle de ciclosporina por debajo de 175 ng/ml en los primeros 3 meses, por debajo de 135 ng/ml hasta los 6 meses y por debajo de 100 ng/ml después de los 6 meses.
Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle de everolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus, o a cualquiera de los excipientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (p.ej. rifampicina, rifabutina) del CYP3A4, a no ser que el beneficio supere el riesgo.
Se recomienda monitorizar los niveles valle de everolimus en sangre total cuando se administra conjuntamente con inductores o inhibidores del CYP3A4 y después de su interrupción.
Everolimus se ha administrado en ensayos clínicos asociado a ciclosporina para microemulsión, basiliximab y corticosteroides. No se ha investigado de forma adecuada la administración de everolimus junto con otros fármacos inmunosupresores distintos de los descritos anteriormente.
Everolimus no se ha estudiado de forma adecuada en pacientes con elevado riesgo inmunológico.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: No se ha estudiado la farmacocinética de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total en pacientes con alteración de la función hepática.
Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido everolimus, poseen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel. El riesgo absoluto parece estar relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con la utilización de un fármaco específico. Se deberán controlar regularmente la aparición de neoplasias de la piel y se deberá aconsejar a los pacientes que reduzcan al máximo la exposición a la luz UV y luz solar y que utilicen un filtro solar adecuado.
Una inmunosupresión excesiva predispone a infecciones especialmente por patógenos oportunistas. Se han comunicado infecciones letales y sepsis.
En los ensayos clínicos con everolimus, se administró profilaxis antimicrobiana para la neumonía provocada por el Pneumocystis jiroveci (carinii), durante los primeros 12 meses después del trasplante. Se recomendó profilaxis para el Citomegalovirus (CMV) durante los tres meses después del trasplante, principalmente para pacientes con un mayor riesgo de padecer enfermedad por CMV.
– [DISLIPEMIA]: El uso de everolimus con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados se ha asociado con un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento. En los pacientes que reciben evrolimus se deberán monitorizar los lípidos séricos y, si es necesario, tratar con fármacos hipolipemiantes y realizar ajustes adecuados en la dieta. Deberá considerarse el riesgo/beneficio en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar el tratamiento. De forma similar, deberá reevaluarse el riesgo/beneficio para la continuación del tratamiento con evrolimus, en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave.
Los pacientes que están siendo tratados con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fibrato, deberán ser monitorizados en cuanto al posible desarrollo de efectos adversos.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se recomienda un control regular de la función renal en todos los pacientes. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica, deberá considerarse un ajuste adecuado del tratamiento inmunosupresor, en particular reducción de la dosis de ciclosporina,. Deberá tenerse precaución cuando se administran conjuntamente otros fármacos que se conoce poseen un efecto perjudicial sobre la función renal.
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberán tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

El tratamiento con everolimus debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos, y que además tengan la posibilidad de monitorizar los niveles de everolimus en sangre total.

Interacciones

Everolimus se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP3A4 y en pequeña proporción en la pared intestinal y es un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P). Por lo tanto, la absorción y la subsiguiente eliminación del everolimus absorbido sistémicamente, puede estar influenciada por fármacos que afectan al CYP3A4 y/o glicoproteína P.
No se recomienda el tratamiento conjunto con inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4.
Los inhibidores de la glicoproteína P pueden disminuir el flujo de everolimus de las células intestinales e incrementar las concentraciones sanguíneas del mismo. Everolimus in vitro fue un inhibidor competitivo del CYP3A4 y CYP2D6, incrementando potencialmente las concentraciones de fármacos eliminados por estas enzimas. Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se administre conjuntamente everolimus con sustratos de las enzimas 3A4 y 2D6 con un estrecho margen terapéutico. Todos los estudios de interacción in vivo se realizaron sin la administración concomitante de ciclosporina.
– Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/gp-P): La biodisponibilidad de everolimus se incrementó significativamente por la administración conjunta de ciclosporina. En un estudio de dosis única en voluntarios sanos, la ciclosporina para microemulsión incrementó el AUC de everolimus en un 168% (intervalo, 46% a 365%) y la Cmax en un 82% (intervalo, 25% a 158%) comparado con la administración de everolimus solo. Si se altera la dosis de ciclosporina, puede ser necesario un ajuste de la dosis de everolimus. Everolimus tiene una influencia de escasa relevancia clínica sobre la farmacocinética de la ciclosporina en pacientes con trasplante renal y cardíaco que reciben ciclosporina para microemulsión.
– Rifampicina (inductor de CYP3A4): El pretratamiento de voluntarios sanos con dosis múltiple de rifampicina seguido de una dosis única de everolimus incrementó el aclaramiento de éste en aproximadamente 3 veces y disminuyó la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la combinación con rifampicina.
– Atorvastatina (sustrato de CYP3A4) y pravastatina (sustrato de gp-P): La administración de everolimus a dosis única con atorvastatina o pravastatina a voluntarios sanos no influyó sobre la farmacocinética de atorvastatina, pravastatina y everolimus, así como, sobre la biorreactividad de la HMG-CoA reductasa total en plasma, a un nivel clínicamente relevante. Sin embargo, estos resultados no pueden extrapolarse a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por tanto, debe controlarse el desarrollo de rabdomiolisis y otras reacciones adversas, con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
– Zumo de pomelo: Deberán evitarse el pomelo y el zumo de pomelo ya que afectan a la actividad del citocromo P450 y gp-P.
Otras posibles interacciones: Los inhibidores moderados de CYP3A4 y gp-P pueden incrementar los niveles sanguíneos de everolimus (p.ej. antifúngicos: fluconazol; antibióticos macrólidos: eritromicina; bloqueantes de los canales del calcio: verapamilo, nicardipino, diltiazem; inhibidores de la proteasa: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de everolimus y disminuir los niveles sanguíneos del mismo (p.ej. hipérico; anticonvulsivos: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína; fármacos anti-VIH: efavirenz, nevirapina).
– Vacunas: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menos efectiva durante el tratamiento con Certican. Debe evitarse el uso de vacunas de organismos vivos.

