Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL], [INHIBIDOR DE LA RETROTRANSCRIPTASA]. El entecavir en un nucleótido púrico sintético, análogo estructural de la guanina, capaz de inhibir a la polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB) con una Ki de 0,0012 mcM, siendo activo frente al mismo. El entecavir se comporta como un profármaco, que al introducirse en el interior de las células es transformado en el metabolito activo, el trifosfato de entecavir. Este tiene una semivida intracelular de 15 horas. Este trifosfato de entecavir compite con el sustrato natural desoxiguanosina trifosfato, inhibiendo las tres funciones del enzima:
* Cebado de la polimerasa del VHB.
* Transcripción inversa de la hélice negativa del ADN del VHB a partir del ARNm pregenómico.
* Síntesis de la cadena positiva del ADN del VHB.
Se ha demostrado in vitro que entecavir tiene un efecto despreciable sobre otras polimerasas celulares (Ki de 18-160 mcM), por lo que no afecta a la síntesis del ADN celular o mitocondrial.
El entecavir es por tanto activo contra el VHB, incluidas ciertas cepas resistentes a lamivudina (Ki de 0,026 mcM). No obstante, ciertas cepas de VHB resistentes a lamivudina, muestran también cierta resistencia a entecavir, como aquellas con sustituciones en los residuos rtM204V, rtL180M, rtT184, rtS202 o rtM250 de la DNA polimerasa.
Al compararlo con lamivudina, el entecavir parece dar lugar a una mayor mejora histológica, virológica (menor nivel sérico de DNA viral) y bioquímica (mayor reducción de los niveles de transaminasas), aunque las diferencias en la respuesta sexológica (reducción de los niveles de antígenos)
El entecavir no parece presentar eficacia clínica contra VIH tipos 1 y 2, virus herpes, varicela zóster o citomegalovirus.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Tras la administración oral del entecavir, se absorbe rápidamente a nivel intestinal con un tmax de 0,5-1,5 horas (0,75 horas de media). Se desconoce la biodisponibilidad absoluta del fármaco, pero en función de su excreción en orina, es superior al 70%. Tras 6-10 días de dosis repetidas se alcanza el estado de equilibrio, con una Cmax de 4,2 ng/ml (0,5 mg/24 horas) y 8,2 ng/ml (1 mg/24 horas).
Alimentos: La administración del entecavir después de una comida dio lugar a un retraso mínimo de la absorción, con una tmax media de 1,5 horas. También se produjo una disminución del 45% de la Cmax y del 20% del AUC. Aunque estos cambios no se consideraron de importancia clínica en pacientes normales, podrían ser significativos en aquellos pacientes infectados por cepas virales resistentes a lamivudina.
– Distribución: El entecavir se une escasamente a proteínas virales (13%), y se distribuye ampliamente por todo el organismo.
– Metabolismo: El entecavir es un profármaco y al entrar en el hepatocito se transforma en el metabolito activo, el entecavir trifosfato. No se ha observado metabolismo del entecavir a través de reacciones de fase I, pero sí conjugación con glucurónido y sulfato, formándose pequeñas cantidades de metabolitos. El entecavir no es sustrato, inductor ni inhibidor del citocromo P450.
– Eliminación: El entecavir se elimina a través de la orina, con una fracción de fármaco inalterado del 62-73% de la dosis administrada. El CLr es de 360-471 ml/minuto, lo que indica que el entecavir sufre fenómenos de secreción tubular activa. La cinética de eliminación de este fármaco es biexponencial, con una semivida terminal de eliminación de 128-149 horas. El entecavir es dializable, perdiéndose un 13% de la dosis administrada dos horas antes de la hemodiálisis, y un 0,3% de la dosis con la diálisis peritoneal.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal se aprecia una reducción esperable en la eliminación de entecavir. Tras la administración de 1 mg de entecavir en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr entre 30-80 ml/minuto) la Cmax es de 10,4-10,5 ng/ml, mientras que el CLr es de 197,9 y 135,6 ml/minuto respectivamente. Esta disminución de la eliminación es aún más importante en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto), sometidos o no a hemodiálisis o diálisis peritoneal, en los que la Cmax es de 15,3-16,6 ng/ml y el CLr es de 35,7-100,6 ml/minuto.

Indicaciones

– [HEPATITIS B]. Tratamiento de la infección crónica por el VHB en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencias de replicación vírica activa, niveles séricos de ALT persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o fibrosis.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 0,5 mg/24 horas. En pacientes con resistencia a lamivudina, se recomienda 1 mg/24 horas.
