Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL], [ANTIVIRAL ANTI-RETROVIRUS], [INHIBIDOR DE LA PROTEINASA DEL VIH].
El fosamprenavir es transformado rápidamente en amprenavir por las fosfatasas séricas o celulares. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para escindir las proteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación del VIH-1 y del VIH-2 in vitro. Demostró la aparición de un efecto sinérgico, in vitro, en combinación con análogos de nucleósido incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de la proteasa saquinavir. Ha demostrado tener un efecto aditivo en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir.
– Resistencia: Se asoció la reducción de la susceptibilidad a amprenavir con el desarrollo por parte del virus de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.
No se detectó que se desarrollase resistencia genotípica o fenotípica en los virus de treinta y dos pacientes no tratados previamente con terapia antirretroviral que recibieron 1400 mg de fosamprenavir con 200 mg de ritonavir una vez al día y que experimentaban fracaso virológico
o replicación viral en curso. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con nelfinavir adquirieron mutaciones PRO primarias o secundarias o ambas (nelfinavir 27/54 (50 %).
Se detectó desarrollo de resistencia a amprenavir en virus aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que recibieron 1400 mg de fosamprenavir con 200 mg de ritonavir una vez al día o 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavir dos veces al día con fracaso virológico o replicación viral en curso. El 58 % (19/33) frente al 25 % (7/28) de los pacientes adquirieron mutaciones PRO primarias o secundarias o ambas en la rama de fosamprenavir con ritonavir frente a la rama de lopinavir / ritonavir. Se desarrollaron las siguientes mutaciones asociadas a la resistencia a amprenavir o bien solo o bien en combinación: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M y I84V.
Resistencia cruzada: Actualmente los datos son demasiado limitados para determinar un corte fenotípico clínicamente relevante para fosamprenavir con ritonavir.
Es poco probable que se produzca resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, dado que los objetivos enzimáticos son diferentes. No se recomienda utilizar fosamprenavir en monoterapia, debido a la rápida aparición de virus resistentes.

Farmacocinética

Tras su administración por vía oral, fosamprenavir es hidrolizado, rápidamente y casi por completo, a amprenavir y fosfato inorgánico antes de alcanzar la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir en amprenavir parece tener lugar principalmente en el epitelio intestinal.
Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de amprenavir tras la administración conjunta de fosamprenavir con ritonavir, en adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se han observado diferencias sustanciales entre estos dos grupos.
Las formulaciones de fosamprenavir en comprimidos y suspensión oral, administradas ambas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes del AUC de amprenavir en plasma, y la suspensión oral proporcionó una Cmax de amprenavir en plasma un 14 % mayor que la obtenida con el comprimido.
– Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de amprenavir se observaron a las 2 h. Los valores del AUC de fosamprenavir son, en general, menos de un 1 % de los observados para amprenavir. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos.
Tras la administración por vía oral de dosis múltiples equivalentes de fosamprenavir y amprenavir, se observaron valores de AUC de amprenavir comparables; sin embargo, los valores de Cmáx fueron aproximadamente un 30 % mas bajos y los valores de Cmin un 28 % aproximadamente mas altos con fosamprenavir.
Alimentos: Comprimidos: Los alimentos (comida rica en grasa) no alteran la farmacocinética de amprenavir comprimidos.
Suspensión: una comida rica en grasa redujo el AUC en plasma de amprenavir suspensión en un 25 % aproximadamente y la Cmáx en un 40 % aproximadamente, en comparación con la administración de esta formulación en ayunas.
– Distribución: El volumen de distribución aparente de amprenavir tras la administración de fosamprenavir es aproximadamente 430 litros, lo cual es indicativo de un volumen de distribución, con una libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica. Este valor disminuye un 40 % aproximadamente cuando fosamprenavir se administra con ritonavir, muy probablemente debido al aumento de la biodisponibilidad de amprenavir.
El grado de unión de amprenavir a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 90 %. El amprenavir se une a la glicoproteína ácida alfa 1 (GAA) y a la albúmina, pero con mayor afinidad por la GAA. Se ha demostrado que las concentraciones de GAA disminuyen durante el curso del tratamiento antirretroviral. Estos cambios disminuirán la concentración total de principio activo en plasma, aunque es probable que la cantidad de amprenavir sin unir, que es la fracción activa, permanezca inalterada.
La penetración de fosamprenavir en el líquido cefalorraquídeo es despreciable. Amprenavir parece penetrar en el semen, siendo las concentraciones en semen mas bajas que las concentraciones plasmáticas.
– Metabolismo: El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado, excretándose menos del 1 % inalterado en la orina. La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450. El ritonavir inhibe el metabolismo de amprenavir vía inhibición de la CYP3A4, dando lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Además, el amprenavir es un inhibidor de la CYP3A4, aunque en menor grado que el ritonavir.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con las heces, excretándose menos del 1 % inalterado en la orina y sin detectarse amprenavir en heces. Los metabolitos representan aproximadamente el 14 % de la dosis de amprenavir administrada y aproximadamente el 75 % en las heces. La semivida del amprenavir es de 7,7 horas. La semivida del amprenavir aumenta a 15-23 h, cuando fosamprenavir se administra junto con ritonavir.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Niños: ausencia de estudios farmacocinéticos.
– Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes mayores de 65 años.
– Insuficiencia renal: No se han estudiado específicamente los pacientes con alteración renal. Menos del 1 % de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina.
– Insuficiencia hepática: La principal vía de eliminación de amprenavir y ritonavir es el metabolismo hepático. Los datos limitados, por lo que no es posible hacer recomendaciones posológicas específicas.

