Acción y mecanismo

Antiagregante plaquetario, derivado del núcleo de
tienopiridina, que actúa previniendo la agregación plaquetaria, al inhibir la fijación del fibrinógeno a las plaquetas activadas. El efecto antiagregante máximo se produce a los 5-8 días, y se mantiene durante una semana, una vez suspendido el tratamiento.

Farmacocinética

Vía (Oral): ABSORCION: Su biodisponibilidad es del 80-90%, alcanzando una concentración sérica máxima de 2,13 µg/ml con una dosis oral de 1000 mg al cabo de 1-3 h. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad oral hasta un 20%, los antiácidos la disminuyen. DISTRIBUCION: El tiempo preciso para que aparezca la acción antiagregante plaquetaria es de 3-6 h, después de la interrupción de tratamiento la acción antiagregante persiste durante 5-8 días. El grado de unión a proteínas plasmáticas es muy elevado (98%). ELIMINACIÓN: Es metabolizada extensamente en el hígado dando lugar a varios metabolitos de los cuales parece ser que hay uno que presenta mayor actividad antiagregante que el propio medicamento, siendo eliminado en un 60% con la orina (<2% inalterado) y un 23% con las heces (7% inalterado). Su semivida de eliminación es de 24-33 h.

Indicaciones

– [ICTUS]: Profilaxis secundaria de accidente cerebrovascular recurrente como [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO], déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o [INFARTO CEREBRAL] completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.
– [TROMBOEMBOLISMO]: Prevención de accidentes tromboembólicos en especial coronarios, en pacientes con arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadío de claudicación intermitente.
– Pevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.
– [TROMBOSIS]: Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por hemodiálisis o circulación extracorpórea.
– En cirugía de derivación aortocoronaria: [ANGIOPLASTIA CORONARIA TRANSLUMINAL PERCUTANEA] con colocación de prótesis endovascular (STENT).

Posología

Adultos y ancianos, oral: 250 mg/12 h, durante la comida y cena.
– STENT: 500 mg/día+ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día), generalmente durante un mes.
– Normas para la correcta administración: Tomar preferentemente con alimento, durante las comidas, para aumentar la absorción y reducir la incidencia de alteraciones gastrointestinales.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la ticlopidina.- Diátesis hemorrágica.
– Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar ([ULCERA PEPTICA] en fase activa o [ICTUS] hemorrágico en fase aguda).
– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] que producen un alargamiento del tiempo de sangría.
– Antecedentes de [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] y [AGRANULOCITOSIS].
– En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

Precauciones

ADVERTENCIA ESPECIAL: Se han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede ser grave y en ocasiones mortal (ver Reacciones adversas).
En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y las contraindicaciones de ticlopidina.
– Controles hematológicos: Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses.
En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
– Control clínico: Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento.
De igual manera, deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar: signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la suspensión del tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.
En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con un especialista.
– Hemostasia: ticlopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.
Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver Contraindicaciones, Advertencias e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción), en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.
En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamiento con ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes fármacos, que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona (0,5 a 1 mg/kg por vía i.v., repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) y concentrados de plaquetas frescas.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento en caso de que aparezca hepatitis o ictericia.

Advertencias/consejos

– Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónico del tratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente.
– Controles hamatológicos: Realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses. En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
– Vigilar posibles reacciones hematológicas graves.
– En caso de administración continuada, prevenir a su médico u odontólogo ante posibles intervenciones quirúrgicas, para suspender el tratamiento, al menos, una semana antes.

Interacciones

Asociaciones desaconsejadas:.
– AINEs (vía general): aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).
– Antiagregantes plaquetarios: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-200 mg/día).
– Anticoagulantes orales: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
– Heparinas: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
– Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico), vía general: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
Asociaciones que deben utilizarse con precaución:.
– Teofilina: elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de la teofilinemia. Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con ticlopidina y tras su suspensión.
– Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.
– Fenobarbital: en el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de ticlopidina no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.
– Fenitoína: estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sido estudiada in vivo con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de ticlopidina y fenitoína se impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
– Otras terapéuticas concomitantes: en el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidina se ha utilizado conjuntamente con betabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticos sin interacciones indeseables clínicamente significativas.
Estudios in vitro han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a las proteínas.
En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, han registrado toxicidad materna y fetal, pero no efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

La ticlopidina se excreta en leche de ratas, sin embargo, se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna. A causa de las posibles reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se han determinado la seguridad y eficacia de este fármaco en menores de 18 años de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

El aclaramiento de ticlopidina está disminuido en pacientes geriátricos. No obstante, a las dosis aconsejadas no se han observado diferencias en la seguridad y eficacia entre ancianos y pacientes más jóvenes. Exceptuando la dispepsia, los efectos adversos GI (diarrea, nauseas, vómitos, dolor gastrointestinal, flatulencia y anorexia) tienden a ser más frecuentes en pacientes geriátricos.

