Acción y mecanismo

– La anagrelida es un inhibidor de la formación de plaquetas. Su acción trombocitopénica es selectiva y dependiente de la dosis y no afecta significativamente a la producción de otras elementos formes procedentes de la médula ósea.
Se desconoce el mecanismo exacto de acción de la anagrelida. No obstante, parece que actúa fundamentalmente mediante la interferencia con el proceso de hiperproliferación y diferenciación de los megacariocitos en la médula ósea. En cualquier caso, con concentraciones terapéuticas no parece afectar al desarrollo mitótico de los precursores más precoces de los megacariocitos, sino que centra su actividad sobre la fase tardía postmitótica. Su acción selectiva sobre la maduración de estas células es determinante para la producción final de plaquetas.
Anagrelida es un inhibidor específico del receptor c-mpl de la trombopoetina, el principal agente humoral implicado en el desarrollo de los megacariocitos y de la producción de plaquetas. Este sistema trombopoetina-receptor c-mpl es específico para cada especie animal, lo cual justifica la ausencia de efectos de la anagrelida sobre este mismo sistema en otras especies animales.
Adicionalmente, en concentraciones superiores a las terapéuticas, la anagrelida desarrolla un cierto efecto antiagregante plaquetario, debido a la inhibición de la fosfodiesterasa III (PDE III), que cataliza el AMPc, interfiriendo con la estimulación de la agregación plaquetaria inducida por calcio (Ca2+). Adicionalmente, también parece inhibir la fosfolipasa A2, bloqueando así la liberación de ácido araquidónico y otros ácidos grasos poliinsaturados a partir de los fosfolípidos presentes en la membrana celular.
En cualquier caso, el efecto antiagregante plaquetario de la anagrelida es muy débil en concentraciones terapéuticas y solo alcanza significación clínica cuando se asocia al ácido acetilsalicílico.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: tras la administración oral de anagrelida en el hombre, al menos un 70% se absorbe desde el tracto gastrointestinal. En el caso de los sujetos en ayunas, los niveles plasmáticos máximos se observan aproximadamente 1 h después de una dosis de 0,5 mg; la semivida plasmática es corta (1,3 h aproximadamente). Se ha comprobado que la farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis de 0,5 mg a 2 mg. Al tomar una dosis de 0,5 mg de anagrelida tras la ingesta de alimentos, su biodisponibilidad se redujo en una media del 14% respecto a la correspondiente a la administración del medicamento a los mismos sujetos en ayunas. Los niveles plasmáticos máximos se redujeron en un 45% y se produjeron al cabo de unas 3 h tras la administración. La excreción del metabolito urinario principal disminuyó ligeramente. Ninguno de estos cambios inducidos por la ingesta de alimentos se consideró clínicamente relevante.
– Metabolismo: se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2; menos del 1% se recupera en la orina en forma de anagrelida. Se han identificado los dos metabolitos urinarios principales: 2-amino-5,6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina y N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-oxoacetamida. La recuperación media de 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina en orina equivale aproximadamente al 18-35% de la dosis administrada.

Indicaciones

– [TROMBOCITEMIA PRIMARIA]: reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo con trombocitemia esencial que no toleran el tratamiento que están siguiendo o cuyo recuento de plaquetas no disminuye hasta un nivel aceptable con dicho tratamiento.
Se define paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientes
características:
* >60 años de edad o
* Recuento de plaquetas >1.000.000/ml ó
* Antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos.