Indicaciones

– [SIDA]: En combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de adultos,
adolescentes y niños de 6 años en adelante infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
Tipo 1 (VIH-1), en combinación con otros agentes antirretrovirales.
* En adultos tratados previamente de forma moderada con antirretrovirales, fosamprenavir en combinación con
ritonavir a dosis bajas no ha demostrado ser tan eficaz como lopinavir / ritonavir. No se han realizado estudios comparativos en niños o adolescentes.
* En pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente el empleo de fosamprenavir en
combinación con ritonavir a dosis bajas.
* En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IP), la elección de fosamprenavir basarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento

Posología

– Adultos y mayores de 18 años: En pacientes tratados y no tratados previamente con antirretrovirales, la dosis recomendada es 700 mg/12 h con 100 mg de ritonavir/12 h, en combinación con otros agentes antirretrovirales.
– Niños (de 6 a 11 años y que pesan al menos 25 kg) ) y adolescentes (de 12 a 17 años):
Niños y adolescentes de 25 a 39 kg de peso corporal: Solución: 18 mg/kg/12 h con 3 mg/kg/12 h, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Las dosis máximas de fosamprenavir y ritonavir no deben exceder las dosis recomendadas en adultos, respectivamente. Los comprimidos pueden
prescribirse a niños y adolescentes siempre que pesen un mínimo de 39 kg y sean capaces de tragar los
comprimidos enteros.
No se pueden hacer recomendaciones de dosis para niños que pesen menos de 25 kg.
Niños menores de 6 años: no se recomienda su uso.
grupo de población (ver sección 5.2).
Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en esta población de pacientes.
– Insufiiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis inicialmente en pacientes con alteración renal.
– Insuficiencia hepática: Los datos son limitados, por lo que no es posible hacer recomendaciones posológicas concretas. Se aconseja utilizar con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada, contraindicándose en pacientes con alteración hepática grave.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. La suspensión oral debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío (adultos) y con alimentos (niños y adolescentes para ayudar a que el sabor sea más agradable y asegurar el cumplimiento). Agitar bien el frasco durante 20 segundos antes de extraer la primera dosis y 5 segundos antes de cada una de las siguientes.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a fosamprenavir, amprenavir, ritonavir..
– Insuficiencia hepática grave.
– No se debe administrar junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por ejemplo amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina.
– No se deben administrar con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida y propafenona.
– No se debe administrar rifampicina concurrentemente.
– No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum).
– No utilizar dosis de ritonavir superiores a 100 mg/12 h. El empleo de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y, por tanto, no está recomendado.

