Acción y mecanismo

Antiparkinsoniano. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados con el agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La levodopa es un precursor de la dopamina que alivia los síntomas de la enfermedad. Como la levodopa se metaboliza ampliamente en la periferia, sólo una pequeña parte de una dosis determinada alcanza el sistema nervioso central cuando se administra sin inhibidores de las enzimas metabolizadoras, por lo que en terapéutica usualmente se la administra junto con un inhibidor periférerico de la dopadescarboxilasa como la carbidopa, con lo que la cantidad de levodopa de pasa la barrea hematoencefálica es mayor. Cuando se reduce la descarboxilación de la levodopa mediante la coadministración de un inhibidor de la DDC, puede utilizarse una dosis menor de levodopa, con lo que disminuye la incidencia de reacciones adversas, como las náuseas.

Farmacocinética

Absorción: Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg, los niveles plasmáticos máximos de levodopa se alcanzaron tras aproximadamente 2 h, en comparación con 0,75 h con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa.
Los niveles plasmáticos máximos medios de levodopa se redujeron en un 60% durante el uso de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg comparado con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa.
La absorción de levodopa tras la administración de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg fue continua durante un periodo de 4 – 6 h. Las concentraciones plasmáticas de levodopa fluctuaron menos que con los comprimidos de liberación inmediata.
Puesto que la biodisponibilidad de levodopa en comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg es de aproximadamente el 70% de la de los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa, la dosis diaria de levodopa en las formulaciones de liberación prolongada debe ser normalmente superior que la de las formulaciones de liberación inmediata.
Alimentos: los alimentos, especialmente los alimentos ricos en proteínas, puede influir en la absorción de levodopa, por lo que los comprimidos de liberación prolongada deben tomarse 30 minutos antes de la comida. Con carbidopa, el AUC se reduce en un 50% y la Cmax en un 40% si se toman alimentos simultáneamente. Esta reducción no tiene significación clínica.
– Distribución: Levodopa es coadministrada con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa, que aumenta la biodisponibilidad y disminuye el aclaramiento de levodopa. El aclaramiento y el volumen de distribución para levodopa es 0,3 l/hora/kg y 0,9-1,6 l/hora/kg respectivamente cuando se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa. La unión a proteínas de levodopa en plasma es insignificante. Levodopa no se acumula en plasma.
– Metabolismo: se conocen cuatro rutas metabólicas, siendo la etapa de descarboxilación la predominante para levodopa administrada sin inhibidor enzimático. Cuando se coadministra levodopa con carbidopa se inhibe el enzima descarboxilasa, así que el metabolismo vía catecol-O-metil-transferasa (COMT) se convierte en la ruta metabólica dominante.
– Eliminación: La semivida plasmática para levodopa es de aproximadamente 1-2 horas. Levodopa es eliminada completamente metabolizada y los metabolitos formados se excretan principalmente por la orina.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: Enfermedad de Parkinson idiopática, particularmente para acortar la fase de inmovilidad en pacientes tratados anteriormente con inhibidores de liberación inmediata de levodopa-descarboxilasa o con levodopa sola y que mostraban fluctuaciones motoras.
Existe experiencia limitada con levodopa/carbidopa comprimidos de liberación prolongada en pacientes no tratados previamente con levodopa.

