Acción y mecanismo

– [ANTIPARATIROIDEO], [CALCIMIMETICO]. Es un modulador del receptor de calcio situados en las glándulas paratiroides. La parathormona se sintetiza y segrega continuamente por las paratiroides en respuesta a las concentraciones de calcio en la sangre. Una disminución de la concentración plasmática de calcio sensibiliza las células de las paratiroides aumentando la secreción de parathormona. Por el contrario, un aumento de la concentración plasmática de calcio disminuye la secreción de parathormona.
Cinacalcet reduce las concentraciones séricas de parathormona (PTH) al incrementar la sensibilidad del recepto de calcio a las concentraciones extracelulares de calcio. La reducción de la PTH se asocia a un descenso paralelo de las concentraciones séricas de calcio. Así mismo, las reducciones de las concentraciones de PTH se correlacionan con la concentración de cinacalcet.
Poco después de la administración de la dosis, la PTH empieza a bajar hasta alcanzar su nivel mínimo entre 2 y 6 horas, lo que corresponde a la Cmax de cinacalcet. A partir de entonces, a medida que los niveles de cinacalcet empiezan a bajar, las concentraciones de PTH aumentan hasta 12 horas después de la dosis y posteriormente la supresión de PTH se mantiene más o menos constante hasta el final del intervalo de dosificación de una vez al día. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones séricas de calcio permanecen constantes a lo largo del intervalo de dosis.
– Ensayos clínicos:
* Hiperparatiroidismo secundario: Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, de 6 meses de duración en pacientes con insuficiencia renal crónica dializados y HPT secundario no controlado (n=1136). En cada uno de los estudios, el objetivo primario (proporción depacientes con una iPTH o= 30% de los niveles de iPTH y este efecto se observó en todo el espectro de niveles basales de iPTH. Las reducciones medias en Ca x P, calcio y fósforo sérico fueron del 14%, 7% y 8% respectivamente. Las reducciones de iPTH y Ca x P se mantuvieron durante periodos de tratamiento de hasta 12 meses. El cinacalcet disminuyó los niveles de iPTH y Ca x P, calcio y fósforo, independientemente del nivel basal de iPTH o Ca x P, modalidad de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis), duración de la diálisis y administración o no de análogos de vitamina D.
* Carcinoma paratiroideo: 29 pacientes (21 con carcinoma de paratiroides, 8 con HPT primario intratable
(fracaso o contraindicacion de la cirugía), recibieron cinacalcet durante periodos de hasta 2 año se administró a dosis entre 30 mg dos veces al día y 90 mg cuatro veces al día. El objetivo principal del estudio era la reducción del calcio sérico de >o= 1 mg/dl (>o= 0,25 mmol/l). En pacientes con carcinoma paratiroideo, los valores medios de calcio serico disminuyeron de 14,5 mg/dl a 12,4 mg/dl (3,6 mmol/l a 3,1 mmol/l). Quince de 21 pacientes con carcinoma paratiroideo lograron una reduccion del calcio serico de >o= 1 mg/dl (>o= 0,25 mmol/l). Se observaron reducciones similares de niveles de calcio serico en pacientes con HPT intratable, aunque los datos son demasiado escasos para establecer conclusiones con relacion a la utilidad de cinacalcet en estas condiciones.

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunas fue del 20-25%, con una Cmax las 2-6 horas (oral).
Alimentos: La administración con alimentos aumenta la biodisponibilidad de cinacalcet en un 50-80%. Se observaron incrementos de la Cmáx y AUC del 82% y 68% respectivamente tras una comida rica en grasa. Los incrementos de estos parámetros fueron del 65 y 50% respectivamente después de una comida con contenido bajo en grasa.
Los incrementos de la concentración plasmática de cinacalcet son similares, independientemente del contenido graso de la comida. Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio al cabo de 7 días con una acumulación mínima. El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de dosis de 30 a180 mg una vez al día. A dosis superiores a 200 mg, se produce una saturación de la absorción, probablemente debido a una mala solubilidad.
– Distribución: Se distribuye ampliamente (Vd aproximadamente 1000 litros). El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 97%. Su distribución en los hematíes es mínima.
– Metabolismo: Se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la
contribución de CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente), con formación de metabolitos inactivos mediante reacciones de oxidación seguida de conjugación. Basándose en datos in vitro, cinacalcet es un inhibidor potente de CYP2D6, pero no es un inhibidor de otros isoenzimas del CYP.
– Eliminación: Se excreta mayoritariamente por vía renal (80%) y el 15% en las heces. La semivida inicial es de 6 horas y la semivida terminal de 30-40 horas. El aclaramiento total fue de 321 l/h.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Ancianos: No hay diferencias clínicamente relevantes debidas a la edad.
– Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético es comparable al de voluntarios sanos.
– Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve no afectó sustancialmente a la farmacocinética de cinacalcet. El AUC media de cinacalcet fue aproximadamente 2 veces más alta en los sujetos con
insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetos con insuficiencia grave que en los sujetos con una función hepática normal. La semivida media de cinacalcet se alarga un 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente. La unión de cinacalcet a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Debido a que el ajuste de dosis se realiza individualmente. No se precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática.
– Sexo: El aclaramiento de cinacalcet puede ser menor en mujeres que en hombres. Debido a que el ajuste de dosis se realiza individualmente para cada paciente, no es necesario un ajuste de dosis según el sexo.
– Fumadores: El aclaramiento de cinacalcet es mayor en fumadores que en no fumadores,
probablemente debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2. En el caso de que un paciente empiece o deje de fumar, los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden cambiar y puede ser necesario un ajuste de dosis.

