Acción y mecanismo

[INHIBIDOR DE LA RETROTRANSCRIPTASA] análogos de nucleósidos (INTI).
Abacavir y lamivudina son INTIs e inhibidores selectivos potentes del VIH-1 y del VIH-2. Abacavir y lamivudina se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a los respectivos 5′-trifosfato (TP), que son el grupo activo. Lamivudina-TP y carbovir-TP (la forma trifosfato activa de abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped. Lamivudina ha mostrado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en cultivos celulares. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con amprenavir, nevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, estavudina y lamivudina.
La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro como en pacientes tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.
Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en la región del codon de la transcriptasa inversa (TI). La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro e in vivo, precisando múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de ocho veces en la CI50 sobre el virus de tipo salvaje, el cual puede ser un nivel clínicamente importante. Los aislados resistentes a abacavir pueden mostrar también una sensibilidad reducida a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtrizatabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina.
No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir o lamivudina y otras clases de antirretrovirales. Se ha demostrado una sensibilidad reducida a abacavir en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada tratados previamente con otros inhibidores análogos de nucleósidos y resistentes a ellos. No es probable que los aislados clínicos con tres o más mutaciones asociadas a INTI sean sensibles a abacavir. La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos. Zidovudina, estavudina, abacavir y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral frente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V.

Farmacocinética

Los comprimidos de combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina han mostrado ser bioequivalentes a lamivudina y abacavir administrados por separado. Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina y abacavir están descritas a continuación.

Indicaciones

– [SIDA]: terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La demostración del beneficio de la combinación de abacavir/lamivudina administrada una vez al día en terapia antirretroviral se basa principalmente en los resultados de un estudio realizado en pacientes adultos asintomáticos no tratados previamente.

Posología

Vía oral:
– Dosis usual: 1 comprimido una vez al día. No debe administrarse en adultos o adolescentes de menos de 40 kg, debido a que el comprimido tiene una dosis fija que no puede reducirse.
– Alteración renal: No está recomendado en pacientes con ClCr < 50 ml/min.
– Alteración hepática: No hay datos disponibles en pacientes con alteración hepática moderada, por lo tanto el uso de este medicamento no está recomendado a menos que se considere necesario. En pacientes con alteración hepática leve a moderada se requiere un control estrecho y si es posible se recomienda una monitorización de los niveles de abacavir en plasma. No se recomienda el uso en alteración hepática grave.
– Ancianos: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados con la edad, tales como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.
– Normas para la correcta administración: se podrá tomar con o sin alimentos. Al tratarse de un comprimido de dosis fija, no debe prescribirse a pacientes que requieran ajustes de dosis. En los casos en que sea necesaria interrupción del tratamiento o reducción de dosis de uno de los principios activos, se dispone de preparados de abacavir o lamivudina por separado. En estos casos el médico deberá consultar la información individual de estos medicamentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a abacavir o lamivudina o a cualquiera de los excipientes.
– Alteración hepática grave.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrollan una reacción de hipersensibilidad. En alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas.
En casi todas las reacciones de hipersensibilidad aparecerán fiebre y/o erupción. Otros signos y síntomas pueden ser respiratorios (disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas), o gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal), y pueden dar lugar a un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis. Otros signos o síntomas frecuentemente observados pueden incluir letargo o malestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia). Estos síntomas empeoran al continuar el tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, se resuelven tras suspender la administración de abacavir.
Los síntomas suelen aparecer en las primeras 6 semanas de tratamiento con abacavir. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los 2 primeros meses, programándose una consulta cada 2 semanas. Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad durante el tratamiento, deberán interrumpirlo inmediatamente. No se reiniciará con este u otro medicamento con abacavir si se ha interrumpido por una reacción de hipersensibilidad ya que, en cuestión de horas, podrían volver a aparecer los síntomas, siendo éstos normalmente más graves que al inicio, y pudiendo incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte.
Para evitar un retraso en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, se interrumpira permanentemente el tratamiento si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). Es necesario un cuidado especial en pacientes que comienzan simultáneamente el tratamiento con la combinación y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos), ya que es difícil diferenciar entre las erupciones por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad por abacavir.
Si se ha interrumpido el tratamiento y se considera la posibilidad de reiniciarlo, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvo algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse, no se reiniciará el tratamiento con este u otro medicamento que contenga abacavir.
Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo algunas que ponen en peligro la vida del paciente tras el reinicio del tratamiento con abacavir en pacientes con sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales como letargo y malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción de hipersensibilidad más frecuente fue erupción cutánea. Además, en muy raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y no habían tenido antes ningún síntoma de hipersensibilidad. En ambos casos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir, debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.
Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados sobre la reacción de hipersensibilidad: se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción de hipersensibilidad a abacavir que puede suponer riesgo para la vida del paciente. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción de hipersensibilidad deben ponerse en contacto con su médico inmediatamente. Deberá recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar un medicamento que lo contenga y pedirles que devuelvan a la farmacia los comprimidos de restantes. Los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento con el medicamento, y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o enfermedad, deberán contactar con su médico antes de reiniciarlo. Es importante que se tome el medicamento de forma regular, que se sigua el prospecto incluido en el envase y que se separe la Tarjeta Informativa incluida en el envase y se lleve siempre consigo.
– [ACIDOSIS LACTICA]: con el uso de análogos de nucleósido se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede asociarse a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. Generalmente aparece después de unos o varios meses de tratamiento. El tratamiento se interrumpirá en caso de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósido a pacientes (en especial, mujeres obesas) con [HEPATOMEGALIA], [HEPATITIS] u otros factores de riesgo de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial. Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.
– Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con SIDA. Se desconocen las consecuencias a largo plazo y el mecanismo exacto. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia en pacientes de edad avanzada, larga duración del tratamiento y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos, por lo que este medicamento está contraindicado en insuficiencia hepática grave.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica y terapia antirretrovírica combinada tienen mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información para estos fármacos. Si se interrumpe el tratamiento con la combinación antirretroviral en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se realizará seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores de la replicación del VHB ya que la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis. En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado, por lo que estos pacientes deberán ser controlados. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
– Disfunción mitocondrial: los análogos de nucleótido y nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia) que son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal), de los que se desconoce si son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido debe someterse a seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos relevantes debe ser investigada una posible disfunción mitocondrial.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: al iniciar terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene amarillo naranja S como excipiente. Puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con [ALERGIA A SALICILATOS].

