Acción y mecanismo

– [ANTIANGINOSO]. La ivabradina da lugar a una disminución de la frecuencia cardíaca a través de la inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco que controla la despolarización diastólica del nódulo sinoauricular de Keith-Flack, y que regula la frecuencia cardíaca. La administración de ivabradina a las dosis recomendadas da lugar a una reducción media de la frecuencia cardíaca de 10 lpm, tanto en reposo como en esfuerzo.
Esta reducción de la frecuencia cardíaca tiene como consecuencia un menor trabajo cardíaco, y un menor consumo de oxígeno por el miocardio.
La ivabradina no afecta a la conducción del impulso cardíaco a través del sistema de Purkinje, no viéndose afectadas las fibras intrauriculares, auriculoventriculares ni intraventriculares. Tampoco reduce la contractilidad del miocardio ni a la repolarización del ventrículo.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Tras su administración oral, la ivabradina sufre una absorción rápida y casi completa, aunque la biodisponibilidad absoluta es del 40% con motivo de un fuerte efecto de primer paso intestinal y hepático. Tras la administración de una dosis repetida de 5 mg/12 horas, se alcanza una Cmax de 22 ng/ml al cabo de una hora.
Alimentos: La administración de ivabradina junto con alimentos dio lugar a un retraso de la absorción de casi una hora, con un aumento de la exposición plasmática del 20-30%.
– Distribución: Presenta una unión a proteínas plasmáticas moderada (70%), con un Vd de unos 100 l.
– Metabolismo: La ivabradina se metaboliza intensamente en el intestino e hígado a través de un efecto de primer paso mediante reacciones de oxidación mediadas por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. El principal metabolito formado es el derivado N-desmetilado, que todavía presenta actividad, y que tiene una exposición del 40% de la de la ivabradina. La ivabradina carece de actividad inductora o inhibidora del CYP3A4 apreciable.
– Eliminación: La ivabradina se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción con la orina (4% inalterada) y heces, en cantidades similares. El CLtotal es de 400 ml/minuto, mientras que el CLrenal es de 70 ml/minuto. Presenta una eliminación bifásica, con una semivida de eliminación en plasma de 2 horas, y una semivida eficaz de 11 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (CLcr entre 15-60 ml/minuto) no se han observado diferencias farmacocinéticas significativas, ya que la eliminación renal sólo supone el 20% de la eliminación total.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh de hasta 7 o A), la fracción de ivabradina unida a proteínas plasmáticas fue un 20% superior.