Posología

Vía oral:
– Adultos: dosis inicial de 0,5 mg/12 h que se mantendrá como mínimo 1 semana. Después se ajustará de forma individual hasta obtener la dosis eficaz mínima que mantenga un recuento de plaquetas < a 600.000/ml (nivel óptimo: 150.000-400.000/ml. El aumento de la dosis no debe superar los 0,5 mg/día en una sola semana y la dosis única máxima recomendada no puede superar los 2,5 mg. Durante el desarrollo clínico se utilizaron dosis de 10 mg/día.
– Ancianos: En el desarrollo clínico no fueron necesarias modificaciones de la dosis debidas a la edad. No obstante, los pacientes mayores de 60 años presentaron una incidencia dos veces mayor de acontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos). Se recomienda ajustar la dosis de forma individual para cada paciente.
– Niños y adolescentes: No se han realizado estudios clínicos convencionales para determinar la seguridad y eficacia en esta población de pacientes. La anagrelida se debe usar con precaución en este grupo de pacientes hasta disponer de más datos.
– Insuficiencia renal: no hay datos farmacocinéticos específicos disponibles para esta población de pacientes. La dosis se debe ajustar de forma individual para cada paciente. Los pacientes con insuficiencia renal de leve a grave han sido tratados con anagrelida a dosis equivalentes a las utilizadas en aquellos pacientes sin insuficiencia renal.
– Insuficiencia hepática: El metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento del medicamento y se prevé que la función hepática influya en este proceso. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con insuficiencia hepática grave no sean tratados con anagrelida. Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve o moderada antes de iniciar el tratamiento.
– Control del tratamiento: los efectos del tratamiento se deben controlar de forma periódica. Si la dosis inicial es >1 mg/día, el recuento de plaquetas se debe realizar cada dos días durante la primera semana de tratamiento y después una vez a la semana, como mínimo, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento estable. Por regla general, se observará un descenso en el recuento de plaquetas en un período de 14 a 21 días a partir del inicio del tratamiento y en la mayoría de los pacientes se observará una respuesta terapéutica mantenida adecuada con una dosis de 1 a 3 mg/día.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes del medicamento.
– Pacientes con [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave (clasificación C de Child-Pugh).
– Pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve o moderada antes de iniciar el tratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con transaminasas altas (>5 veces el límite superior del nivel normal).
– [INSUFICIENCIA RENAL]: se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.
– [CARDIOPATIA]: se han descrito casos de cardiomegalia y casos de insuficiencia cardíaca congestiva. La anagrelida se debe usar con precaución en pacientes de cualquier edad con alguna afección cardíaca manifiesta o sospechada y sólo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los riesgos potenciales. La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico y debido a sus efectos inótropos positivos, se recomienda realizar una exploración cardiovascular previa al tratamiento (que incluya investigaciones adicionales, como ecocardiografía y electrocardiograma). Se debe vigilar a los pacientes durante el tratamiento para determinar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir una exploración e investigación cardiovasculares adicionales.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado o necesita una precaución especial en pacientes con ciertas patologías (alergia al principio activo, problemas cardíacos, de hígado y/o de riñón). Si usted presenta una patología subyacente, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento no debe ser utilizado o necesita una precaución especial en pacientes en tratamiento con ciertos fármacos (fluvoxamina para tratar la depresión, omeprazol para problemas gastrointestinales, teofilina para el asma, medicamentos para afecciones cardiacas, ácido acetilsalicílico, otros medicamentos para afecciones que afectan a las plaquetas en sangre). Si usted toma cualquier medicamente, incluso los adquiridos sin receta médica, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
– La cantidad del medicamento que pueden tomar los distintos pacientes puede variar. El médico le recetará la dosis más conveniente en su caso.
– Su médico le prescribirá una dosis inicial que debe mantener una semana como mínimo. Tras ese periodo, su médico aumentar o disminuir el número de cápsulas que debe tomar.
– Las cápsulas se deben tragar enteras con un vaso de agua. Se pueden tomar junto con los alimentos, después de las comidas o con el estómago vacío.
– Se recomienda tomar las cápsulas siempre a la misma hora.
– No tome las cápsulas con pomelo o zumo de pomelo dado que podría influir en el efecto del medicamento.
– Si se olvidó de tomar una dosis, tome las cápsulas tan pronto como se acuerde. Tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
– Su médico le indicará que se someta a análisis de sangre con regularidad para comprobar si el medicamento es eficaz.
– Algunos pacientes que estaban tomando este medicamento han comunicado síntomas de mareo. No conduzca ni maneje máquinas si experimenta este síntoma.
– Al igual que todos los medicamentos, éste puede tener efectos adversos. Si le preocupa este aspecto, consulte a su médico o farmacéutico.

Interacciones

Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos para investigar las posibles interacciones entre la anagrelida y otros medicamentos.
Interacciones con otros medicamentos: efectos de otras sustancias sobre anagrelida:
– Fluvoxamina y omeprazol: la anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2. Se sabe que la enzima CYP1A2 se inhibe con varios medicamentos como fluvoxamina y omeprazol y que dichos medicamentos pueden, en teoría, influir negativamente en el aclaramiento de la anagrelida.
Interacciones con otros medicamentos: efectos de la anagrelida sobre otras sustancias:
– Teofilina: La anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora con respecto a la enzima CYP1A2, lo que puede representar un potencial teórico de interacción con otros medicamentos administrados conjuntamente que compartan el mismo mecanismo de aclaramiento (por ejemplo, teofilina).
– Inotrópicos (milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol): la anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III) dependiente de AMP cíclico. Los efectos de los medicamentos con propiedades similares, como es el caso de los inótropos se pueden agravar con el uso de anagrelida.
– Ácido acetilsalicílico: un estudio in vitro en sangre humana total ha demostrado que los efectos anticoagulantes del ácido acetilsalicílico aumentaron de forma aditiva pero no sinérgica debido a la presencia de la anagrelida. A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, la anagrelida puede potenciar en teoría los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico). Sin embargo, durante el desarrollo clínico, no se observaron dichos efectos en el caso del ácido acetilsalicílico.
– Anticonceptivos hormonales orales: la anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción de los anticonceptivos hormonales orales.
– Alimentos: los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida, pero no alteran significativamente la exposición sistémica a la misma. Los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad no se consideran clínicamente relevantespara el uso de la anagrelida.
– Zumo de pomelo: se ha demostrado que el zumo de pomelo inhibe la enzima CYP1A2 y podría, por tanto, reducir asimismo el aclaramiento de la anagrelida.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios realizados con ratas y conejos, dosis de anagrelida tóxicas para la madre (60 mg/kg/día o superior) se asociaron con un aumento de la reabsorción embrionaria y de las muertes de los fetos. No existen datos suficientes sobre el uso de anagrelida en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. En caso de utilizar anagrelida durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se debe informar sobre los posibles riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con anagrelida.