Posología

Ajustar la dosis individualmente. Debido a que los efectos terapéuticos y adversos se observan más rápidamente con Carbidopa/Levodopa que con levodopa, los pacientes deberían ser rigurosamente controlados durante el periodo de ajuste de las dosis. Los movimientos involuntarios, especialmente blefarospasmo, son un signo precoz muy útil de un exceso de dosis en algunos pacientes.
Si se precisa anestesia general, el tratamiento con Carbidopa/Levodopa puede continuar mientras el paciente pueda ingerir líquidos y tomar los medicamentos por vía oral. Si el tratamiento tiene que interrumpirse temporalmente, Carbidopa/Levodopa puede reiniciarse tan pronto como pueda tomarse la medicación oral a la misma dosis previa.
– Pacientes no tratados con levodopa: la dosis inicial es de medio comprimido administrado una o dos veces al día. Si es necesario, añadir medio comprimido al día o cada dos días hasta alcanzar una respuesta óptima. Se ha observado la respuesta en un día y, a veces, sólo con una dosis. Las dosis efectivas se alcanzan habitualmente en siete días en comparación con la administración con levodopa sola que se alcanza en varias semanas o meses.
– Pacientes tratados con levodopa: Suspender el tratamiento con levodopa como mínimo 12 horas (24 horas para los preparados de liberación retardada) antes de iniciar el tratamiento con Carbidopa/Levodopa. Para ello, administrar la dosis de la mañana después de una noche sin levodopa. La dosis de carbidopa/Levodopa debería ser de aproximadamente un 20% de la dosis díaria de levodopa previa.
Los pacientes tratados con menos de 1.500 mg diarios de levodopa deberían comenzar con la concentración menor, con un tratamiento que consista en tres o cuatro dosis al día de 75-100 mg de carbidopa y 300- 400 mg de levodopa, según las necesidades del paciente. La dosis inicial propuesta para la mayoría de pacientes tratados con más de 1.500 mg de levodopa al día es un comprimido de Carbidopa/Levodopa 25/250 mg tres o cuatro veces al día.
– Mantenimiento: ajustar individualmente y de forma gradual según la respuesta.
Cuando se requiere una mayor cantidad de levodopa, debería administrarse un comprimido de carbidopa/Levodopa 25/250 mg tres o cuatro veces al día. Si es necesario, la dosis de Carbidopa/Levodopa 25/250 mg comprimidos puede aumentar de medio a un comprimido cada dos días, hasta un máximo de ocho comprimidos al día. La experiencia con una dosis total diaria superior a 200 mg de carbidopa es limitada.
Cuando se inicie el tratamiento con Carbidopa/Levodopa 25/250 mg en un paciente tratado con levodopa combinada con otro inhibidor de la descarboxilasa, la dosis debe interrumpirse al menos 12 horas antes de iniciar el tratamiento. Comenzará con una dosis de Carbidopa/Levodopa que aporte la misma cantidad de levodopa que contenía la otra combinación levodopa/inhibidor de la descarboxilasa.
Pacientes tratados con otros agentes antiparkinsonianos: se ha descrito que la combinación de Carbidopa/Levodopa con inhibidores de MAO B (p. ej., selegilina) mejora la eficacia de Carbidopa/Levodopa en el control de episodios de acinesia y/o discinesia.
El tratamiento combinado de Carbidopa/Levodopa Belmac 25/250 mg comprimidos con otros fármacos antiparkinsonianos estándar diferentes de levodopa sola puede ser continuado, aunque puede ser necesario un ajuste de las dosis de estos productos o de la dosis de levodopa. Anticolinérgicos (Ver el apartado de Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
– Niños: no se ha establecido la seguridad en menores de 18 años-
– Ancianos: recomendaciones posológicas similares al adulto.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al fármaco.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: puede agravarse por el aumento de la presión intraocular debido a sus efectos midriáticos.
– Historial de [MELANOMA] o [HERIDAS] sospechosa de serlo: la levodopa puede activar un melanoma maligno.

Precauciones

– Alteraciones cardiovasculares ([INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA CORONARIA]): puede agravarse, pudiendo aumentar el riesgo de arritmias.
– Alteraciones respiratorias ([ASMA] crónico y/o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]): los efectos depresores respiratorios de la levodopa pueden agravar estas situaciones.
– [DEPRESION] o [PSICOSIS]: aumenta el riesgo de aparición de depresión y tendencias suicidas.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: puede provocar epsidios de hipertensión y/o hipotensión ortostática. En caso de tratamiento antihipertensivo se deberá ajustar la posología.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: el uso de levodopa puede provocar retención urinaria.
– [ULCERA PEPTICA]: aumenta el riesgo de hemorragia en el tracto gastrointestinal superior.
– Tratamiento con IMAO: suspender el tratamiento de IMAO como mínimo 14 días antes de inciarse el tratamiento con levodopa.
– Tratamientos prolongados: posible pérdida progresiva de su eficacia hacia los 3-5 años de tratamiento con aparición de síntomas parkinsonianos acusados (fenómeno on-off).