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES
– En la prescripción de abacavir, es recomendable controlar o minimizar los diferentes factores de riesgo conocidos del riesgo de infarto de miocardio (consumo de tabaco, diabetes, hipertensión arterial e hipercolesterolemia).

Interacciones

Abacavir:
Dado su metabolismo, la posibilidad de que existan interacciones con inhibidores de la proteasa antirretrovirales y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa. Los estudios clínicos han demostrado que no se dan interacciones clínicamente significativas entre abacavir, zidovudina y lamivudina.
– Inductores enzimáticos potentes como rifampicina, fenobarbital y fenitoina: pueden disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-glucuroniltransferasas.
– Etanol: la administración concomitante de etanol originá un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos.
– Retinoides: Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la interacción con abacavir pero no ha sido estudiada.
Lamivudina:
– Inhibidores de la proteasa: hay un estudio con indinavir en el que se ha registrado descenso del área bajo curva (6%) de lamivudina y otro con nelfinavir con aumento del área bajo curva (10%) de lamivudina.
– Sulfametoxazol/Trimetoprim: hay estudios en los que se ha registrado aumento medio de las concentraciones plasmáticas (44%) de lamivudina y disminución (30%) de su aclaramiento renal, con posible potenciación de la acción y/o toxicidad de lamivudina. No se conoce el mecanismo.

Embarazo

Abacavir: Categoría C de la FDA. Se ha demostrado que tiene lugar transferencia placentaria de abacavir y/o sus metabolitos relacionados en animales. En ratas, apareció toxicidad en el embrión en desarrollo y en el feto, pero no así en conejo. Estos hallazgos incluyeron disminución del peso corporal fetal, edema fetal y un incremento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos. No se ha demostrado el uso seguro de abacavir en el embarazo humano. Se han descrito varios casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actulidad no se dispone de información para decidir si el embarzao constituye un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica. No se recomienda su uso en mujeres embarazadas.
Lamivudina: Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, no han registrado efectos teratógenos. En conejas, con dosis equivalentes a las terapéuticas humanas, se detecto embrioletalidad fetal. La lamivudina atraviesa la placenta en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han descrito casos de acidosis láctica, en ocasiones fatales, en mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actualidad no hay información disponible para decidir si el embarazo es un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Abacavir: Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. Es de esperar que éstos también se excreten en la leche humana, aunque ésto no ha sido confirmado. No se dispone de datos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de tres meses. Por lo tanto, se recomienda que las madres no amamanten a sus hijos mientras estén en tratamiento con abacavir. Además, los profesionales sanitarios recomiendan que, cuando sea posible, las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.
Lamivudina: Este medicamento es excretado con la leche materna en concentraciones similares a las encontradas en el suero. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

Este medicamento no está recomendado para tratamiento de niños menores de 12 años dado que no se puede realizar una reducción de dosis adecuada.

Ancianos

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados con la edad, tales como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Reacciones adversas

– Reacciones hipersensibilidad: 5% de los individuos que reciben abacavir desarrolló una reacción de hipersensibilidad. Alguna de estas reacciones de hipersensibilidad representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas. Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, no obstante han tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre. Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir.
– Sangre: Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia. Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura
– Inmunológicas: Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.
– Metabolismo y la nutrición: Frecuentes: anorexia.
– Sistema nervioso: Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio. Muy raras: Se han comunicado casos de neutropenia periférica (o parestesia).
– Respiratorios: Frecuentes: Tos, síntomas nasales.
– Gastrointestinales: Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales. Raras: se han comunicado casos de pancreatitis si bien no es seguro que exista una relación causal con el tratamiento con abacavir, aumento de la amilasa en suero. Se han comunicado casos de pancreatitis
– Hepatobiliares: Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT). Raras: hepatitis.
– Dermatológicas: Frecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos), alopecia. Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
– Musculoesqueléticos: Frecuentes: Artralgia. Raras: Rabdomiolisis.
– Generales: Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga, malestar.
Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales,
normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia.
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Sobredosis

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con abacavir o lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.