Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO], [INHIBIDOR FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF)] que reduce la proliferación de células tumorales in vitro. Sorafenib bloquea las Raf quinasas que median proliferación, diferenciación y transformación de las células tumorales. Además, inhibe la angiogénesis, ya que bloquea la activación de receptores tirosin-quinasa implicados en neovascularización y progresión tumoral incluyendo VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-B, Flt3, c-KIT, y p38-alpha. En los estudios clínicos realizados, sorafenib incrementó significativamente tanto la supervivencia libre de progresión (SLP) como la supervivencia global de los pacientes tratados frente a placebo.

Farmacocinética

Oral: – Absorción: Tras la administración oral de los comprimidos de sorafenib, la biodisponibilidad relativa media es del 38-49%, cuando se compara con una solución oral. No se conoce la biodisponibilidad absoluta. Después de la administración oral, sorafenib alcanza picos plasmáticos en aproximadamente 3 horas.
Alimentos: una comida rica en grasas disminuye la absorción de sorafenib en un 30% en comparación con la administración en ayunas.
– Distribución: La unión in vitro de sorafenib a proteínas plasmáticas humanas es del 99,5%. Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado de equilibrio se alcanzan en 7 días, con una relación pico/valle de las concentraciones medias inferior a 2.
– Metabolismo: sorafenib se metaboliza principalmente en el hígado, mediante un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como por una glucuronización mediada por UGT1A9. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma, la N-óxido piridina, demuestra una potencia in vitro similar a la del sorafenib y supone alrededor del 9-16% de los analitos circulantes en estado de equilibrio. Sorafenib supone alrededor del 70-85% de los analitos circulantes en plasma en estado de equilibrio.
– Eliminación: la vida media de eliminación de sorafenib es de aproximadamente 25-48 horas. Después de la administración oral de una dosis de 100mg de una formulación de solución de sorafenib, el 96% de la dosis se recuperó en 14 días, eliminándose el 77% de la dosis por heces y el 19% por orina como metabolitos glucuronizados. La proporción de sorafenib inalterado supuso un 51% de la dosis y se pudo observar en heces, pero no en orina, indicando que la excreción biliar del fármaco inalterado puede contribuir a la eliminación de sorafenib. Ya que sorafenib se elimina principalmente por vía hepática y la exposición puede estar incrementada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Indicaciones

– [CANCER DE RIÑON] avanzado en el que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o su uso es inadecuado.
– [CANCER DE HIGADO]. Tratamiento del carcinoma hepatocelular.

Posología

– DOSIFICACIÓN: Adultos, oral: 400 mg/12 horas (dos comprimidos de 200 mg). El tratamiento debe continuarse mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca toxicidad inaceptable.
Niños, oral: No se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 18 años y adolescentes debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.
Ancianos, oral: No es necesario efectuar un ajuste de dosis en personas de edad avanzada.
Alteraciones hepáticas: No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas Child Pugh A y B (leve a moderado). No se dispone de datos en pacientes con una alteración hepática Child Pugh C (grave). La aparición de reacciones adversas puede hacer necesaria la interrupción transitoria o reducción de la dosis. Cuando sea necesario disminuir la dosis, ésta debe reducirse a 400mg/ 24 horas.
– NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: Se recomienda administrar sorafenib sin comida o con una comida moderada o baja en grasas. Si el paciente tiene intención de tomar una comida rica en grasas, deben administrarse los comprimidos de sorafenib al menos 1 hora antes o 2 horas después de la comida. Los comprimidos deben tomarse con un vaso de agua.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL]: el tratamiento con este medicamento puede aumentar la presión arterial. En caso de hipertensión grave o persistente, o crisis hipertensivas a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, debe considerarse la interrupción permanente de este medicamento.
– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]: sorafenib puede producir isquemia aguda de miocardio. Debe considerarse una interrupción temporal o permanente de este tratamiento en pacientes que desarrollen [CARDIOPATIA ISQUEMICA] y/o infarto.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: como sorafenib se elimina principalmente a través de la vía hepática, la exposición puede incrementar en pacientes con alteraciones hepáticas graves.
– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION]: en algunos pacientes que recibieron warfarina durante el tratamiento con este medicamento, se han descrito acontecimientos hemorrágicos poco frecuentes o aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR-International Normalized Ratio).

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE: – Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
– Deben tomarse los comprimidos de sorafenib al menos 1 hora antes o 2 horas después de la comida.
– Advierta a su médico si está en tratamiento con warfarina o fenprocumona.
CONSIDERACIONES ESPECIALES. – En los pacientes que toman warfarina o fenprocumona concomitantemente con este medicamento deben controlarse regularmente los cambios del tiempo de protrombina, la INR o los episodios hemorrágicos clínicos.
– Sorafenib puede aumentar la presión arterial, ésta debe controlarse regularmente y tratarse en caso necesario.
– Debe observarse si aparece toxicidad dermatológica, reacción pie-mano, y tomar las medidas adecuadas en caso necesario.

