Acción y mecanismo

Ansiolítico benzodiazepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica, con antividad específica en las crisis de angustia; además tiene actividad antidepresiva.
Como ansiolítico su eficacia es similar a la mostrada por otras benzodiazepinas.
Ha mostado eficacia en el tratamiento de ataques de angustia, con o sin agorafobia. Reduce la intensidad y ferecuencia de los ataques de pánico y reduce la ansiedad anticipatoria. Si hay depresión asociada se prefiere el uso de los antidepresivos 8tricíclicos o ISRS), aunque estos tienen un comienzo de acción más lento que alprazolam.
Los síntomas de retirada del fármaco pueden ser especialmente acusados en caso de interrupción brusca del tratamiento.
Muestra interacciones significativas con otros fármacos que se metabolizan vía el citocromo hepático P-450.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Su biodisponibilidad es al menos del 80% (Tmax=1-2 h). Las concentraciones en estado de equilibrio son de 18.3 a 100 ng/ml con dosis de 1.5 a 10 mg/día.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 70-80%.
– Eliminación: Como otras benzodiazepinas parece que atraviesa la placenta y se excreta con la leche materna. Es metabolizado en el hígado (CYP3A4), dando lugar a alfa-hidroxialprazolam (con actividad pero con contribución escasa en la acción farmacológica) y benzofenona (inactivo). La concentración plasmática de ambos metabolitos es muy baja y su semivida similar a la del alprazolam. El alprazolam se elimina con la orina, el 80% en forma metabolizada. Su semivida de eliminación es de 12-15 h, en alcohólicos con insuficiencia hepática 19,7 h, en obesos (21.8 h).

Indicaciones

– [ANSIEDAD]: tratamiento de trastornos de ansiedad generalizada y ansiedad asociada a síntomas de depresión.
– [ANGUSTIA CON AGORAFOBIA] o [ANGUSTIA SIN AGORAFOBIA]: tratamiento.

Posología

Adultos, oral:
* Ansiedad: Dosis inicial, 0.25-0.5/8 h, pudiendo incrementarse la dosis diaria en 1 mg cada 3-4 días, hasta 4 mg/día; rango, 0,5-4 mg/día, en varias dosis. Retard, inicial, 1 mg/día, en 1-2 dosis; rango: 0.5-4 mg/día, en 1-2 dosis.
– Ancianos, pacientes debilitados o en insuficiencia renal o hepática: dosis inicial, 0.25 mg/8-12 h, rango 0.5-0.75 mg/día, en varias dosis. Retard: 0.5-1 mg, en 1-2 dosis.
* Angustia con o sin agorafobia: inicial, 0,5-1 mg al acostarse; mantenimiento: 4-8 mg, en varias dosis. Los incrementos de dosis no serán superiores a 1 mg al día cada 3-4 días. Dosis máxima: 10 mg/día.
Retard: inicial, 0,5-1 mg al acostarse ó 0,5mg /12 h. Mantenimiento, 5-6 mg/día, en 1-2 dosis; dosis máxima, 10 mg/día. Incrementos de dosis no superiores a 1 mg al día cada 3-4 días.
– Duración del tratamiento: lo más corto posible, generalmente, sin superar 8-12 semanas, incluyendo el periodo de supresión del medicamento (ansiedada)
– Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. Se recomienda que las disminuciones diarias de la dosis no excedan de 0,5 mg cada 3 días.
– Normas para la correcta administración: 10 gotas corresponden a 0,25 mg de alprazolam. El regimen de dosis de las gotas es similar al de los comprimidos convencionales.