Indicaciones

– [HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO]: Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis. Puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/o análogos de vitamina D.
– [CARCINOMA DE PARATIROIDES]: Reducción de la hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides.

Posología

Adultos y ancianos (> 65 años):
* Hiperparatiroidismo secundario: inicialmente, 30 mg/24 h. La dosis debe ajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día para lograr una concentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en la determinación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados.
– Los niveles de PTH se han de evaluar 12 horas después de la administración, de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de cada ajuste de la dosis y cada 1-3 meses durante la terapia de mantenimiento. Puede utilizarse la iPTH o la PTH biointacta (biPTH) para medir las concentraciones de PTH; el tratamiento con cinacalcet no modifica la relación entre iPTH y biPTH.
* Carcinoma de paratiroides: inicialmente, 30 mg/12 h. La dosis ajustarse cada 2-4 semanas, pasando por dosis secuenciales de 30 mg/12 h, 60 mg/12 h, 90 mg/12 h y 90 mg/6-8 h, según se necesite para reducir la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de normalidad o por debajo de éste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90 mg cuatro veces al día.
El calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste de
la dosis y cada 2-3 meses alcanzada la dosis de mantenimiento. Si con la dosis máxima (90 mg/6 h) no se mantienen reducciones clínicamente relevantes, se considerará la interrupción del tratamiento.
– Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.
– Insuficiencia hepática: No es necesario modificar la dosis inicial. No debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave y debe controlarse estrechamente al paciente durante la etapa de ajuste de dosis y durante el tratamiento.
– Insuficiencia renal: No es necesario modificar la dosis independientemente del grado de insuficiencia que se tenga.
– Normas para la correcta administración: Se recomienda tomar con la comida o inmediatamente después de comer (los alimentos aumentan la absorción oral de cinacalcet). Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: se observaron convulsiones en el 1,4% de los pacientes tratados con cinacalcet y en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. En ambos grupos el 5% de los pacientes tenían antecedentes de convulsiones. Aunque se desconoce la causa de esta diferencia, el umbral de convulsiones disminuye con reducciones significativas de las concentraciones séricas de calcio.
– [HIPOCALCEMIA]: Este medicamento puede exacerbar la hipocalcemia. No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con una concentración sérica de calcio (corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad. Puesto que el cinacalcet reduce el calcio sérico, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha para detectar la aparición de hipocalcemia. En pacientes con insuficiencia renal crónica a los que se administró cinacalcet los valores de calcio sérico, fueron inferiores a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) en el 4% de los pacientes en diálisis y en el 6% de los pacientes que no estaban en diálisis. En caso de producirse hipocalcemia, pueden utilizarse quelantes del fósforo que contengan calcio, análogos de vitamina D y/o ajustes de las concentraciones de calcio en el líquido dializante para subir el calcio sérico. Si persiste la hipocalcemia, habrá que reducir la dosis o interrumpir la administración de cinaclacet. La hipocalcemia ia puede manifestarse como parestesias, mialgias, calambres, tetania y convulsiones.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Debido a la posibilidad de que los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (clasificación de Child-Pugh) presenten concentraciones plasmáticas de cinacalcet entre 2 y 4 veces más altas, en estos pacientes debe usarse con precaución y los pacientes deben ser controlados estrechamente durante el tratamiento.
– Niveles de testosterona: Los niveles de testosterona muchas veces están por debajo del intervalo de normalidad en pacientes con insuficiencia renal crónica. En un estudio clínico de pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, los niveles de testosterona libre disminuyeron una mediana del 31,3% en los pacientes tratados con cinalcacet y un 16,3% en los pacientes tratados con placebo después de 6 meses de
tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de estas reducciones de la testosterona sérica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda tomar con la comida o poco después de comer. Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar con un poco de agua.
– Antes de tomar este medicamento, hay que advertir al su médico en caso de historial de convulsiones o epilépsia.
– El paciente debe comunicar al médico los medicamentos que toma, incluidos aquellos que no precisan receta.
– Suelen ser frecuentes las molestias gastrointestinales (como náuseas).
– Este medicamento puede producir vértigos, lo cual se debe tener en cuenta si se conduce o maneja maquinaria peligrosa.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– No debe iniciarse el tratamiento con cinacalcet en pacientes con una concentración sérica de calcio (corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad (<8.4 mg/dl).
– Los episodios de hipocalcemia pueden reducirse comenzando el tratamiento con dosis bajas que se irán incrementando gradualmente.
– Si las concentraciones de calcio son < 8.4 mg/dl y >7.5 mg/dl o si hay síntomas de hipocalcemia, pueden utilizarse quelantes del fósforo que contengan calcio, análogos de vitamina D y/o ajustes de las concentraciones de calcio en el líquido dializante para subir el calcio sérico. Si persiste la hipocalcemia, habrá que reducir la dosis o interrumpir la administración de cinaclacet.
– Puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/o análogos de vitamina D.
– Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de PTH están crónicamente suprimidos
por debajo de aproximadamente 1,5 veces el límite superior de la normalidad al determinarse con el
método de la iPTH. Si los niveles de PTH disminuyen por debajo del intervalo recomendado en pacientes tratados cinacalcet, debe reducirse la dosis de este medicamento, de análogos de vitamina D o de ambos o interrumpirse el tratamiento.
– Monitorización:
* Hiperparatiroidismo secundario:
Determinar PTHi 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar la dosis.
Calcio y Fósforo séricos 1 semana después del inicio del tratamiento o después de ajustar la dosis.
Establecida la dosis de mantenimiento, el calcio sérico debe determinarse, aproximadamente, cada mes.
* Carcinoma de paratiroides:
Calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste de la dosis.
Calcio sérico debe determinarse cada 2-3 meses durante el mantenimiento.