Precauciones

– [ALERGIA A SULFAMIDAS]: El fosamprenavir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce si existe la posibilidad de que se produzca sensibilidad cruzada entre el fosamprenavir y otros fármacos de la clase de las sulfonamidas.
En pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir no hubo evidencia de aumento del riesgo de erupciones en los que tenían antecedentes de alergia a las sulfonamidas en comparación con los que no eran alérgicos a las sulfonamidas. No obstante, se utilizará con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: No se han determinado la seguridad y la eficacia en pacientes con enfermedad hepática significativa subyacente. Debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada, estando contraindicado su uso en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral de combinación es mayor el riesgo de tener acontecimientos adversos hepáticos potencialmente fatales.
En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, es mayor la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación, debiendo ser objeto de un seguimiento según la práctica estándar. Si hubiera evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, debe considerarse interrumpir o suprimir el tratamiento.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con fosamprenavir. En menos del 1 % de los pacientes inscritos en el programa de desarrollo clínico se comunicaron reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. En caso de erupción grave o de intensidad moderada con síntomas sistémicos o en mucosas, se suspenderá definitivamente la administración de fosamprenavir.
– [HEMOFILIA]: Ha habido informes de aumento de la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes fue necesario administrar factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o fue reanudado si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque no se ha determinado el mecanismo de acción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un incremento de la hemorragia.
– [HIPERGLUCEMIA], [DIABETES]: En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa, se han comunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente. En algunos de ellos, la hiperglucemia fue grave y, en algunos casos, estuvo asociada con cetoacidosis. Muchos de los pacientes presentaban situaciones clínicas que inducían a confusión, requiriendo algunos de ellos tratamiento con agentes que han sido relacionados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como edad avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener parahidroxibenzoato de propilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener parahidroxibenzoato de metilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. La suspensión oral debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío (pacientes adultos) y con alimentos (adolescentes y jovenes, para ayudar a que el
sabor sea más agradable y asegurar el cumplimiento). Para la correcta administración, agitar bien el frasco durante 20 segundos antes de extraer la primera dosis y 5 segundos antes de cada una de las siguientes.
– Deberá comunicarse a todos los pacientes la importancia que tiene el cumplimiento del régimen posológico completo recomendado.
– Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento con este medicamento no evita el riesgo de transmisión del VIH a los demás a través del contacto sexual o por contaminación de la sangre. Se debe continuar tomando las precauciones oportunas.
– Si está tomando anticonceptivos hormonales, es conveniente tomar otras medidas anticonceptivas adicionales (ej: método de barrera).
– Advertir a los pacientes que toman sildenafilo, vardenafilo u otro inhibidor de la PDE5 que fosamprenavir puede aumentar los efectos adversos de estos fármacos. Se aconseja evitar la asociación.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado.
– Antes de la prescripción de fosamprenavir es muy aconsejable consultar el apartado de interacciones.
– Fosamprenavir, al igual que otros inhibidores de la proteasa del VIH, es un inhibidor de la enzima citocromo CYP3A4. No se debe administrar junto con medicaciones de margen terapéutico estrecho que sean sustrato de la CYP3A4.
– Deben tomarse precauciones al prescribir fosamprenavir y ritonavir de forma concomitante con sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico, como por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol (cuando se emplea en insuficiencia cardíaca).
– Sólo debe administrarse con ritonavir a dosis bajas a modo de potenciador farmacocinético de amprenavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales, para eviatr el riesgo de resistencias.
– En pacientes tratados previamente de forma moderada con antirretrovirales, fosamprenavir en combinación con ritonavir a dosis bajas no ha demostrado ser tan eficaz como lopinavir / ritonavir.
– En pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente el empleo de fosamprenavir en combinación con ritonavir a dosis bajas.
– En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IP), la elección de fosamprenavir debe basarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento.
– Fosamprenavir es un profármaco de amprenavir y no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan amprenavir.