Indicaciones

– [ANGINA ESTABLE]. Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, en los que los beta-bloqueantes no puedan emplearse por estar contraindicados o existir una intolerancia.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 5 mg/12 horas. A las 3-4 semanas se puede aumentar la dosis a 7,5 mg/12 horas en función de la respuesta clínica y tolerancia al tratamiento.
En aquellos pacientes en los que se produzca una reducción persistente de la frecuencia cardíaca por debajo de 50 lpm, o si existen síntomas relacionados con la bradicardia como mareo, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis hasta 2,5 mg/12 horas.
– Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de ivabradina.
– Ancianos de 75 años o más, oral: Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 2,5 mg/24 horas, aumentándola a las 3-4 semanas si fuera necesario en función de la respuesta clínica y tolerabilidad del tratamiento.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos se ingerirán con un vaso de agua, con el desayuno y la cena. Se recomienda administrar la ivabradina durante las comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a ivabradina o cualquier otro componente de este medicamento.
– [INSUFICIENCIA RENAL] terminal (CLcr < 15 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ivabradina en estos pacientes, por lo que no se recomienda su utilización.
– Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se recomienda evitar su utilización.
– [BRADICARDIA]. La ivabradina tiende a reducir la frecuencia cardíaca, con el consiguiente riesgo de colapso circulatorio. Se recomienda no iniciar el tratamiento en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 lpm. En aquellos pacientes en los que aparezca bradicardia durante el tratamiento y en los que la reducción de la posología no traiga aparejado un aumento de la frecuencia cardíaca o una disminución de la sintomatología de la bradicardia, se recomienda suspender el tratamiento.
– Insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV de la NYHA). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ivabradina en estos pacientes, por lo que se recomienda evitar su utilización.
– [SINDROME DE QT LARGO]. La reducción de la frecuencia cardíaca podría aumentar el prolongamiento del intervalo QT, con el consiguiente riesgo de arritmias cardíacas potencialmente fatales.
– Hipotensión grave (< 90/50 mmHg). Se recomienda evitar la utilización de ivabradina ante el riesgo de colapso circulatorio.
– Enfermedad del nodo sinoauricular o bloqueo sinoauricular. La ivabradina disminuye la frecuencia cardíaca al bloquear la corriente de impulsos en el nodo sinoauricular. En pacientes con enfermedad o bloqueo de dicho nodo, podría producirse parada cardíaca.
– [SHOCK CARDIOGENICO]. La reducción de la frecuencia cardíaca podría agravar el colapso circulatorio.
– Pacientes con [ANGINA INESTABLE], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] o [ICTUS] reciente o aquellos con marcapasos. No se dispone de datos sobre eficacia y seguridad en estos pacientes, por lo se recomienda evitar la utilización de ivabradina.
– [BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO] y [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO]. Aunque la ivabradina no parece afectar a la transmisión de impulsos entre los nodos sinoauricular y auriculoventricular, se recomienda evitar su utilización en estos pacientes dada la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La ivabradina se metaboliza en el hígado, por lo que en caso de insuficiencia hepática podría producirse una acumulación. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), pudiendo ser necesario un reajuste posológico, aunque esto no parece ser necesario en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C), por lo que se recomienda evitar su utilización (véase Contraindicaciones).
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. La ivabradina podría reducir la funcionalidad cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se recomienda extremar las precauciones en pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada (clase I y II de la NYHA) moderada, incluyendo en caso de [DISFUNCION VENTRICULAR] izquierda. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV de la NYHA), por lo que se recomienda evitar su utilización (véase Contraindicaciones).
– Bradicardia. Si durante el tratamiento el pacientes describe bradicardia (menos de 50 lpm) sostenida o sintomática (mareo, fatiga o hipotensión), se procederá a reducir la dosis de forma gradual (véase Posología y forma de administración). En aquellos pacientes en los que esta reducción de la dosis no traiga aparejada un aumento de la frecuencia cardíaca o una eliminación de los síntomas, se procederá a suspender el tratamiento (véase Contraindicaciones).
– [ARRITMIA CARDIACA]. La ivabradina no es eficaz para prevenir o tratar la aparición de arritmias cardíacas, y en caso de éstas, podría perder su eficacia. Por lo tanto, se recomienda controlar periódicamente a los pacientes tratados con ivabradina, realizándoles controles electrocardiográficos, especialmente en caso de angina exacerbada, palpitaciones o pulso irregular.
– [BLOQUEO CARDIACO DE PRIMER GRADO]. En ocasiones, se han descrito casos de bloqueo cardíaco de grado I, por lo que se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes por si se agravase la patología. No se dispone de datos sobre la seguridad de la ivabradina en pacientes con bloqueos de grado II o III, por lo que se recomienda evitar su utilización (véase Contraindicaciones).
– Patologías de la retina como [RETINOPATIA PIGMENTARIA]. La ivabradina afecta también a la despolarización retiniana, cuya corriente If es similar a la de la fibra miocárdica. Se desconoce los posibles efectos a largo plazo (más de un año) de la ivabradina sobre la función retiniana. Se recomienda por tanto revisar la visión del paciente periódicamente, y suspender el tratamiento en caso de una afectación visual inesperada.
– [HIPOTENSION]. La reducción de la frecuencia cardíaca podría reducir la presión arterial, con el consiguiente riesgo de colapso circulatorio. Se recomienda precaución en pacientes con hipotensión leve, controlando periódicamente la presión arterial, y evitar la utilización de ivabradina en pacientes con hipotensión severa (< 90/50 mmHg).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Interacciones

– Fármacos prolongadores del intervalo QT. La reducción de la frecuencia cardíaca podría incrementar aún más el intervalo QT, aumentando aún más el riesgo de arritmias ventriculares producido por fármacos como amiodarona, disopiramida, eritromicina, mefloquina, pentamidina, pimozida, quinidina, sertindol, sotalol, ziprasidona. En el caso de la amiodarona, este riesgo puede perdurar durante bastante tiempo como consecuencia de su larga semivida. Se recomienda evitar la asociación, y si esto no fuera posible, proceder a una cuidadosa monitorización cardíaca.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Riesgo de prolongación del intervalo QT y aparición de torsade de pointes. Se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Inductores enzimáticos, como barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, hipérico o rifampicina. Posible disminución de las concentraciones plasmáticas de ivabradina, con el consiguiente riesgo de fracaso terapéutico, con motivo de la inducción enzimática del citocromo P450 (CYP3A4). Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, proceder a un reajuste posológico.
– Inhibidores enzimáticos, como antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol), diltiazem, inhibidores de la proteasa (nelfinavir, ritonavir), macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina), verapamilo, zumo de pomelo. Posible incremento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina, con el consiguiente riesgo de bradicardia y bloqueo cardíaco, con motivo de la inhibición enzimática del citocromo P450 (CYP3A4). Se recomienda evitar la asociación.