Interacciones

– Antiácidos: la solubilidad del sorafenib disminuye a pH elevado. El efecto de los antiácidos como antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones sobre la biodisponibilidad de sorafenib, no ha sido estudiado. No se pueden excluir descensos en las concentraciones plasmáticas de sorafenib y, si es posible, el tratamiento crónico con antiácidos debe evitarse durante el tratamiento con sorafenib.
– Digoxina: sorafenib ha demostrado inhibir in vitro el transporte de la p-glicoproteina (P-gp). Un incremento de las concentraciones plasmáticas de los substratos P-gp como la digoxina no puede descartarse en un tratamiento concomitante con sorafenib.
– Inductores de la actividad enzimática (rifampicina, hiperico, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y dexametasona) pueden incrementar el metabolismo de sorafenib a través de CYP3A4 y UGT1A9 y, por tanto, reducir las concentraciones de sorafenib. Estos fármacos solo deben ser administrados concomitantemente tras una evaluación minuciosa del beneficio-riesgo.
– Inhibidores de CYP3A4: Ketoconazol administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no alteró el AUC media de una única dosis de 50mg de sorafenib. Estos datos sugieren que es improbable que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicas de sorafenib con inhibidores de CYP3A4.
– Sustratos de CYP2B6 y CYP2C8: Sorafenib inhibió CYP2B6 y CYP2C8 in vitro, pero no se ha evaluado la relevancia clínica de esta inhibición. No puede descartarse que sorafenib incremente las concentraciones de sustratos de CYP2B6 (p.ej., bupropiona, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadona) y CYP2C8 (p.ej., paclitaxel, amodiaquina, repaglinida) administrados de forma concomitante.
– Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9: In vitro, sorafenib inhibió la glucuronización via UGT1A1 y UGT1A9. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocido.
– Warfarina: sorafenib inhibió CYP2C9 in vitro. No es posible descartar que sorafenib pueda aumentar las concentraciones de sustratos de CYP2C9, administrados de forma concomitante. El tratamiento concomitante de sorafenib y warfarina, un sustrato de CYP2C9, no dio lugar a cambios en el TPINR medio, en comparación con el placebo. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de pacientes que toman warfarina o fenprocumona.
– Otros antineoplásicos: Sorafenib produce un incremento en la exposición a doxorubicina e irinotecan. Aunque no se conoce la importancia clínica de estos hallazgos sorafenib podría incrementar los efectos adversos de estos medicamentos.

Análisis clínicos

– Aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. Se produjeron aumentos de lipasa, CTCAE de grado 3 ó 4 en el 11% de los pacientes del grupo con sorafenib, en comparación con el 7% de los pacientes del grupo placebo.
– Hipofosfatemia en el 45% de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con el 12% de los pacientes con placebo. En el 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 3% de los pacientes del grupo placebo se produjo una hipofosfatemia CTCAE de grado 3 (1 – 2mg/dl). Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada al sorafenib.
– Linfopenia en el 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 7% de los pacientes con placebo
– Neutropenia en el 5% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 2% de los pacientes con placebo
anemia en el 2% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 4% de los pacientes con placebo
trombocitopenia en el 1% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0% de los pacientes con placebo.

Embarazo

Categoría D. En ratas, se demostró que sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta y es previsible que sorafenib provoque efectos nocivos en el feto. No se dispone de datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. Los resultados de estudios animales indican que sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Lactancia

– No se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana. En animales se elimina sorafenib y/o sus metabolitos a través de la leche. Como sorafenib puede tener efectos nocivos en el crecimiento y desarrollo del niño, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con sorafenib.

Niños

– No está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

– La experiencia con el uso de este medicamento en pacientes ancianos es limitada. Han sido reportados casos de fallo renal. Debe considerarse la monitorización de la función renal.

Efectos sobre la conducción

– No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir o de utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

– Las reacciones más comunes son la reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y el [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Dichos síntomas suelen ser de Grado 1 y 2 según CCT (Common Toxicity Criteria – Criterios Comunes de Toxicidad) y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas del tratamiento con sorafenib. Habitualmente la hipertensión fue leve a moderada, se produjo al principio del tratamiento y fue controlable con un tratamiento antihipertensivo estándar.
-Digestivas: [DIARREA] (38%), [NAUSEAS] (16%), [VOMITOS] (10%) y [ESTREÑIMIENTO] (6%).
-Cardiovascular: [HIPERTENSION ARTERIAL] (12%), [RUBORIZACION] (6%).
-Dermatológicas/Alérgicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (28%), [ALOPECIA] (25%), síndrome mano-pie (19%), [PRURITO] (17%), [ERITEMA] (15%), [ICTIOSIS] (11%).
-Psicológicas/Neurológicas: [CEFALEA] (6%).
-Músculo-esqueléticas: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (6%).
-Generales: [ASTENIA] (15%), [ASTENIA] (9%).

Sobredosis

– La dosis máxima de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y acontecimientos dermatológicos. No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis con este medicamento. En el caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse la administración e instaurarse un tratamiento de soporte, si es necesario.

Referencias bibliográficas

Ficha técnica del medicamento.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

15-01-2007