Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS O LIBERACION DE GONATROFINAS]. Nonapéptido análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). La administración de dosis únicas de leuprorelina ocasiona la estimulación hipofisaria de la liberación de gonadotropinas FSH y LH, que aumenta de forma transitoria los niveles de andrógenos (testosterona y dihidrotestosterona) en varón y de estrógenos (estradiol y estrona) en mujer.
Sin embargo, la administración diaria de dosis terapéuticas produce una disminución en la producción de FSH y LH, y por tanto, de hormonas sexuales. En varones, los niveles plasmáticos de andrógenos son similares a los observados en individuos castrados; en mujeres premenopáusicas, los niveles de estrógenos son similares a los de las mujeres postmenopáusicas. Esta disminución de la producción hormonal es reversible tras la supresión del tratamiento.
Se desconoce realmente cómo actúa la leuprorelina, aunque según algunas teorías podría reducir la expresión de receptores de GnRH en hipófisis, testículos y ovarios, produciendo una desensibilización de estos órganos a los efectos de GnRH, FSH y LH. Sus efectos también podrían ir mediados por la inhibición de distintos enzimas que participan en el control de la síntesis de esteroides. Se ha demostrado in vitro que la leuprorelina es capaz de inhibir a la 17-alfa-hidroxilasa testicular y a la 17-alfa-hidroxiprogesterona-aldolasa ovárica, induciendo igualmente a la 5-alfa-reductasa y la aromatasa.
La disminución de la producción hormonal podría frenar el crecimiento de ciertos tumores andrógeno o estrógeno-dependientes, tales como el carcinoma de próstata o el de mama. Los niveles de PSA a los 6 meses se redujeron un 98% en varones tratados con leuprorelina.
Por otra parte, en mujeres tratadas con leuprorelina y gonadotrofinas se han descrito casos de hiperestimulación ovárica, que podría desencadenar una hiperovulación.
La disminución de la producción de hormonas sexuales empieza a aparecer al cabo de 2-4 semanas de tratamiento, y se puede prolongar durante períodos de hasta cinco años, aunque algunos estudios apuntan que este efecto podría llegar a prolongarse hasta 7 años e incluso ser irreversibles.

Farmacocinética

Vía subcutánea, intramuscular:
– Absorción:
* Inyectables: Tras la administración subcutánea de leuprorelina, se obtienen cifras de biodisponibilidad similares a la administración intravenosa.
* Inyectables depot: En caso de una administración de un preparado depot, se aprecia una liberación en las primeras 4-8 horas de una gran cantidad de leuprorelina. Esta liberación va disminuyendo a lo largo del tiempo hasta alcanzarse el estado de equilibrio, al cabo de 2 días (formas mensuales) ó 3 días (formas trimestrales), momento a partir del cual se libera de forma constante, alcanzándose niveles plasmáticos de 0,2-2,0 ng/ml. Estas concentraciones plasmáticas permanecieron estables durante más de un mes (formas mensuales), durante 12 semanas (formas trimestrales) o durante 168 días (formas semestrales).
– Distribución: La leuprorelina se une moderadamente a proteínas plasmáticas (43-49%). Presenta un Vd de 27 l.
– Metabolismo: La leuprorelina se metaboliza en el organismo a péptidos pequeños, que pueden ser nuevamente metabolizados.
– Eliminación: La leuprorelina presenta una cinética de eliminación bicompartimental, con un aclaramiento total de 7,6 l/hora y una semivida de 3 horas.

Indicaciones

– [CANCER DE PROSTATA]. Tratamiento paliativo del carcinoma de próstata avanzado hormonodependiente.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, parenteral:

* Carcinoma de próstata:
a) Formulaciones diarias: 0,2 ml (1,0 mg)/24 horas.
b) Formulaciones mensuales: 7,5 mg/mes.
c) Formulaciones trimestrales: 22,5 mg/trimestre.
d) Formulaciones semestrales: 45 mg/semestre.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Las diferentes presentaciones no son equivalentes entre sí, por lo que no se debe utilizar fracciones de las formas trimestrales en sustitución de dosis mensuales.
– Procrin viales y Eligard: Se deben administrar por vía subcutánea. Se recomienda variar los lugares de administración cada día. Se recomienda administrar las diferentes dosis más o menos a la misma hora.
– Procrin depot, Procrin trimestral, Ginecrin depot: Se recomienda proceder a la inyección intramuscular inmediatamente después de la reconstitución de los viales.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a leuprolida o nonapéptidos análogos de LHRH.