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. Los alimentos, especialmente los alimentos ricos en proteínas, pueden modificar la absorción de levodopa.
– Los comprimidos deben tomarse enteros y no deben ser masticados ni machacados.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La dosis diaria debe ajustarse cuidadosamente. Los pacientes deben monitorizarse rigurosamente durante la fase de ajuste de la dosis, particularmente en lo que se refiere a la aparición o al aumento de la incidencia de náuseas y movimientos involuntarios anómalos tales como disquinesias, corea y distonía. El blefarospasmo puede ser un signo inicial de sobredosis.
– Con los comprimidos de liberación prolongada, el efecto en pacientes que padecen disquinesias por la mañana se puede retrasar comparado con el efecto de los comprimidos de liberación inmediata.
– Puede continuarse con la administración de cualquier otro antiparkinsoniano, a excepción de levodopa, aunque puede ser necesario un ajuste de dosis.
– Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede requerirse un periodo de hasta 6 meses para alcanzar los resultados óptimos del tratamiento.

Interacciones

– Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad del antidepresivo, por adición de sus efectos dopaminérgicos.
– Antidepresivos inhibidores monoaminooxidasa (fenelzina, nialamida, tranilcipromina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de levodopa, por posible inhibición del metabolismo de la dopamina formada periféricamente.
– Antihipertensivos (clonidina, reserpina): hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por posible antagonismo a nivel dopaminérgico.
– Benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por posible antagonismo de sus efectos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Dacarbazina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición del efecto antiparkinsoniano de levodopa.
– Fenotiazinas (clorpromazina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de la toxicidad e inhibición mutua de sus efectos, por antagonismo a nivel de la acción dopaminérgica.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por posible inducción del metabolismo de la dopamina formada periféricamente, impidiendo su paso a través de la barrera hematoencefálica.
– Metionina: hay algún estudio con altas dosis de metionina, en el que se ha registrado inhibición del efecto de levodopa, por posible inhibición del metabolismo de levodopa a dopamina.
– Metildopa: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos antiparkinsoniano e hipotensor, por posible aumento de la biodisponibilidad de levodopa, y posible efecto hipotensor colateral de la levodopa, respectivamente.
– Metoclopramida: hay estudios en los que se ha registrado inhibición de sus efectos, por antagonismo a nivel de la acción dopaminérgica.
– Papaverina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto de levodopa, por posible antagonismo dopaminérgico.
– Sales de hierro (sulfato ferroso): hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo la curva de levodopa(30%) y carbidopa (75%), con posible inhibición de su efecto, por formación de quelatos insolubles e inabsorbibles en el tracto gastrointestinal.
– Tacrina: hay algún estudio en el que se ha registrado empeoramiento de los signos de parkinsonismo, por antagonismo de sus acciones sobre el balance dopamina/acetilcolina.
– Vitamina B6 (piridoxina): hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de levodopa, con inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.

Embarazo

Los estudios sobre roedores, utilizando dosis de levodopa superiores a 200 mg/kg han registrado depresión del crecimiento fetal y postnatal y disminución de la viabilidad. Además, estudios realizados en conejos, utilizando levodopa sola o asociada con carbidopa, han registrado malformaciones viscerales y esqueléticas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante, no se han observado efectos adversos en un número limitado de embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Es muy poco probable que las pacientes con parkinson puedan quedar embarazadas, puesto que esta enfermedad es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones (parkinsonismo por intoxicación, etc.).