Reacciones adversas

– Hematológicas: En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascular fueron tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, hallándose una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8% fueron neutropenias severas (<450 neutrofilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia, muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de relizar controles hematológicos). Por lo general, la médula ósea mostró en estos casos una disminución de los precursores mieloides.
Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).
En el curso de los tratamientos con ticlopidina se han descrito también trombopenias aisladas. Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombótica trombocitopénica.
– Hemorrágicas: Durante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias per y postoperatorias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
– Gastrointestinales: El tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales, en especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados y transitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.
Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender el tratamiento.
– Cutáneas: El tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas (urticariformes o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, en promedio, al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.
– Hepáticas: Excepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión del tratamiento.
Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico y nefropatía por hipersensibilidad.
– Alteraciones de los tests de laboratorio: Hematológicos: en el curso del tratamiento con ticlopidina se han descrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica.
Hepáticos: durante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, en casos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina.
Colesterol: se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y triglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoproteicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.
Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

Sobredosis

A partir de estudios en animales, se ha comprobado que la sobredosis puede producir molestias gastrointestinales intensas. En caso de intoxicación provocar el vómito, proceder a lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.

Acción y mecanismo

Antiagregante plaquetario, derivado del núcleo de
tienopiridina, que actúa previniendo la agregación plaquetaria, al inhibir la fijación del fibrinógeno a las plaquetas activadas. El efecto antiagregante máximo se produce a los 5-8 días, y se mantiene durante una semana, una vez suspendido el tratamiento.

Farmacocinética

Vía (Oral): ABSORCION: Su biodisponibilidad es del 80-90%, alcanzando una concentración sérica máxima de 2,13 µg/ml con una dosis oral de 1000 mg al cabo de 1-3 h. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad oral hasta un 20%, los antiácidos la disminuyen. DISTRIBUCION: El tiempo preciso para que aparezca la acción antiagregante plaquetaria es de 3-6 h, después de la interrupción de tratamiento la acción antiagregante persiste durante 5-8 días. El grado de unión a proteínas plasmáticas es muy elevado (98%). ELIMINACIÓN: Es metabolizada extensamente en el hígado dando lugar a varios metabolitos de los cuales parece ser que hay uno que presenta mayor actividad antiagregante que el propio medicamento, siendo eliminado en un 60% con la orina (<2% inalterado) y un 23% con las heces (7% inalterado). Su semivida de eliminación es de 24-33 h.

Indicaciones

– [ICTUS]: Profilaxis secundaria de accidente cerebrovascular recurrente como [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO], déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o [INFARTO CEREBRAL] completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.
– [TROMBOEMBOLISMO]: Prevención de accidentes tromboembólicos en especial coronarios, en pacientes con arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadío de claudicación intermitente.
– Pevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.
– [TROMBOSIS]: Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por hemodiálisis o circulación extracorpórea.
– En cirugía de derivación aortocoronaria: [ANGIOPLASTIA CORONARIA TRANSLUMINAL PERCUTANEA] con colocación de prótesis endovascular (STENT).

Posología

Adultos y ancianos, oral: 250 mg/12 h, durante la comida y cena.
– STENT: 500 mg/día+ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día), generalmente durante un mes.
– Normas para la correcta administración: Tomar preferentemente con alimento, durante las comidas, para aumentar la absorción y reducir la incidencia de alteraciones gastrointestinales.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la ticlopidina.- Diátesis hemorrágica.
– Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar ([ULCERA PEPTICA] en fase activa o [ICTUS] hemorrágico en fase aguda).
– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] que producen un alargamiento del tiempo de sangría.
– Antecedentes de [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] y [AGRANULOCITOSIS].
– En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

Precauciones

ADVERTENCIA ESPECIAL: Se han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede ser grave y en ocasiones mortal (ver Reacciones adversas).
En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y las contraindicaciones de ticlopidina.
– Controles hematológicos: Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses.
En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
– Control clínico: Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento.
De igual manera, deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar: signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la suspensión del tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.
En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con un especialista.
– Hemostasia: ticlopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.
Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver Contraindicaciones, Advertencias e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción), en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.
En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamiento con ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes fármacos, que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona (0,5 a 1 mg/kg por vía i.v., repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) y concentrados de plaquetas frescas.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento en caso de que aparezca hepatitis o ictericia.

Advertencias/consejos

– Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónico del tratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente.
– Controles hamatológicos: Realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses. En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
– Vigilar posibles reacciones hematológicas graves.
– En caso de administración continuada, prevenir a su médico u odontólogo ante posibles intervenciones quirúrgicas, para suspender el tratamiento, al menos, una semana antes.

Interacciones

Asociaciones desaconsejadas:.
– AINEs (vía general): aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).
– Antiagregantes plaquetarios: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-200 mg/día).
– Anticoagulantes orales: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
– Heparinas: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
– Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico), vía general: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
Asociaciones que deben utilizarse con precaución:.
– Teofilina: elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de la teofilinemia. Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con ticlopidina y tras su suspensión.
– Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.
– Fenobarbital: en el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de ticlopidina no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.
– Fenitoína: estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sido estudiada in vivo con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de ticlopidina y fenitoína se impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
– Otras terapéuticas concomitantes: en el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidina se ha utilizado conjuntamente con betabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticos sin interacciones indeseables clínicamente significativas.
Estudios in vitro han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a las proteínas.
En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, han registrado toxicidad materna y fetal, pero no efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

La ticlopidina se excreta en leche de ratas, sin embargo, se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna. A causa de las posibles reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se han determinado la seguridad y eficacia de este fármaco en menores de 18 años de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

El aclaramiento de ticlopidina está disminuido en pacientes geriátricos. No obstante, a las dosis aconsejadas no se han observado diferencias en la seguridad y eficacia entre ancianos y pacientes más jóvenes. Exceptuando la dispepsia, los efectos adversos GI (diarrea, nauseas, vómitos, dolor gastrointestinal, flatulencia y anorexia) tienden a ser más frecuentes en pacientes geriátricos.

Reacciones adversas

– Hematológicas: En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascular fueron tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, hallándose una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8% fueron neutropenias severas (<450 neutrofilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia, muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de relizar controles hematológicos). Por lo general, la médula ósea mostró en estos casos una disminución de los precursores mieloides.
Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).
En el curso de los tratamientos con ticlopidina se han descrito también trombopenias aisladas. Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombótica trombocitopénica.
– Hemorrágicas: Durante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias per y postoperatorias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
– Gastrointestinales: El tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales, en especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados y transitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.
Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender el tratamiento.
– Cutáneas: El tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas (urticariformes o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, en promedio, al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.
– Hepáticas: Excepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión del tratamiento.
Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico y nefropatía por hipersensibilidad.
– Alteraciones de los tests de laboratorio: Hematológicos: en el curso del tratamiento con ticlopidina se han descrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica.
Hepáticos: durante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, en casos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina.
Colesterol: se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y triglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoproteicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.
Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

Sobredosis

A partir de estudios en animales, se ha comprobado que la sobredosis puede producir molestias gastrointestinales intensas. En caso de intoxicación provocar el vómito, proceder a lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.

Acción y mecanismo

Antiagregante plaquetario, derivado del núcleo de
tienopiridina, que actúa previniendo la agregación plaquetaria, al inhibir la fijación del fibrinógeno a las plaquetas activadas. El efecto antiagregante máximo se produce a los 5-8 días, y se mantiene durante una semana, una vez suspendido el tratamiento.

Farmacocinética

Vía (Oral): ABSORCION: Su biodisponibilidad es del 80-90%, alcanzando una concentración sérica máxima de 2,13 µg/ml con una dosis oral de 1000 mg al cabo de 1-3 h. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad oral hasta un 20%, los antiácidos la disminuyen. DISTRIBUCION: El tiempo preciso para que aparezca la acción antiagregante plaquetaria es de 3-6 h, después de la interrupción de tratamiento la acción antiagregante persiste durante 5-8 días. El grado de unión a proteínas plasmáticas es muy elevado (98%). ELIMINACIÓN: Es metabolizada extensamente en el hígado dando lugar a varios metabolitos de los cuales parece ser que hay uno que presenta mayor actividad antiagregante que el propio medicamento, siendo eliminado en un 60% con la orina (<2% inalterado) y un 23% con las heces (7% inalterado). Su semivida de eliminación es de 24-33 h.