Precauciones

– En casos aislados se han observado signos y síntomas de empeoramiento durante las primeras semanas de tratamiento con análogos a la LH-RH. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a la aparición de parálisis, con o sin complicaciones. Los pacientes con factores de riesgo ([UROPATIA OBSTRUCTIVA] o lesiones metastásicas vertebrales) deben ser observados cuidadosamente durante las primeras semanas de tratamiento. El médico ha de evaluar la posibilidad de iniciar el tratamiento con la inyección diaria durante las primeras dos semanas de tratamiento para facilitar el abandono del tratamiento, si se considera necesario.
– Los estados hipoestrogénicos pueden dar lugar a cambios en la densidad mineral ósea. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después de la interrupción del tratamiento con acetato de leuprorelina.
– Pruebas de Laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina puede ser monitorizada midiendo los niveles plasmáticos de testosterona así como el antígeno específico de la próstata y la fosfatasa ácida prostática. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales en la primera semana, descendiendo a los valores basales o por debajo de estos en la segunda semana. Los niveles de castración se consiguen entre las dos y cuatro semanas y una vez alcanzados se mantienen tanto tiempo como el paciente reciba el tratamiento. Algunas veces, puede aparacer al principio del tratamiento un aumento de los valores de fosfatasa ácida. Sin embargo, hacía la cuarta semana se puede esperar un descenso de estos valores a los valores basales o próximos a estos.
– Los estudios clínicos y farmacológicos con acetato de leuprorelina y análogos similares, han mostrado una reversibilidad total de la supresión de la fertilidad cuando la administración del fármaco se interrumpe después de un tratamiento continuo durante periodos de hasta 24 semanas.
– Se debe considerar la administración adicional de un antiandrógeno apropiado comenzando 3 días antes del tratamiento con leuprorelina y continuando durante las dos o tres primeras semanas de tratamiento. Se ha descrito que previene las secuelas de un aumento inicial en la testosterona sérica.
– [DIABETES]: En algunos pacientes que recibían tratamiento con un análogo LHRH se comunicaron cambios en la tolerancia a la glucosa. Se aconseja que los pacientes diabéticos sean controlados con mayor frecuencia durante el tratamiento.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estudios sobre conejos han registrado un incremento dosis-dependiente en malformaciones fetales mayores. También se registró un incremento en mortalidad fetal y una disminución de los pesos fetales en ratas y conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, se esperan efectos adversos debidos a las alteraciones hormonales producidas por leuprorelina. El uso de leuprorelina está contraindicado durante el embarazo. Se recomienda excluir el embarazo previamente al tratamiento con leuprorelina y la utilización de método anticonceptivo no hormonal adecuado y efectivo durante la terapia y algún tiempo después de la misma. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto o de la potencial pérdida del embarazo en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la leuprorelina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

El uso de leuprorelina en niños se limita al tratamiento de la pubertad precoz de origen central. Se deberá determinar peso, altura y niveles séricos de testosterona/estrógenos séricos antes del inicio de la terapia; además de descartar una hiperplasia adrenal o tumores secretores de gonadotropina coriónica (determinar concentraciones séricas de esteroides adrenales y gonadotropina coriónica humana). Se deben notificar hemorragias vaginales durante más de dos meses después del inicio de la terapia y también si ocurre irritación en el sitio de la inyección o síntomas o signos inusuales. Al inicio de la terapia pueden aumentarse las concentraciones de esteroides sexuales que pueden resultar en un aumento de los signos y síntomas de la enfermedad. Se deben realizar determinaciones periódicas de las concentraciones séricas de esteroides sexuales y un test de estimulación de GnRH para evaluar la respuesta al fármaco (p. ej, 1-2 meses después del inicio de la terapia y cada 6 meses después); la edad ósea se debe determinar cada 6-12 meses. Es importante seguir una terapia continuada.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. Uso aceptado.

Reacciones adversas

Los niveles de estradiol y testosterona pueden aumentar durante las
primeras semanas, descendiendo luego a valores
basales. Este aumento transitorio puede empeorar la sintomatología
de la enfermedad durante los primeros días de
tratamiento.
Efectos secundarios observados con frecuencia superior o igual al
5% en el tratamiento de ambas enfermedades: edema, náuseas, vómitos,
dolor generalizado, astenia, erupciones cutáneas. Además se observó
hipoestrogenismo (sofocos, sudores, cefalea, depresión, alteraciones
del humor, sequedad vaginal). También se mencionaron molestias
articulares, insomnio y vértigo (en el tratamiento de fibroma
uterino), aumento o pérdida de peso, parestesias y efectos
androgénicos, tales como virización, acné, seborrea, etc. (en el
tratamiento de la endometriosis) e impotencia sexual y pérdida de
líbido (en el tratamiento del cáncer de próstata).