Acción y mecanismo

– [ANTIHIPERTENSIVO], [ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II (AT1)]. El irbesartán es un antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II, presente especialmente en vasos sanguíneos y corteza adrenal. Es unas 8500 veces más afín por el receptor AT1 que por el AT2. El irbesartán se opone por tanto a los efectos de la angiotensina II, impidiendo la vasoconstricción y la producción de aldosterona. La consiguiente reducción de las resistencias periféricas, así como la disminución de la volemia, da lugar a la reducción de la presión arterial.
En pacientes tratados con ARAII se ha observado un incremento de los niveles de renina, angiotensina II y aldosterona. El bloqueo del receptor AT1 favorecería la unión de la angiotensina II al receptor AT2, que se ha asociado a efectos vasodilatadores, antiproliferativos, diuréticos y natriuréticos, aunque este punto no está esclarecido totalmente.
Debido a que el irbesartán no bloquea la ECA sino el receptor AT1, se opone a los efectos hipertensivos tanto de la angiotensina II como de otras angiotensinas producidas por rutas enzimáticas diferentes de la ECA. De igual manera, no afecta a los niveles de bradicinina como los IECA, por lo que no dan lugar a la tos ni al angioedema de éstos.
Sin embargo, debido a que no disminuyen los niveles de AII, sus efectos protectores del corazón y los riñones se podrían ver disminuidos. No obstante, en varios ensayos clínicos se ha comprobado que los ARAII no muestran diferencias significativas frente a IECA en la disminución de la mortalidad en insuficiencia cardíaca, así como mejoran la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
El irbesartán, al igual que otros ARAII, muestra ventajas importantes frente a otros tratamientos, como la menor hipotensión ortostática, taquicardia refleja, retención hidrosalina, intolerancia a la glucosa, cambios en el perfil lipídico o hipertensión de rebote tras la suspensión brusca del tratamiento. Los efectos de los ARAII son más lentos que los de los IECA, por lo que dan lugar más raramente a fenómenos de hipotensión.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El irbesartán se absorbe bien tras su administración oral, alcanzándose cifras de biodisponibilidad entre el 60-80%. La Cmax se alcanza al cabo de 1,5-2 horas, mientras que la Css se logra a los tres días de instaurar un tratamiento con una pauta de dosis única. Los efectos máximos antihipertensivos se alcanzan al cabo de 3-6 horas, y se prolongan por hasta 24 horas. No obstante, la actividad sostenida sobre la presión arterial puede necesitar hasta 4-6 semanas.
Alimentos: La ingesta de alimentos no afecta de forma significativa a la absorción del irbesartán.
– Distribución: La unión a proteínas del irbesartán es muy elevada (90-96%), con una fijación a los componentes formes de la sangre despreciable. El irbesartán tiene un Vd de 53-93 litros.
– Metabolismo: El irbesartán se metaboliza de forma limitada (15-20%) en el hígado a través de conjugación con glucurónido (6%) y por reacciones de oxidación a través del CYP2C9.
– Eliminación: El irbesartán se excreta fundamentalmente inalterado en heces (80%), con menores cantidades en orina (20%; 2% inalterado). El aclaramiento total es de 157-176 ml/minuto, del que sólo 3-3,5 ml/minuto constituye el aclaramiento renal. La semivida de eliminación es de 11-15 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Sexo: En un estudio se ha observado que las mujeres hipertensas tienen mayores niveles plasmáticos que los varones, pero no parece ser lo suficientemente significativo como para proceder a un reajuste posológico. De hecho, no se modificó la semivida ni la acumulación del irbesartán.
– Ancianos: En pacientes mayores de 65 años se ha observado una mayor absorción del irbesartán, con mayores cifras de AUC y Cmax, aunque la semivida de eliminación no se vio alterada.

Indicaciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL].
[NEFROPATIA DIABETICA]. Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión, como parte de su tratamiento antihipertensivo.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Hipertensión arterial: 150 mg/24 horas, tanto de inicio como de mantenimiento. Si fuese necesario, en función de la respuesta clínica obtenida en el paciente, la dosis podría aumentarse hasta 300 mg/24 horas.
El irbesartán puede administrarse asociado con otros fármacos antihipertensivos, especialmente a diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida.
* Nefropatía diabética. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 150 mg/24 horas, aumentándola hasta 300 mg/24 horas, dependiendo de la respuesta clínica obtenida y de la tolerabilidad al tratamiento.
El irbesartán puede administrarse junto con otros fármacos antihipertensivos (alfa o beta-bloqueantes, diuréticos, antagonistas del calcio, antihipertensivos centrales) o hipoglucemiantes (sulfonilureas, glitazonas o inhibidores de las alfa-glucosidasas).
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del irbesartán en niños y adolescentes menores de 18 años.
– Ancianos, oral: No se han observado diferencias significativas entre adultos y pacientes de 65-75 años, por lo que no es necesario un reajuste posológico. Existe una experiencia clínica muy limitada en pacientes hipertensos mayores de 75 años, por lo que se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 75 mg/24 horas.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: No es necesario un reajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes sometidos a hemodiálisis se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 75 mg/24 horas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos de irbesartán se ingerirán con la ayuda de un vaso de agua, siempre a la misma hora, con o sin las comidas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– [HIPERALDOSTERONISMO] primario. El irbesartán suele incrementar los niveles de aldosterona, por lo que estos pacientes no suelen responder a la terapia antihipertensiva. Se recomienda evitar su utilización en pacientes con hiperaldosteronismo primario.
– [COLESTASIS]. Se recomienda evitar su utilización en pacientes con obstrucción de los conductos biliares, ya que al eliminarse mayoritariamente inalterado por secreción biliar podría producirse una acumulación y toxicidad.
– Segundo y tercer trimestre de embarazo. El uso de ARAII está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo debido al riesgo de reacciones adversas embriotóxicas (véase EMBARAZO).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Al igual que sucede con otros fármacos activos en el SRAA, como los IECA, en pacientes tratados con ARAII se ha notificado disminución de la velocidad de filtración glomerular como consecuencia de la hipotensión glomerular, que podría dar lugar en ocasiones a casos de insuficiencia renal transitoria y reversible. Esta insuficiencia renal podría ser especialmente frecuente en pacientes con [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CIRROSIS HEPATICA], [HIPERTENSION RENAL] o [ESTENOSIS RENAL].
Por lo tanto, se recomienda evaluar periódicamente la funcionalidad renal mediante la determinación del aclaramiento de creatinina, la determinación del nitrógeno ureico (BUN) y de la proteinuria. En caso de apreciarse un empeoramiento de la funcionalidad renal, podría ser necesario disminuir la dosis de irbesartán o suspender el tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal y sometidos a hemodiálisis es aconsejable iniciar el tratamiento con dosis de 75 mg/24 horas.
– Pacientes con [ESTENOSIS AORTICA] u obstrucción del tracto de salida. Los ARAII, al igual que otros vasodilatadores, podrían reducir teóricamente el riego de las coronarias, con el consiguiente riesgo de isquemia, debido a que no disminuyen la postcarga tanto como otros fármacos antihipertensivos. Se recomienda extremar las precauciones.
– Hipotensión. Aunque los ARAII se han asociado con una menor incidencia de hipotensión frente a los IECA, debido a que sus efectos son más lentos, en ocasiones podría aparecer una hipotensión sintomática, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca, [HIPOVOLEMIA], [HIPONATREMIA] o situaciones que predispongan a estos cuadros, como [VOMITOS] o [DIARREA], así como en pacientes tratados conjuntamente con un diurético (Véase Interacciones). La hipotensión podría favorecer la aparición de un infarto agudo de miocardio o una vasculopatía cerebral por lo que se aconseja extremar las precauciones y evitar situaciones de hipotensión en pacientes con [INSUFICIENCIA CORONARIA] o [ISQUEMIA CEREBRAL].
Se recomienda normalizar los niveles hidroelectrolíticos antes de iniciar un tratamiento con irbesartán, suspendiendo el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el irbesartán. Si el control de la presión arterial con irbesartán no fuera el deseado, se podrá reinstaurar el diurético una vez pasados varios días. De igual manera se recomienda iniciar el tratamiento en estos pacientes con dosis máximas de irbesartán de 25 mg/24 horas. En caso de que se observase la aparición de hipotensión sintomática, se recomienda colocar al paciente en posición supina, y si fuera necesario, administrar suero salino al 0,9%.
– [HIPERPOTASEMIA]. El irbesartán tiende a incrementar los niveles de potasio debido a su oposición a los efectos de la angiotensina II. Sin embargo no suele dar lugar a hiperpotasemia ya que no se opone a la liberación de aldosterona por la hiponatremia, y de hecho, los niveles de aldosterona tienden a incrementarse. No obstante, en pacientes con insuficiencia renal, [DIABETES], personas que usen sustitutos de sal común que lleven potasio o aquellos tratados con fármacos que incrementen los niveles de potasio (Véase Interacciones), puede ser más frecuente la hiperpotasemia. Se recomienda evaluar periódicamente los niveles de potasio.
– Historial de [ANGIOEDEMA] por IECA. En estos pacientes se han notificado casos de angioedema al recibir un ARAII, por lo que se recomienda extremar las precauciones.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas. La paciente abandonará el tratamiento cuanto antes al quedarse embarazada o si tuviera la intención de hacerlo, sustituyendo el irbesartán por otro medicamento que decida el médico.
– El tratamiento con irbesartán no supone que no deban seguirse las recomendaciones higiénico-sanitarias (restricción de sal, evitar alcohol y tabaco, hacer dieta y ejercicio).
– Se recomienda evitar la utilización de sustitutos de sal sin ponerlo en conocimiento del médico.
– El irbesartán se debe administrar siempre a la misma hora, y con o sin alimentos.
– Los efectos de este medicamento pueden tardar en aparecer 4-6 semanas, por lo que no se debe suspender su administración sin prescripción médica.
– No se debe cambiar la posología del irbesartán sin prescripción médica.
– Se debe notificar al médico si el paciente nota mareos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda iniciar el tratamiento con la mínima dosis eficaz, aumentándola progresivamente en períodos semanales. Asimismo, antes de iniciar el tratamiento, el paciente deberá estar adecuadamente hidratado. Se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con irbesartán y comenzar con la menor dosis posible del mismo.
– Se recomienda realizar las siguientes monitorizaciones:
* Funcionalidad renal (aclaramiento de creatinina, BUN) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica.
* Niveles de potasio de forma periódica, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus o tratados con fármacos que puedan incrementar la kalemia, como diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio.
– Es aconsejable evaluar la eficacia del tratamiento cada 4-6 semanas.

Interacciones

Aunque no se han descrito interacciones con fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas, se debe tener en cuenta la gran unión a proteínas que presenta el irbesartán, con el consiguiente riesgo de desplazamiento y toxicidad.
Además se han descrito interacciones con los siguientes medicamentos:
– AINE. La indometacina podría reducir la eficacia del irbesartán, debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. No se han evaluado los posibles efectos de otros AINE sobre los efectos del irbesartán, aunque cabría esperar que fueran similares. De igual manera, los AINE podrían incrementar el riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal reversible asociada a los ARAII.
– Aliskiren. Como se ha visto que ocurre con los IECA, los efectos hiperkalemicos de ambos podrían ser aditivos, con el considerable aumento del riesgo de hiperkalemia. Se recomienda monitorizar los niveles de potasio y electrolitos, así como la función renal, especialmente en pacientes diabéticos o aquellos con la función renal alterada.
– Antihipertensivos (diuréticos, antagonistas alfa y beta adrenérgicos, nitroprusiato sódico). A pesar de que los ARAII se han asociado con éxito a otros antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión, se puede potenciar el riesgo de hipotensión, especialmente al combinar con diuréticos. Se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con irbesartán. Si pasados unos días, el control de la presión arterial no fuera el deseado, se podrá reinstaurar el diurético con precaución, controlando periódicamente la presión arterial.
– Fármacos hipercalemiantes, como diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, eplerenona o heparina. Se han descrito casos de hipercalemia al combinar un ARAII junto con un suplemento de potasio o con un fármaco que incremente sus niveles, como los diuréticos ahorradores de potasio. Se recomienda monitorizar los niveles de potasio periódicamente.
– Fármacos inhibidores de la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 (nifedipino, tolbutamida). En ensayos in vitro se ha observado una inhibición significativa del metabolismo del irbesartán, pero no se han encontrado efectos clínicos apreciables, debido probablemente al limitado metabolismo hepático del irbesartán.
– Litio. En pacientes tratados con litio y otros fármacos activos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los IECA, se han descrito aumentos de los niveles plasmáticos de litio. Esta interacción podría ser posible también posible con los ARAII. Se recomienda monitorizar los niveles de litio periódicamente.

Análisis clínicos

– BUN. Elevaciones en menos del 0,7% de los pacientes.
– Hemoglobina. Reducciones de al menos 0,2 g/dl en el 0,2% de los pacientes.
– Potasio en sangre. Se han notificado aumentos de los niveles de potasio, aunque en muy raras ocasiones. Estos aumentos son más frecuentes en pacientes hipertensos y diabéticos con nefropatía.

Embarazo

Categoría C de la FDA (1er trimestre), categoría D de la FDA (2º y 3er trimestre). En estudios realizados con ratas preñadas se ha observado que el irbesartán da lugar a efectos tóxicos transitorios que suelen desaparecer tras el parto, y que consisten en aumento de la cavitación pélvica, uterohidronefrosis o edema subcutáneo. En conejas se han descrito casos de abortos y resorción temprana a dosis elevadas y tóxicas para la madre. Estos efectos podrían estar asociados a la inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona, vital para el desarrollo de la perfusión renal fetal que se inicia durante el segundo trimestre de vida fetal.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos que permitan conocer la seguridad de los ARAII durante el embarazo, por lo que no es descartable que existan los mismos riesgos que para los IECA. Así:
*Su administración durante el primer trimestre del embarazo podría dar lugar a malformaciones congénitas, especialmente malformaciones cardíacas, por lo que no se recomienda el uso de ARAII durante el primer trimestre de embarazo,
*Su administración durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo podría dar lugar a efectos embriotóxicos (disminución de la funcionalidad renal e incluso anuria, oligohidramnios, hipotensión fetal retraso de la osificación craneal, muerte fetal) y neonatales (insuficiencia renal reversible o irreversible, hipotensión, hipercalemia). El irbesartan debe considerarse contraindicado durante el embarazo, especialmente a partir del segundo y tercer trimestre.
Cuando se planifique o se confirme un embarazo, el tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa tan pronto como sea posible.

Lactancia

Se ignora si el irbesartán se excreta en leche, aunque sí lo hace en la leche de ratas. Debido a los posibles efectos hipotensores en el lactante, se recomienda evitar la administración del irbesartán o suspender la lactancia materna.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del irbesartán en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito diferencias farmacocinéticas y farmacológicas significativas entre adultos y ancianos entre 65 y 75 años, aunque estos pueden ser más sensibles a los efectos hipotensores. Existe una experiencia clínica muy limitada en pacientes hipertensos mayores de 75 años, por lo que se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 75 mg/24 horas (Véase Posología y forma de administración) y vigilar al paciente al iniciar el tratamiento.

Efectos sobre la conducción

El irbesartán, al igual que otros tratamientos antihipertensivos, pueden dar lugar a mareos, somnolencia, sensación de inestabilidad o fatiga, especialmente al inicio del tratamiento o al cambiar la dosis. Se recomienda que el paciente extreme las precauciones al conducir o manejar maquinaria peligrosa hasta que conozca los efectos que tiene el tratamiento sobre él.

Reacciones adversas

El irbesartán, al igual que el resto de los ARAII, es un fármaco que suele ser bien tolerado por los pacientes, con una frecuencia de reacciones adversas en ensayos clínicos similares a las de placebo. Las reacciones adversas descritas suelen ser de naturaleza leve y transitoria, desapareciendo al suspender el tratamiento o al cabo de unos pocos días. Se estima que sólo alrededor del 3,3% de los pacientes se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de dichas reacciones adversas, cifras inferiores que con placebo (4,5%).
– Digestivas. Es común (1-10%) que aparezcan trastornos digestivos inespecíficos, como [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA] (2%), [HIPERACIDEZ GASTRICA] (2%), [NAUSEAS] y [VOMITOS] o [DIARREA] (3%). En muy raras ocasiones se ha notificado [TRASTORNOS DEL GUSTO], [ESTREÑIMIENTO], [GASTROENTERITIS], [FLATULENCIA] o [DISTENSION ABDOMINAL].
– Hepáticas. Se han descrito [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] y casos puntuales de [HEPATITIS].
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente (1-10%) que se produzca [MAREO], [CEFALEA], [ANSIEDAD] o [NERVIOSISMO]. En más raras ocasiones (<1%) podría aparecer [DEPRESION]. Se ha descrito además [SOMNOLENCIA], [PARESTESIA], [TEMBLOR].
– Cardiovasculares. Raramente (0,1-1%) se ha descrito [TAQUICARDIA], [DOLOR PRECORDIAL], [RUBORIZACION], [HIPOTENSION] e [HIPOTENSION ORTOSTATICA], especialmente en pacientes diabéticos e hipertensos con nefropatía. En fase de postcomercialización se han notificado casos de [HIPERTENSION ARTERIAL], [ANGINA DE PECHO], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ARRITMIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [ICTUS] y [PARADA CARDIACA].
– Respiratorias. Se han descrito algunos casos de [TOS SECA] (2,8%), aunque con una incidencia menor que con IECA. También se han notificado casos comunes (<1%) de [FARINGITIS], [RINITIS], [SINUSITIS] o [RESFRIADO COMUN] (9%).
– Genitourinarias. Se han notificado en ocasiones (<1%) casos de [INFECCIONES GENITOURINARIAS]. Raramente (0,1-1%) se ha apreciado [IMPOTENCIA SEXUAL]. En ocasiones puntuales se ha observado una disminución de la funcionalidad renal que podría dar lugar una [INSUFICIENCIA RENAL] reversible.
– Alérgicas/dermatológicas. Raramente se han comunicado [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [URTICARIA], [PRURITO], [DERMATITIS] y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Aunque el irbesartán no afecta a los niveles de bradicinina como los IECA, se han comunicado casos puntuales de [ANGIOEDEMA], especialmente en pacientes que desarrollaron angioedema por IECA.
– Osteomusculares. Se han notificado casos de dolor de espalda y en las piernas, y muy raramente (<0,01%) [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [CALAMBRES MUSCULARES].
– Auditivas. En muy raras ocasiones (<0,01%) [TINNITUS].
– Metabólicas. Al igual que los IECA, los ARAII pueden dar lugar a [HIPERPOTASEMIA], especialmente en pacientes con nefropatía o insuficiencia renal.
– Hematológicas. Es común que se observe una reducción de los niveles de hemoglobina (1,7%), pero no suele ser clínicamente significativo. En raras ocasiones (0,3%) se ha apreciado [NEUTROPENIA].
– Generales. Es frecuente la aparición de [ASTENIA] (4%) y [GRIPALES, SINTOMAS].

Sobredosis

Síntomas: Existen datos muy limitados sobre sobredosificaciones con irbesartán. Se espera que aparezcan síntomas como hipotensión y taquicardia. En ocasiones podría aparecer bradicardia por estimulación vagal.
Tratamiento: En caso de sobredosis, se procederá a llevar a cabo las medidas habituales de eliminación, y a instaurar un tratamiento sintomático. La hipotensión se contrarrestará colocando al paciente en posición de shock, y si fuera necesario, administrando una solución de cloruro sódico al 0,9%.
Debido a la gran unión a proteínas plasmáticas, el irbesartán no es eliminable mediante hemodiálisis.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 51st Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, irbesartán (Karvea, Bristol-Myers, 2002).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Medications and Mother’s Milk. Pharmasoft Publishing. 10th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Agosto, 2006.