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– Insuficiencia hepática: severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: El uso de benzodiazepinas puede potencialmente conducir a una depresión respiratoria. En insuficiencia respiratoria leve o moderada se deberá reducir la dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Al igual que con todas las benzodiazepinas, puede empeorar la encefalopatía hepática. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o [ENCEFALOPATIA]. Los pacientes con hepática leve o moderada, pueden responder a dosis menores.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física, más frecuente en drogodependientes. .
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se aconseja comenzar con dosis más bajas.
– [PORFIRIA]: Su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [TOLERANCIA]: después de un uso continuado (varias semanas) puede haber pérdida de eficacia.
– [DEPENDENCIA]: Puede provocar dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis, duración de tratamiento y en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol y pacientes con alteraciones importantes de la personalidad. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas, más acentuados. El riesgo es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que es recomendable disminuir la dosis de forma gradual. Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
-[PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento es para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada
– El uso prolongado puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción sedante después de varias semanas de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigilar al paciente de posible sedación residual, amnesia anterógrada, tolerancia, dependencia y síntomas de rebote tras la interrupción del tratamiento.
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados a la ansiedad, con reevaluación periódica del tratamiento.
– La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder las 8-12 semanas incluyendo el tiempo para la retirada gradual. Si hay que prolongar el tratamiento, se hará durante períodos limitados, con reevaluaciones repetidas del estado del paciente.
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: Se sugiere que las reducciones diarias no excedan de 0,5 mg cada tres días. Algunos pacientes pueden requerir una reducción todavía más lenta..
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– La dosis de inicio será la más baja eficaz para prevenir el desarrollo de ataxia o sedación excesiva, no superándose nunca la dosis máxima establecida para cada fármaco.
– Explicar al paciente cómo debe disminuir progresivamente la dosis. Además es importante que el paciente esté alerta ante la posibilidad de un efecto rebote mientras se suprime el tratamiento.

Interacciones

El alprazolam es metabolizado ampliamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismos sistemas enzimáticos. Así, los fármacos que sean capaces de inhibir el metabolismo hepático de alprazolam, pueden ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:
– Anticonceptivos orales, cimetidina, dextropropoxifeno, eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, ketoconazol, nefazodona, ritonavir.
Existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:
– Carbamazepina: disminución de los niveles plasmáticos (80%) de alprazolam, con inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Digoxina: disminución del aclaramiento de digoxina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible aumento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Sales de litio (carbonato de litio): disminución del aclaramiento (12%) y aumento del área bajo la curva de la sal de litio, con posible potenciación de su toxicidad, debido a su estrecho margen terapéutico, por posible aumento de la absorción oral del litio.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de alprazolam, por posible inducción de su metabolismo hepático, debido a los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajuste de la posología en fumadores.
– Teofilina: disminución de los niveles plasmáticos de alprazolam, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Valproico, ácido: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina, por potenciación de la depresión del sistema nervioso central y posible inhibición de su metabolismo.
El alprazolam puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: reducción (biológica) de adrenalina.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre ratas han registrado anomalías de las vértebras torácicas y muerte fetal. Otras benzodiazepinas atraviesan la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

El alprazolam se excreta con la leche materna (proporción leche/plasma, 0,36). Se ha descrito un caso de síndrome de abstinencia (irritabilidad, lloro y alteraciones del sueño) en un caso de un lactante cuya madre estaba en tratamiento con alprazolam. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de alprazolam en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción larga. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Los antidepresivos pueden producir somnolencia, disminución de la alerta psíquica, e incluso vértigo. Por ello, no conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

El perfil toxicológico es similar al del resto de benzodiazepinas. Las RAM en la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central.
– Sistema nervioso: (>10%): [SEDACION] residual al día siguiente, [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [ATAXIA], [CONFUSION] (especialmente en ancianos y debilitados), [DEPRESION], desenmascaramiento de depresión, mareos. (0.1-1%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL], disminución de orgasmos. (<0.01%): [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [TEMBLOR], [VERTIGO], habla pastosa, [CEFALEA], [CONVULSIONES] (crisis); [AMNESIA] anterógrada (el riesgo se incrementa con la dosis), puede asociarse a conductas inadecuadas, desinhibición, euforia, coma; ideas e intentos de suicidio. Reacciones paradójicas como [ANSIEDAD], [AGITACION], excitación, hostilidad, [AGRESIVIDAD], furia, alteraciones del sueño/ [INSOMNIO], aumento de la líbido y [ALUCINACIONES], pesadillas, psicosis, comportamiento inadecuado y otras [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA]. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos. En caso de producirse, el fármaco debe ser discontinuado.
[DEPENDENCIA] física y psíquica. La supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de [SINDROME DE ABSTINENCIA] o rebote. Hay riesgo de abuso.
– Musculo-esqueléticas: (1-10%): [MIASTENIA].
– Respiratorios: (<0.01%): [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [APNEA], empeoramiento de la apnea del sueño (dosis dependiente). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [MIASTENIA]. También se ha observado [HIPOTERMIA].
– Piel/Hipersensibilidad: (<0.01%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], . [ANAFILAXIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [ANOREXIA].

Sobredosis

– Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte.
– Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos.
– Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.