Lactancia

Se desconoce si el clorhidrato de anagrelida se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a las posibles reacciones adversas en los lactantes, el fabricante recomienda que las madres interrumpan la lactancia mientras estén tomando este medicamento.

Niños

La trombocitemia esencial es una enfermedad rara en niños. Por consiguiente, no se han realizado estudios clínicos convencionales para determinar la seguridad y eficacia en esta población de pacientes. Un número pequeño de niños (12 de edades comprendidas entre 5 y 17 años) con trombocitemia esencial fue tratado con anagrelida durante el desarrollo clínico. La anagrelida se debe usar con precaución en este grupo de pacientes hasta disponer de más datos.

Ancianos

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en esta población de pacientes. No obstante, durante el desarrollo clínico, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con anagrelida tenían más de 60 años y no fue necesaria una modificación de la dosis debida a la edad. Sin embargo, como se esperaba, los pacientes en este grupo de edad presentaron una incidencia dos veces mayor de acontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos). Las dosis se ajustan de forma individual para cada paciente.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios en relación con los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo. Se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando Xagrid si experimentan mareos.

Reacciones adversas

La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos. Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento descritas con más frecuencia fueron dolor de cabeza en aproximadamente un 14%, palpitaciones en aproximadamente un 9%, retención de líquidos y náuseas en aproximadamente un 6% y diarrea en un 5% de los casos. Estas reacciones farmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibición de fosfodiesterasa III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones.
– Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: frecuentes (1-10%): [ANEMIA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [TROMBOPENIA], [PANCITOPENIA], [EQUIMOSIS], [HEMORRAGIA].
– Trastornos metabólicos y nutricionale: frecuentes (1-10%): [EDEMA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [EDEMA], [PERDIDA DE PESO]. Raros (< 0,1%): [AUMENTO DE PESO].
– Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes (>10%): [CEFALEA]. Frecuentes (1-10%): [MAREO]. Poco frecuentes (0,1-1%): [PARESTESIA], [INSOMNIO], [DEPRESION], [CONFUSION], [HIPOESTESIA], [NERVIOSISMO], [SEQUEDAD DE BOCA], [AMNESIA]. Raros (< 0,1%): [SOMNOLENCIA], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [DISARTRIA].
– Órganos de los sentidos: Raros (< 0,1%): [TRASTORNOS DE LA VISION] visión anormal, [TINNITUS] acúfenos, [DIPLOPIA] diplopía.
– Trastornos cardíacos: Frecuentes (1-10%): [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [FIBRILACION AURICULAR], [TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR], [TAQUICARDIA VENTRICULAR], [SINCOPE]. Raros (< 0,1%): [ANGINA DE PECHO], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [CARDIOMEGALIA], efusión pericárdica, vasodilatación, [MIGRAÑA], [HIPOTENSION ORTOSTATICA].
– Trastornos respiratorios y torácicos: Poco frecuentes (0,1-1%): [DISNEA], [EPISTAXIS], efusión pleural, [NEUMONIA]. Raros (< 0,1%): infiltraciones pulmonares.
– Trastornos gastrointestinales: Frecuentes (1-10%): [NAUSEAS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA], [VOMITOS]. Poco frecuentes (0,1-1%): [DISPEPSIA], [ANOREXIA], [PANCREATITIS], [ESTREÑIMIENTO], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES]. Raros (< 0,1%): [COLITIS], [GASTRITIS], [HEMORRAGIA GINGIVAL].
– Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Frecuentes (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Poco frecuentes (0,1-1%): [ALOPECIA], coloración anormal de la piel, [PRURITO]. Raros (< 0,1%): [SEQUEDAD DE PIEL].
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes (0,1-1%): [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [LUMBALGIA].
– Trastornos urogenitales: Poco frecuentes (0,1-1%): [IMPOTENCIA SEXUAL]. Raros (< 0,1%): [NICTURIA], [INSUFICIENCIA RENAL].
– Exploraciones: Raros (< 0,1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA].
– Trastornos generales y relacionados con el lugar de administración: Frecuentes (1-10%): [ASTENIA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [DOLOR PRECORDIAL], [MIASTENIA], [ESCALOFRIOS], [MALESTAR GENERAL], [FIEBRE]. Raros (< 0,1%): [ASTENIA], [DOLOR], [GRIPALES, SINTOMAS].

Sobredosis

No se ha descrito ningún caso de sobredosis. No se ha identificado ningún antídoto específico para la anagrelida. En caso de sobredosis, se requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente; esto incluye el control del recuento de plaquetas para detectar trombocitopenia y una reducción de la dosis o interrupción de la administración según sea necesario hasta que el recuento de plaquetas vuelva a estar dentro del intervalo normal.
Se ha demostrado que el uso de este medicamento a dosis superiores a las recomendadas tiene como resultado una disminución de la tensión arterial y casos ocasionales de hipotensión. Una dosis única de 5 mg de anagrelida puede provocar una disminución de la tensión arterial acompañada por lo general de mareo.