Interacciones

Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacción metabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor más potente de la enzima CYP3A4.
Ritonavir también inhibe la enzima CYP2D6 pero en menor grado que la CYP3A4. Ritonavir induce las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa.
Además, tanto amprenavir, el metabolito activo de fosamprenavir, como ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que o bien comparten esta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la
farmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavir con ritonavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica.
– Sustratos de la CYP3A4 con margen terapéutico estrecho: no debe administrarse concurrentemente con medicamentos de margen terapéutico estrecho que contienen fármacos que son sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La coadministración puede
dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos incrementando así su nivel plasmático y conduciendo a la aparición de reacciones adversas graves o incluso con riesgo para la vida tales como arritmia cardíaca (por ejemplo, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina).
– Sustratos de la CYP2D6 con margen terapéutico estrecho: Cuando se utiliza junto con ritonavir no deben administrarse medicamentos que contengan sustancias activas que sean altamente dependientes del metabolismo por la CYP2D6 y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones adversas graves y hasta de riesgo para la vida. Estos fármacos incluyen flecainida y propafenona.
– Rifampicina: La rifampicina reduce el AUC plasmática de amprenavir en un 82 % aproximadamente. Uso contraindicado.
– Hipérico (Hypericum perforatum): Los niveles séricos de amprenavir y ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparados de planta medicinal hipérico (Hypericum perforatum). Uso contraindicado. Si un paciente ya está tomando hipérico, hay que comprobar los niveles de amprenavir, ritonavir y, si es posible, los de virus e interrumpir la administración de hipérico. Los niveles de amprenavir y ritonavir pueden aumentar al interrumpir la administración del hipérico. El efecto de inductor puede persistir durante al menos 2 semanas tras cesar el tratamiento con el hipérico.
– Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.
– Efavirenz: no hubo una interacción clínicamente relevante.
– Nevirapina: basándose en el efecto de la nevirapina sobre otros inhibidores de la proteasa del VIH, la nevirapina puede disminuir las concentraciones séricas de amprenavir. No se han determinado dosis apropiadas de la combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Esta combinación debería usarse con precaución.
– Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos / nucleótidos: Se han realizado estudios de interacción con abacavir, lamivudina y zidovudina junto con amprenavir sin ritonavir. Basándose en los datos procedentes de estos estudios, y como no es de esperar que el ritonavir influya significativamente en la farmacocinética de los INTI, no es de esperar que la coadministración de fosamprenavir y ritonavir con estos fármacos altere significativamente la exposición de los fármacos administrados conjuntamente.
– Didanosina: no se llevado a cabo un estudio farmacocinético con fosamprenavir en combinación con didanosina comprimidos. Es improbable que se produzca una interacción clínicamente significativa resultante de un incremento del pH del estómago debido al componente antiácido del comprimido de didanosina, no considerándose necesario separar o ajustar la dosis cuando el fosamprenavir y la didanosina se administran concomitantemente. No se espera que haya una interacción significativa con las cápsulas gastrorresistentes de didanosina.
– Tenofovir: no pueden darse recomendaciones en este caso sobre la coadministración de fosamprenavir
con ritonavir con tenofovir.
– Inhibidores de la proteasa: Lopinavir / ritonavir: no pueden darse recomendaciones para la coadministración, pero se aconseja realizar un estrecho seguimiento porque se desconoce la seguridad y eficacia de esta combinación. La Cmáx, el AUC y la Cmín de lopinavir aumentaron un 30 %, 37 % y 52 % respectivamente cuando se administraron 400 mg de lopinavir con 100 mg de ritonavir dos veces al día junto con 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavir dos veces al día, durante dos semanas. La Cmáx, el AUC y la Cmín de amprenavir disminuyeron un 58 %, un 63 % y un 65 % respectivamente.
No se han realizados estudios de interacción entre fosamprenavir con ritonavir y los inhibidores de la proteasa: indinavir, saquinavir, nelfinavir y atazanavir.
– Claritromicina: debe considerarse reducir la dosis de claritromicina. En pacientes con trastornos renales ya que puede esperarse la aparición de aumentos moderados de las concentraciones de claritromicina cuando se coadministra junto con ritonavir.
– Eritromicina: no se ha realizado ningún estudio farmacocinético, sin embargo, los niveles plasmáticos de eritromicina pueden aumentar cuando se administra conjuntamente.
– Ketoconazol/Itraconazol: la coadministración de amprenavir con ketoconazol aumentó el AUC de ketoconazol en un 44 %. Cuando se coadministra ritonavir, la concentración de ketoconazol puede aumentar más. Es de esperar que las concentraciones de itraconazol aumenten de la misma forma que las de ketoconazol. En ausencia de estudios específicos de fosamprenavir con ritonavir en combinación con ketoconazol o itraconazol, no pueden darse recomendaciones en términos de ajuste de dosis.
Rifabutina: la administración de amprenavir junto con rifabutina produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de rifabutina (AUC) del 200 % que podría potencialmente conducir a un aumento de los acontecimientos adversos relacionados con rifabutina. Cuando además se administra ritonavir, puede producirse un mayor aumento de las concentraciones de rifabutina. Se recomienda reducir la dosis de rifabutina por lo menos en un 75 %.
– Medicamentos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de amprenavir cuando se administran con fosamprenavir: Antiácidos, antagonistas del receptor H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones: no se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administran antiácidos, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2 de la histamina concomitantemente con fosamprenavir.
– Anticonvulsivantes: la administración concomitante de anticonvulsivantes que sean inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) con fosamprenavir puede dar lugar a una reducción de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Estas combinaciones deberían usarse con precaución.
– Lidocaína: lidocaína (por vía sistémica y halofantrina) pueden causar reacciones adversas graves. No se recomienda el uso oncomitante.
– Benzodiacepinas: el uso concomitante con midazolam o triazolam que puede dar lugar a sedación prolongada o depresión respiratoria y por tanto no se recomienda.
– inhibidores de la fosfodiesterasa-5: no se recomienda el uso concomitante. En función de los datos sobre ritonavir y otros inhibidores de la proteasa, es de esperar que las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo y vardenafilo) aumenten sustancialmente, pudiendo aumentar las reacciones adversas relacionadas con el inhibidor de la PDE5, incluyendo hipotensión, alteraciones visuales y priapismo.
– Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: si estuviera indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatina porque su metabolismo no depende de la CYP3A4 y no es de esperar que haya interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si se administra junto a atorvastatina, la dosis a administrar de ésta no debería ser superior a 20 mg/día, con un cuidadoso seguimiento de la toxicidad de atorvastatina.
– Inmunosupresores. En determinados pacientes, la administración de un inhibidor de la proteasa ocasionó un incremento significativo de las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor. Aunque no se ha descrito con fosamprenavir, podría ser necesario un reajuste posológico.
– Antidepresivos tricíclicos: se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo desipramina y nortriptilina).
– Metadona: no se dispone de datos sobre la coadministración de fosamprenavir con ritonavir y metadona. Tanto amprenavir como ritonavir reducen las concentraciones plasmáticas de metadona. Los pacientes deben ser estrechamente vigilados para determinar la aparición del síndrome de abstinencia de opiáceos, con un seguimiento concomitante de los niveles plasmáticos de la metadona.
– Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento frecuente del INR, debido a una posible disminución o aumento de sus efectos antitrombóticos.
– Anticonceptivos orales: se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos de barrera fiables. Los estrógenos y progestágenos pueden interaccionar con fosamprenavir y ritonavir, así el uso concomitante puede alterar la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Análisis clínicos