Análisis clínicos

– Ácido úrico. Incremento de los niveles plasmáticos.
– Creatinina. Aumento de los niveles plasmáticos de creatinina.
– Eosinófilos. Aumento de sus niveles.

Embarazo

La administración de ivabradina en animales de laboratorio, con exposiciones cercanas a las obtenidas a dosis terapéutica, dio lugar a una mayor frecuencia de alteraciones cardíacas en ratas, y un pequeño número de casos de ectrodactilias en conejas. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que se recomienda evitar la utilización de ivabradina, salvo en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superasen los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la ivabradina se excreta con la leche materna, aunque sí lo hace en animales de laboratorio. También se ignoran las posibles consecuencias para el lactante, por lo que ante el riesgo de bradicardia e hipotensión grave, se recomienda evitar la administración de ivabradina o suspender la lactancia materna.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ivabradina en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

Ancianos

Existen datos muy limitados en personas de 75 años o más. Por esta razón, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, iniciando el tratamiento con la dosis más baja posible, y aumentándola si fuera necesario de forma cuidadosa (Véase Posología y forma de administración).

Efectos sobre la conducción

La ivabradina no parece afectar específicamente a la capacidad para conducir o utilizar maquinaria peligrosa, pero en ciertos pacientes se han descrito casos pasajeros de vértigos, así como trastornos visuales como visión borrosa o fosfenos (aparición de manchas luminosas en ausencia de estímulos visuales). Por este motivo, se recomienda que el paciente extreme las precauciones, hasta que se tenga la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

La seguridad de la ivabradina se ha comprobado en estudios de fase II y III, en los que unos 2900 pacientes recibieron ivabradina. La mayoría de las reacciones adversas de la ivabradina fueron dosis dependientes, y estaban relacionadas con la propia actividad del fármaco. Las reacciones adversas descritas son:
– Digestivas. Raramente (0,1-1,0%) [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA].
– Cardiovasculares. Se han comunicado casos frecuentes de [BRADICARDIA] (3,3%) leve durante los primeros tres meses de tratamiento, que en casos raros (0,5%) fue grave, con cifras inferiores a 40 lpm. También es normal (1-10%) la presencia de [EXTRASISTOLE] ventricular y [BLOQUEO CARDIACO DE PRIMER GRADO]. Más raramente (0,1-1,0%) [PALPITACIONES], extrasístole supraventricular. Además de estas reacciones adversas, se han notificado casos de [ARRITMIA SINUSAL], [ANGINA INESTABLE] o agravamiento de la angina de pecho, [FIBRILACION AURICULAR], [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [TAQUICARDIA VENTRICULAR] o [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], aunque o la incidencia era similar que con placebo o no se podía discernir si eran debidas a la ivabradina o a la propia enfermedad.
– Neurológicas/psicológicas. Es normal (1-10%) la presencia de [CEFALEA], especialmente en el primer mes de tratamiento, y [MAREO] debido probablemente a la propia bradicardia. Más raramente (0,1-1,0%) [VERTIGO].
– Respiratorias. Raramente (0,1-1,0%) [DISNEA].
– Oculares. Es muy normal (>10%) que aparezcan [TRASTORNOS DE LA VISION], especialmente los llamados fosfenos, considerados como aumento de pasajero de la luminosidad en regiones delimitadas del campo visual. Estos fosfenos aparecieron normalmente en los dos primeros meses de tratamiento, y en la mayoría de los casos (77,5%) remitieron sin necesidad de suspender la ivabradina. Además de los fosfenos, es normal (1-10%) que se aprecie [VISION BORROSA].
– Osteomusculares. Raramente (0,1-1,0%) [CALAMBRES MUSCULARES].
– Hematológicas. Raramente (0,1-1,0%) [EOSINOFILIA].
– Analíticas. Raramente (0,1-1,0%) [HIPERURICEMIA] y [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA].

Sobredosis

Síntomas: En caso de sobredosis podría aparecer una bradicardia intensa y prolongada.
Tratamiento: No se dispone de antídoto específico para la ivabradina. En caso de sobredosis se recomienda suspender inmediatamente la administración del fármaco, y proceder a instaurar las medidas habituales de eliminación.
En caso de bradicardia intensa se hospitalizará al paciente y se instaurará un tratamiento sintomático. Si la bradicardia tiene escasa tolerancia hemodinámica, se podrá administrar un agonista beta-adrenérgico como la isoprenalina, y si fuera necesario, se procederá a recurrir a la estimulación eléctrica del corazón.

Referencias bibliográficas

– British National Formulary. British Medical Association, London. 52nd Edition, 2006.
– Ficha técnica, ivabradina (Procoralan, Servier, 2005).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero, 2007.