Interacciones

– Inhibidores enzimáticos potentes del CYP3A4 y de CYP1A2 como cimetidina, claritromicina, eritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, zumo de pomelo o inductores enzimáticos potentes de estos mismos isoenzimas como barbitúricos, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampicina o rifabutina: Se aconseja vigilancia clínica. En algunos casos puede ser necesario un ajuste de la dosis.
– Ketoconazol: El cinacalcet se metaboliza en parte por la enzima CYP3A4. La administración concomitante con
ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, provocó un aumentó de aproximadamente 2 veces la
concentración de cinacalcet. Puede ser necesario ajustar la dosis de cinacalcet.
– Debe administrarse con precaución cuando se usa con medicamentos con margen terapéutico estrecho que requieran ajuste individual de la dosis y se metabolicen predominantemente por el CYP2D6 (como quinidina o tioridazina).
– Tabaco: Los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden ser inferiores en pacientes fumadores debido a la
inducción del metabolismo mediado por el CYP1A2. Pueden ser necesarios ajustes de dosis si el
paciente empieza o deja de fumar durante el tratamiento con cinacalcet.
– Alimentos: los alimentos aumentan la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva.
– Medicamentos metabolizados por la enzima P450 2D6 (CYP2D6): El cinacalcet es un inhibidor potente de la CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes cuando se administra con substancias, metabolizadas de forma predominante por la CYP2D6, de margen terapéutico estrecho y que requieran ajuste individual de la dosis (p.ej., flecainida, propafenona, metoprolol suministrado en insuficiencia cardiaca, desimipramina, nortriptilina, clomipramina).

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo postnatal. En estudios realizados con ratas y conejos gestantes no se han observado toxicidades embrionarias ni fetales a excepción de una disminución en el peso fetal de las ratas a dosis asociadas con toxicidad en las madres. No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de cinacalcet en mujeres embarazadas. Sólo debe administrarse cinacalcet si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si el cinacalcet se excreta en la leche materna. El cinacalcet se excreta en la leche de ratas lactantes con una relación leche/plasma elevada. Uso precautorio.

Niños

No se ha establecido su eficacia y seguridad.

Ancianos

No hay diferencias clínicamente relevantes debidas a la edad. Dosis similares a las utilizdas en el adulto.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.vómitos Es poco probable que este medicamento altere la capacidad de conducción de vehículos.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia fueron náuseas (31% frente a placebo 19%) y vómitos (27% frente al 15% con placebo). Las náuseas y vómitos fueron de intensidad leve a moderada y de carácter transitorio en la mayoría de pacientes. La interrupción del tratamiento como consecuencia de las reacciones adversas fue principalmente debida a las nauseas (1% placebo; 5% cinacalcet) y los vómitos (<1% placebo; 4% cinacalcet).
– Metabolismo y de la nutrición: (1-10%): [ANOREXIA].
– Sistema nervioso: (1-10%): [MAREO], [PARESTESIA], [VERTIGO] (10%). (0.1-1%): [CONVULSIONES].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] (hasta un 30%), [VOMITOS] (>10%). (0.1-1%): [DISPEPSIA].
– Cardiovascular: [HIPERTENSION ARTERIAL] (7% frente a 5% con placebo).
– Piel y del tejido subcutáneo: (1-10): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: (1-10%): [MIALGIA].
– Generales: (1-10%): [ASTENIA].
– Laboratorio: (1-10): [HIPOCALCEMIA] como consecuencia de su efecto farmacológico, disminución de testosterona en sangre.

Sobredosis

– Síntomas: Se han administrado a pacientes dializados dosis de hasta 300 mg una vez al día sin síntomas de
sobredosis. Puede provocar hipocalcemia y los síntomas asociados a ella.
– Tratamiento: En caso de sobredosis, el paciente debe someterse a vigilancia para detectar los signos y síntomas de hipocalcemia, para la cual está indicado un tratamiento sintomático y de apoyo. Puesto que el cinacalcet presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es un tratamiento eficaz para la sobredosis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2005.