Las alteraciones analíticas clínicas (Grado 3 ó 4) potencialmente relacionadas con el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir y comunicadas en un 1 % o más de individuos incluyeron: aumento de ALT (frecuentes), AST (frecuentes), lipasa sérica (frecuentes) y triglicéridos (muy frecuentes). Se observaron aumentos de Grado 3 o 4 en los valores de colesterol total en menos del 1 % de individuos.

Embarazo

Categoría C. En estudios con animales, con exposiciones plasmáticas sistémicas (AUC) de amprenavir más bajas que la exposición terapéutica en pacientes tratadas con fosamprenavir, se observó cierta toxicidad en el desarrollo. No hay experiencia clínica con fosamprenavir en mujeres embarazadas.En vista de la baja exposición en los estudios de toxicidad de la reproducción, no se ha determinado completamente la potencial toxicidad en el desarrollo. Sólo debería utilizarse durante el embarazo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Amprenavir se excreta en leche de rata, pero se desconoce si amprenavir se excreta en leche humana. En crías de rata expuestas en el período pre- y postnatal a amprenavir y fosamprenavir se observó toxicidad en el desarrollo. En consecuencia, se recomienda que las madres tratadas con fosamprenavir no amamanten a sus hijos. Como regla general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Niños

Niños (menores de 12 años de edad) y adolescentes (de 12 a 17 años). No se han establecido la seguridad ni la eficacia de fosamprenavir en menores de 17 años. Por consiguiente, esta combinación no debe utilizarse en este grupo de edad hasta que se disponga de datos adicionales.

Ancianos

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en mayores de 65 años.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios acerca del efecto de fosamprenavir sobre la conducción de vehículos.

Reacciones adversas

– Sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA], [MAREO].
– Gastrointestinales: (>10%): [DIARREA]. (1-10%): heces sueltas, [NAUSEAS], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL].
– Piel y del tejido: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] durante el tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin [PRURITO]. La erupción cutánea, generalmente, se resuelve espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir. La aparición de erupción grave o de riesgo para la vida, incluyendo el [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] es rara, notificándose en menos del 1 % de los pacientes. En caso de erupción grave o en caso de erupción de intensidad leve a moderada asociada a signos sistémicos o mucosos, se suspenderá definitivamente la administración de fosamprenavir con ritonavir.
– Generales: (1-10%): [ASTENIA].
– Metabólicas/endocrinas: [LIPODISTROFIA]. La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
También se ha asociado con anomalías metabólicas tales como [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], resistencia a la insulina, [HIPERGLUCEMIA] e hiperlactatemia. En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa, se han comunicado casos de [DIABETES] de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente.
– Osteomuscular: [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [MIALGIA], [MIOSITIS] y, raramente, [RABDOMIOLISIS], con inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos.
– Hematológicas: Se han comunicado casos de aumento de [HEMORRAGIA] espontánea en pacientes hemofílicos que recibieron tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.
Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Sobredosis

– Tratamiento: No existe antídoto conocido. Se desconoce si amprenavir se puede eliminar por diálisis peritoneal o hemodiálisis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para detectar signos de
toxicidad y se proporcionará un tratamiento estándar de apoyo en caso necesario.

Periodo de validez

Desechar transcurridos 28 días desde que se abrió por primera vez.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de2005.