Embarazo

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo embrio/fetotoxicidad. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. No debe administrarse a mujeres embarazadas a no ser que el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz, durante el tratamiento y durante las 8 semanas posteriores al cese del mismo.

Lactancia

Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. En estudios en animales, everolimus y/o sus metabolitos se transfirieron rápidamente a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que estén tomando everolimus no deben amamantar.

Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas descritas a continuación procede de tres ensayos clínicos y representan los datos agrupados de 1199 pacientes. Se trata de tres ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados: 2 ensayos de trasplante renal de novo y 1 ensayo de trasplante de corazón de novo, en los cuales Everolimus se administró a la dosis de 1,5 mg ó 3,0 mg/día durante un mínimo de 12 meses junto con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides. Además se añade la frecuencia de las reacciones adversas de dos ensayos abiertos. Estos ensayos evaluaron la eficacia y seguridad de everolimus 1,5 y 3 mg al día en combinación con exposición reducida a ciclosporina en receptores de trasplante renal de novo.
Se desarrolló [LINFOMA] o enfermedad linfoproliferativa en el 1,4% de los pacientes que recibieron everolimus (1,5 mg ó 3,0 mg/día) en combinación con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados durante un mínimo de 1 año. Se desarrolló [NEOPLASIA] de la piel en el 1,3% de los pacientes y otro tipo de neoplasias en el 1,2%.
La aparición de reacciones adversas puede depender del tratamiento inmunosupresor (es decir, grado y duración). En los ensayos pivotales, se observaron elevaciones de la creatinina sérica más frecuentemente en pacientes tratados con everolimus en combinación con una dosis plena de ciclosporina para microemulsión, que en los pacientes control. La incidencia global de reacciones adversas fue inferior con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión.
– Infecciones e infestaciones: (1-10%): [INFECCIONES VIRALES], [INFECCION POR BACTERIAS ANAEROBIAS], [MICOSIS SISTEMICAS], [SEPSIS]. (0,1-1%): Infección de la herida
– Trastornos de la sangre y del sistema linfático: (>10%): [LEUCOPENIA] (se estableció un efecto dosis dependiente o se observó una incidencia significativamente más elevada en pacientes que recibieron 3 mg/día). (1-10%) [TROMBOPENIA], [ANEMIA], [ALTERACIONES DE LA COAGULACION], [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA]/[SINDROME HEMOLITICO-UREMICO]. (0,1-1%): [HEMOLISIS].
– Trastornos endocrinos: (0,1-1%): [HIPOGONADISMO] masculino (disminución de la testosterona, aumento de la LH).
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición: (>10%): [HIPERCOLESTEROLEMIA], [DISLIPEMIA]. (1-10%): [HIPERTRIGLICERIDEMIA].
– Trastornos vasculares: (1-10%): [HIPERTENSION ARTERIAL], linfocele, [TROMBOEMBOLISMO VENOSO].
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: (1-10%): [NEUMONIA]. (0,1-1%): [NEUMONITIS].
– Trastornos gastrointestinales: (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS].
– Trastornos hepatobiliares: (0,1-1%): [HEPATITIS], [HEPATOPATIA], [ICTERICIA], alteraciones de los parámetros de la función hepática (gamma-GT, AST, ALT elevadas).
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: (1-10%): [ACNE], complicación de la herida quirúrgica. (0,1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Trastornos musculoesqueléticos: (0,1-1%): [MIALGIA].
Trastornos renales y urinarios: (1-10%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]. (01-1%): [NECROSIS TUBULAR RENAL] (en trasplante renal), [PIELONEFRITIS CRONICA].
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: (1-10%): [EDEMA], [DOLOR].

Sobredosis

En estudios en animales, everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo. No se observó letalidad o toxicidad grave después de dosis orales únicas de 2.000 mg/kg (ensayo límite) tanto en ratas como en ratones.
La experiencia comunicada con sobredosis en humanos es muy limitada, existe un solo caso de ingestión accidental de 1,5 mg de everolimus en un niño de 2 años de edad, en el cual no se observaron reacciones adversas. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientes trasplantados con una tolerabilidad aguda aceptable.
Deberán iniciarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis.