Acción y mecanismo

Antiparkinsoniano. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados con el agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La levodopa es un precursor de la dopamina que alivia los síntomas de la enfermedad. Como la levodopa se metaboliza ampliamente en la periferia, sólo una pequeña parte de una dosis determinada alcanza el sistema nervioso central cuando se administra sin inhibidores de las enzimas metabolizadoras, por lo que en terapéutica usualmente se la administra junto con un inhibidor periférerico de la dopadescarboxilasa como la carbidopa, con lo que la cantidad de levodopa de pasa la barrea hematoencefálica es mayor. Cuando se reduce la descarboxilación de la levodopa mediante la coadministración de un inhibidor de la DDC, puede utilizarse una dosis menor de levodopa, con lo que disminuye la incidencia de reacciones adversas, como las náuseas.

Farmacocinética

Absorción: Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg, los niveles plasmáticos máximos de levodopa se alcanzaron tras aproximadamente 2 h, en comparación con 0,75 h con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa.
Los niveles plasmáticos máximos medios de levodopa se redujeron en un 60% durante el uso de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg comparado con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa.
La absorción de levodopa tras la administración de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg fue continua durante un periodo de 4 – 6 h. Las concentraciones plasmáticas de levodopa fluctuaron menos que con los comprimidos de liberación inmediata.
Puesto que la biodisponibilidad de levodopa en comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg es de aproximadamente el 70% de la de los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa, la dosis diaria de levodopa en las formulaciones de liberación prolongada debe ser normalmente superior que la de las formulaciones de liberación inmediata.
Alimentos: los alimentos, especialmente los alimentos ricos en proteínas, puede influir en la absorción de levodopa, por lo que los comprimidos de liberación prolongada deben tomarse 30 minutos antes de la comida. Con carbidopa, el AUC se reduce en un 50% y la Cmax en un 40% si se toman alimentos simultáneamente. Esta reducción no tiene significación clínica.
– Distribución: Levodopa es coadministrada con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa, que aumenta la biodisponibilidad y disminuye el aclaramiento de levodopa. El aclaramiento y el volumen de distribución para levodopa es 0,3 l/hora/kg y 0,9-1,6 l/hora/kg respectivamente cuando se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa. La unión a proteínas de levodopa en plasma es insignificante. Levodopa no se acumula en plasma.
– Metabolismo: se conocen cuatro rutas metabólicas, siendo la etapa de descarboxilación la predominante para levodopa administrada sin inhibidor enzimático. Cuando se coadministra levodopa con carbidopa se inhibe el enzima descarboxilasa, así que el metabolismo vía catecol-O-metil-transferasa (COMT) se convierte en la ruta metabólica dominante.
– Eliminación: La semivida plasmática para levodopa es de aproximadamente 1-2 horas. Levodopa es eliminada completamente metabolizada y los metabolitos formados se excretan principalmente por la orina.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: Enfermedad de Parkinson idiopática, particularmente para acortar la fase de inmovilidad en pacientes tratados anteriormente con inhibidores de liberación inmediata de levodopa-descarboxilasa o con levodopa sola y que mostraban fluctuaciones motoras.
Existe experiencia limitada con levodopa/carbidopa comprimidos de liberación prolongada en pacientes no tratados previamente con levodopa.

Posología

Oral.
Adultos: Dosis inicial.
– Pacientes que no se trataron previamente con levodopa: 1 comprimido/6-12 h. La dosis diaria inicial de levodopa no debe exceder los 600 mg. El intervalo entre las dosis debe ser de al menos 6 horas. El intervalo entre los ajustes de dosis debe ser de 2-4 días.
Una vez que se ha establecido la dosis, puede aumentarse o disminuirse la dosis o el intervalo de dosificación, dependiendo de la respuesta del paciente al tratamiento. En la mayoría de los pacientes, una dosis diaria de 400 mg de levodopa/100 mg de carbidopa a 1600 mg de levodopa/400 mg de carbidopa es suficiente. Los comprimidos de liberación prolongada deben tomarse en dosis únicas a intervalos de 4-12 h durante el día.
La dosis menor debe tomarse al final del día, si los intervalos entre las dosis únicas son inferiores a 4 h o si se utilizan diversas concentraciones. Comparado con los comprimidos de liberación inmediata de levodopa/carbidopa, el efecto habitual de la primera dosis de la mañana puede retrasarse hasta 1 h en algunos pacientes.
Dosis de mantenimiento: Se recomiendan exámenes de rutina regulares, puesto que la enfermedad de Parkinson es una enfermedad progresiva. Puede ser necesario un ajuste de la dosis posterior.
– Pacientes que han recibido previamente levodopa como monoterapia: Debe permitirse un intervalo de al menos 8 h entre la última ingestión de levodopa y la primera ingestión de levodopa/carbidopa.
– En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es de 2 comprimidos de liberación prolongada, dos veces al día.
– En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es de 1 comprimido de liberación prolongada, dos veces al día.
– Recomendación de dosis para pacientes tratados previamente con levodopa/inhibidores de la descarboxilasa de liberación inmediata: cambio a levodopa/carbidopa debe hacerse inicialmente a una dosis correspondiente a un aumento máximo de aproximadamente el 10% de levodopa/día. Es posible que puedan requerirse dosis que son como máximo un 30% superiores que la dosis previa de levodopa. Si se requieren dosis mayores (más de 900 mg al día), solamente se requiere un incremento máximo del 10% de levodopa/día. El intervalo entre las dosis únicas debe aumentarse en un 30%-50 % a 4-12 h. La dosis menor se debe tomar al final del día, si se están utilizando diversas concentraciones.
– Directrices para cambiar de los comprimidos de levodopa / inhibidor de la descarboxilasa de liberación inmediata a comprimidos de liberación prolongada:
Levodopa/inhibidor de la descarboxilasa inmediata: si toma 100-200 mg de levodopa al día, debe tomar 100 mg/12 h de levodopa/carbidopa de liberación prolongada.
Si toma 300-400 mg de levodopa al día, debe tomar 100 mg/6 h de levodopa/carbidopa de liberación prolongada.
Si toma 300-400 mg de levodopa al día, debe tomar 100 mg/6 h ó bien 200 mg/12 h de levodopa/carbidopa de liberación prolongada.
Si toma 500-600 mg de levodopa al día, debe tomar 200 mg/8 h de levodopa/carbidopa de liberación prolongada.
Si toma hasta más de 600 mg de levodopa al día (ej: hasta 1500-1600 mg/día), debe tomar hasta 1600 mg día de levodopa/carbidopa de liberación prolongada, divididos en 3-4 tomas.
– Interrupción del tratamiento: Si la dosis se reduce bruscamente o si tiene que interrumpirse el tratamiento con levodopa/carbidopa los pacientes requieren una monitorización rigurosa, sobre todo si toman antipsicóticos..
Si se requiere anestesia, puede administrarse levodopa/carbidopa. Si el tratamiento se interrumpe temporalmente, la dosis habitual puede administrarse tan pronto como el paciente sea capaz de tomar medicamentos.
– Niños y adolescentes (< 18 años): no se ha establecido la eficacia y seguridad de levodopa/carbidopa en neonatos y niños. No se recomienda el tratamiento en niños y adolescentes menores de 18 años.
– IInsuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis.
– Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis.
– Normas para la correcta administración: los comprimidos deben tomarse enteros, 30 minutos antes de las comidas. No deben ser masticados ni triturados.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al fármaco.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: puede agravarse por el aumento de la presión intraocular debido a sus efectos midriáticos.
– Historial de [MELANOMA] o [HERIDAS] sospechosa de serlo: la levodopa puede activar un melanoma maligno.

Precauciones

– Alteraciones cardiovasculares ([INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA CORONARIA]): puede agravarse, pudiendo aumentar el riesgo de arritmias.
– Alteraciones respiratorias ([ASMA] crónico y/o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]): los efectos depresores respiratorios de la levodopa pueden agravar estas situaciones.
– [DEPRESION] o [PSICOSIS]: aumenta el riesgo de aparición de depresión y tendencias suicidas.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: puede provocar epsidios de hipertensión y/o hipotensión ortostática. En caso de tratamiento antihipertensivo se deberá ajustar la posología.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: el uso de levodopa puede provocar retención urinaria.
– [ULCERA PEPTICA]: aumenta el riesgo de hemorragia en el tracto gastrointestinal superior.
– Tratamiento con IMAO: suspender el tratamiento de IMAO como mínimo 14 días antes de inciarse el tratamiento con levodopa.
– Tratamientos prolongados: posible pérdida progresiva de su eficacia hacia los 3-5 años de tratamiento con aparición de síntomas parkinsonianos acusados (fenómeno on-off).

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. Los alimentos, especialmente los alimentos ricos en proteínas, pueden modificar la absorción de levodopa.
– Los comprimidos deben tomarse enteros y no deben ser masticados ni machacados.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La dosis diaria debe ajustarse cuidadosamente. Los pacientes deben monitorizarse rigurosamente durante la fase de ajuste de la dosis, particularmente en lo que se refiere a la aparición o al aumento de la incidencia de náuseas y movimientos involuntarios anómalos tales como disquinesias, corea y distonía. El blefarospasmo puede ser un signo inicial de sobredosis.
– Con los comprimidos de liberación prolongada, el efecto en pacientes que padecen disquinesias por la mañana se puede retrasar comparado con el efecto de los comprimidos de liberación inmediata.
– Puede continuarse con la administración de cualquier otro antiparkinsoniano, a excepción de levodopa, aunque puede ser necesario un ajuste de dosis.
– Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede requerirse un periodo de hasta 6 meses para alcanzar los resultados óptimos del tratamiento.

Interacciones

– Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad del antidepresivo, por adición de sus efectos dopaminérgicos.
– Antidepresivos inhibidores monoaminooxidasa (fenelzina, nialamida, tranilcipromina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de levodopa, por posible inhibición del metabolismo de la dopamina formada periféricamente.
– Antihipertensivos (clonidina, reserpina): hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por posible antagonismo a nivel dopaminérgico.
– Benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por posible antagonismo de sus efectos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Dacarbazina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición del efecto antiparkinsoniano de levodopa.
– Fenotiazinas (clorpromazina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de la toxicidad e inhibición mutua de sus efectos, por antagonismo a nivel de la acción dopaminérgica.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por posible inducción del metabolismo de la dopamina formada periféricamente, impidiendo su paso a través de la barrera hematoencefálica.
– Metionina: hay algún estudio con altas dosis de metionina, en el que se ha registrado inhibición del efecto de levodopa, por posible inhibición del metabolismo de levodopa a dopamina.
– Metildopa: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos antiparkinsoniano e hipotensor, por posible aumento de la biodisponibilidad de levodopa, y posible efecto hipotensor colateral de la levodopa, respectivamente.
– Metoclopramida: hay estudios en los que se ha registrado inhibición de sus efectos, por antagonismo a nivel de la acción dopaminérgica.
– Papaverina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto de levodopa, por posible antagonismo dopaminérgico.
– Sales de hierro (sulfato ferroso): hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo la curva de levodopa(30%) y carbidopa (75%), con posible inhibición de su efecto, por formación de quelatos insolubles e inabsorbibles en el tracto gastrointestinal.
– Tacrina: hay algún estudio en el que se ha registrado empeoramiento de los signos de parkinsonismo, por antagonismo de sus acciones sobre el balance dopamina/acetilcolina.
– Vitamina B6 (piridoxina): hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de levodopa, con inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.

Embarazo

Los estudios sobre roedores, utilizando dosis de levodopa superiores a 200 mg/kg han registrado depresión del crecimiento fetal y postnatal y disminución de la viabilidad. Además, estudios realizados en conejos, utilizando levodopa sola o asociada con carbidopa, han registrado malformaciones viscerales y esqueléticas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante, no se han observado efectos adversos en un número limitado de embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Es muy poco probable que las pacientes con parkinson puedan quedar embarazadas, puesto que esta enfermedad es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones (parkinsonismo por intoxicación, etc.).

Lactancia

Se ignora si la levodopa o carbidopa se excretan con la leche materna; no hay estudios en humanos que describan el uso de levodopa o carbidopa durante la lactancia o hayan medido la cantidad de los fármacos en leche materna. Se han detectado pequeñas cantidades de carbidopa (proporción leche/plasma de 0,08) en leche materna. La levodopa inhibe la lactancia materna. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Es muy poco probable que las pacientes con parkinson puedan ser madres lactantes, puesto que esta enfermedad es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones (parkinsonismo por intoxicación, etc.).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de levodopa en niños menores de 12 años y del uso de carbidopa en menores de 18 años no han sido establecidas. El uso de levodopa/carbidopa no se recomienda en menores de 18 años. La enfermedad de parkinson es específica de mayores de 55-60 años. No obstante, es factible que se utilice algún fármaco antiparkinsoniano en otras indicaciones (parkinsonismo por intoxicación, etc.).

Ancianos

Los ancianos, especialmente aquellos con enfermedad coronaria preexistente, son más sensibles a los efectos cardíacos de la levodopa que se minimizan cuando se asocia un inhibidor periférico de la dopadescarboxilasa. En ancianos, los efectos secundarios psíquicos (ansiedad, confusión y nerviosismo) pueden aumentarse, especialmente con la asociación a anticolinérgicos. El uso de levodopa puede aumentar la incidencia de hipotensión, anorexia y vómitos. A causa de que los ancianos pueden tener menor tolerancia a los efectos adversos, y a que con la edad descienden los niveles de dopa-descarboxilasa periférica, pueden ser recomendables y suficientes dosis menores. Se recomienda vigilancia clínica y reanudación gradual y precautoria de la actividad física normal en ancianos, en especial en aquellos con osteoporosis ya que al aumentar la movilidad puede aumentar el riesgo de fracturas.

Reacciones adversas

Se han descrito los siguientes efectos dopaminérgicos: anorexia, nauseas, vómitos y diarreas. También se han descrito casos aislados de pérdida o alteración del gusto. Estos efectos secundarios, que pueden ocurrir en los primeros estadíos del tratamiento, pueden controlarse en gran medida administrando el medicamento con algo de comida o bebida e incrementado las dosis paulatinamente.
Raramente pueden producirse reacciones alérgicas en la piel, como prurito y rash.
Otros efectos ocasionales son arritmias cardiacas e hipotensión ortostática. Las alteraciones ortostáticas pueden controlarse habitualmente mediante una reducción de la dosis.
Se han informado casos de anemia hemolítica y leucopenia y trombocitopenia transitorias. Por lo tanto, como en cualquier tratamiento de larga duración con levodopa, deben realizarse controles periódicos de las funciones hepáticas y renales, así como de los parámetros sanguíneos.
En los estadíos avanzados del tratamiento pueden producirse movimientos involuntarios (por ej. coreiformes o atetósicos) que normalmente pueden eliminarse o disminuirse mediante una reducción de la dosis. Con el tratamiento prolongado pueden también encontrarse fluctuaciones en la respuesta terapéutica, incluyendo episodios de “bloqueo”, deterioro de fin de dosis y el fenómeno “on-off”. Estos efectos pueden normalmente eliminarse o hacerse más tolerables mediante una reducción de la dosis. Como estos efectos secundarios no tienen porqué ser recurrentes, se puede intentar aumentar la dosis posteriormente para intensificar la acción terapéutica.
En los pacientes ancianos o con historial previo de alteraciones psíquicas, pueden aparecer agitación, ansiedad, insomnio, alucinaciones, delirios y desorientación temporal. Así mismo puede aparecer depresión, pero esto puede también deberse a un signo prevalente de la enfermedad en si misma.
Pueden producirse elevaciones transitorias de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina.
Asimismo se han observado incrementos el nitrógeno ureico en sangre.
El color de la orina puede resultar alterado, normalmente por la adquisición de un tono rojizo que se oscurece con el tiempo.