Lactancia

Se ignora si la levodopa o carbidopa se excretan con la leche materna; no hay estudios en humanos que describan el uso de levodopa o carbidopa durante la lactancia o hayan medido la cantidad de los fármacos en leche materna. Se han detectado pequeñas cantidades de carbidopa (proporción leche/plasma de 0,08) en leche materna. La levodopa inhibe la lactancia materna. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Es muy poco probable que las pacientes con parkinson puedan ser madres lactantes, puesto que esta enfermedad es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones (parkinsonismo por intoxicación, etc.).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de levodopa en niños menores de 12 años y del uso de carbidopa en menores de 18 años no han sido establecidas. El uso de levodopa/carbidopa no se recomienda en menores de 18 años. La enfermedad de parkinson es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones (parkinsonismo por intoxicación, etc.).

Ancianos

Los ancianos, especialmente aquellos con enfermedad coronaria preexistente, son más sensibles a los efectos cardíacos de la levodopa que se minimizan cuando se asocia un inhibidor periférico de la dopadescarboxilasa. En ancianos, los efectos secundarios psíquicos (ansiedad, confusión y nerviosismo) pueden aumentarse, especialmente con la asociación a anticolinérgicos. El uso de levodopa puede aumentar la incidencia de hipotensión, anorexia y vómitos. A causa de que los ancianos pueden tener menor tolerancia a los efectos adversos, y a que con la edad descienden los niveles de dopa-descarboxilasa periférica, pueden ser recomendables y suficientes dosis menores. Se recomienda vigilancia clínica y reanudación gradual y precautoria de la actividad física normal en ancianos, en especial en aquellos con osteoporosis ya que al aumentar la movilidad puede aumentar el riesgo de fracturas.

Reacciones adversas

Se han descrito los siguientes efectos dopaminérgicos: anorexia, nauseas, vómitos y diarreas. También se han descrito casos aislados de pérdida o alteración del gusto. Estos efectos secundarios, que pueden ocurrir en los primeros estadíos del tratamiento, pueden controlarse en gran medida administrando el medicamento con algo de comida o bebida e incrementado las dosis paulatinamente.
Raramente pueden producirse reacciones alérgicas en la piel, como prurito y rash.
Otros efectos ocasionales son arritmias cardiacas e hipotensión ortostática. Las alteraciones ortostáticas pueden controlarse habitualmente mediante una reducción de la dosis.
Se han informado casos de anemia hemolítica y leucopenia y trombocitopenia transitorias. Por lo tanto, como en cualquier tratamiento de larga duración con levodopa, deben realizarse controles periódicos de las funciones hepáticas y renales, así como de los parámetros sanguíneos.
En los estadíos avanzados del tratamiento pueden producirse movimientos involuntarios (por ej. coreiformes o atetósicos) que normalmente pueden eliminarse o disminuirse mediante una reducción de la dosis. Con el tratamiento prolongado pueden también encontrarse fluctuaciones en la respuesta terapéutica, incluyendo episodios de “bloqueo”, deterioro de fin de dosis y el fenómeno “on-off”. Estos efectos pueden normalmente eliminarse o hacerse más tolerables mediante una reducción de la dosis. Como estos efectos secundarios no tienen porqué ser recurrentes, se puede intentar aumentar la dosis posteriormente para intensificar la acción terapéutica.
En los pacientes ancianos o con historial previo de alteraciones psíquicas, pueden aparecer agitación, ansiedad, insomnio, alucinaciones, delirios y desorientación temporal. Así mismo puede aparecer depresión, pero esto puede también deberse a un signo prevalente de la enfermedad en si misma.
Pueden producirse elevaciones transitorias de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina.
Asimismo se han observado incrementos el nitrógeno ureico en sangre.
El color de la orina puede resultar alterado, normalmente por la adquisición de un tono rojizo que se oscurece con el tiempo.