Indicaciones

– [ICTUS]: Profilaxis secundaria de accidente cerebrovascular recurrente como [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO], déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o [INFARTO CEREBRAL] completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.
– [TROMBOEMBOLISMO]: Prevención de accidentes tromboembólicos en especial coronarios, en pacientes con arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadío de claudicación intermitente.
– Pevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.
– [TROMBOSIS]: Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por hemodiálisis o circulación extracorpórea.
– En cirugía de derivación aortocoronaria: [ANGIOPLASTIA CORONARIA TRANSLUMINAL PERCUTANEA] con colocación de prótesis endovascular (STENT).

Posología

Adultos y ancianos, oral: 250 mg/12 h, durante la comida y cena.
– STENT: 500 mg/día+ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día), generalmente durante un mes.
– Normas para la correcta administración: Tomar preferentemente con alimento, durante las comidas, para aumentar la absorción y reducir la incidencia de alteraciones gastrointestinales.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la ticlopidina.- Diátesis hemorrágica.
– Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar ([ULCERA PEPTICA] en fase activa o [ICTUS] hemorrágico en fase aguda).
– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] que producen un alargamiento del tiempo de sangría.
– Antecedentes de [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] y [AGRANULOCITOSIS].
– En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).

Precauciones

ADVERTENCIA ESPECIAL: Se han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede ser grave y en ocasiones mortal (ver Reacciones adversas).
En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y las contraindicaciones de ticlopidina.
– Controles hematológicos: Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses.
En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
– Control clínico: Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento.
De igual manera, deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar: signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la suspensión del tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.
En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con un especialista.
– Hemostasia: ticlopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.
Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver Contraindicaciones, Advertencias e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción), en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.
En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamiento con ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes fármacos, que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona (0,5 a 1 mg/kg por vía i.v., repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) y concentrados de plaquetas frescas.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento en caso de que aparezca hepatitis o ictericia.

Advertencias/consejos

– Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónico del tratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente.
– Controles hamatológicos: Realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses. En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
– Vigilar posibles reacciones hematológicas graves.
– En caso de administración continuada, prevenir a su médico u odontólogo ante posibles intervenciones quirúrgicas, para suspender el tratamiento, al menos, una semana antes.

Interacciones

Asociaciones desaconsejadas:.
– AINEs (vía general): aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).
– Antiagregantes plaquetarios: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-200 mg/día).
– Anticoagulantes orales: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
– Heparinas: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
– Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico), vía general: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
Asociaciones que deben utilizarse con precaución:.
– Teofilina: elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de la teofilinemia. Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con ticlopidina y tras su suspensión.
– Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.
– Fenobarbital: en el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de ticlopidina no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.
– Fenitoína: estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sido estudiada in vivo con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de ticlopidina y fenitoína se impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
– Otras terapéuticas concomitantes: en el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidina se ha utilizado conjuntamente con betabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticos sin interacciones indeseables clínicamente significativas.
Estudios in vitro han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a las proteínas.
En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, han registrado toxicidad materna y fetal, pero no efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

La ticlopidina se excreta en leche de ratas, sin embargo, se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna. A causa de las posibles reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se han determinado la seguridad y eficacia de este fármaco en menores de 18 años de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

El aclaramiento de ticlopidina está disminuido en pacientes geriátricos. No obstante, a las dosis aconsejadas no se han observado diferencias en la seguridad y eficacia entre ancianos y pacientes más jóvenes. Exceptuando la dispepsia, los efectos adversos GI (diarrea, nauseas, vómitos, dolor gastrointestinal, flatulencia y anorexia) tienden a ser más frecuentes en pacientes geriátricos.

Reacciones adversas

– Hematológicas: En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascular fueron tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, hallándose una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8% fueron neutropenias severas (<450 neutrofilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia, muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de relizar controles hematológicos). Por lo general, la médula ósea mostró en estos casos una disminución de los precursores mieloides.
Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).
En el curso de los tratamientos con ticlopidina se han descrito también trombopenias aisladas. Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombótica trombocitopénica.
– Hemorrágicas: Durante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias per y postoperatorias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
– Gastrointestinales: El tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales, en especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados y transitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.
Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender el tratamiento.
– Cutáneas: El tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas (urticariformes o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, en promedio, al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.
– Hepáticas: Excepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión del tratamiento.
Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico y nefropatía por hipersensibilidad.
– Alteraciones de los tests de laboratorio: Hematológicos: en el curso del tratamiento con ticlopidina se han descrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica.
Hepáticos: durante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, en casos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina.
Colesterol: se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y triglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoproteicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.
Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.

Sobredosis

A partir de estudios en animales, se ha comprobado que la sobredosis puede producir molestias gastrointestinales intensas. En caso de intoxicación provocar el vómito, proceder a lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.