Se desconoce la duración óptima del tratamiento, aunque se sugiere seguir las siguientes reglas:
* Pacientes con indicios de replicación viral activa (HBeAg positivos): se debe continuar el tratamiento hasta que se produzca la seroconversión HBe (imposibilidad de detectar Anti-HBe en dos muestras de suero consecutivas y tomadas al menos con un intervalo de 3-6 meses), seroconversión HBs o hasta que existan pruebas de fracaso terapéutico.
* Pacientes sin indicios de replicación viral activa (HBeAg negativos): se debe continuar el tratamiento hasta que se produzca la seroconversión HBs o hasta que existan pruebas de fracaso terapéutico.
Se recomienda reevaluar la necesidad de tratamiento en aquellos pacientes tratados por períodos superiores a dos años.
– Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
– Ancianos, oral: Ajustar la posología en función del grado de funcionalidad renal.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr entre 50-80 ml/minuto) no es preciso realizar un reajuste posológico. En caso de insuficiencia renal moderada a grave (CLcr < 50 ml/minuto) se recomienda ajustar la siguiente posología:
* Insuficiencia renal moderada (CLcr entre 30-49 ml/minuto): 0,25 mg/24 horas o 0,5 mg/24 horas en el caso de resistencia a lamivudina.
* Insuficiencia renal grave (CLcr entre 10-29 ml/minuto): 0,15 mg/24 horas o 0,3 mg/24 horas en el caso de resistencia a lamivudina.
* Insuficiencia renal terminal (CLcr < 10 ml/minuto), hemodiálisis o diálisis peritoneal: 0,05 mg/24 horas o 0,1 mg/24 horas en el caso de resistencia a lamivudina.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar el entecavir en una única toma, todos los días más o menos a la misma hora, e independientemente de los alimentos. En aquellos pacientes en los que se haya descrito resistencia a la lamivudina, es aconsejable administrar el entecavir al menos dos horas antes o después de una comida.
En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe administrar el entecavir a continuación de la hemodiálisis.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al entecavir o a cualquier componente de este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. El entecavir se elimina fundamentalmente de forma inalterada con la orina, por lo que en el caso de pacientes con insuficiencia renal, podría producirse una acumulación del fármaco. No se considera necesario proceder a un reajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr entre 50-80 ml/minuto), pero en aquellos con insuficiencia renal moderada a grave (CLcr < 50 ml/minuto) se recomienda realizar un reajuste en función del grado de CLr (Véase Posología y forma de administración). El entecavir se elimina con la hemodiálisis, por lo que se deberá administrar después de la misma.
– Trasplante de hígado. Existen datos muy limitados sobre la seguridad y eficacia del entecavir en estos pacientes. En el caso de aquellos que estén recibiendo fármacos inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimús, potencialmente nefrotóxicos, se recomienda vigilar la funcionalidad renal.
– Acidosis láctica y hepatotoxicidad. Los análogos de nucleótidos han dado lugar en ocasiones a reacciones adversas graves como hepatomegalia grave con esteatosis hepática y acidosis láctica potencialmente mortal. Aunque este riesgo parece ser menor con el entecavir, ya que no afecta a la DNA polimerasa mitocondrial que parece estar detrás de estos síntomas, no se puede descartar.
Estas reacciones adversas son más comunes en pacientes con [HEPATOMEGALIA], [HEPATITIS] no vírica u otras [HEPATOPATIA], así como en mujeres con [OBESIDAD]. Se recomienda extremar las precauciones, vigilando al paciente por si apareciesen síntomas indicativos de esta complicación. Los casos leves de acidosis láctica cursan con náuseas, vómitos y dolor abdominal, mientras que en los graves aparece pancreatitis, elevación de lactato sérico, insuficiencia renal o hepática o esteatosis hepática.
En aquellos casos en los que se produzca un incremento brusco de las transaminasas, hepatomegalia progresiva o síntomas de acidosis metabólica o láctica de origen desconocido, se recomienda suspender el tratamiento.
Se debe asegurar que el incremento de la ALT no se debe a la propia respuesta al tratamiento, por lo que deberá estudiarse la mejora de otros marcadores analíticos de la hepatitis B.
– Exacerbaciones agudas de hepatitis B. Se han descrito casos de rebrotes agudos de hepatitis B relativamente comunes en pacientes tratados con entecavir. Suelen aparecer a las 4-5 semanas de iniciado el tratamiento, resolviéndose con el tratamiento continuado, y se caracterizan por un incremento de los niveles de ALT con motivo del descenso de las cifras de ADN viral, pero por regla general no se acompañan con incremento de la bilirrubina ni con descompensación hepática.
Esta descompensación es más común en pacientes con [CIRROSIS HEPATICA] o en aquellos que desarrollen [INSUFICIENCIA HEPATICA] durante o después del tratamiento. Se recomienda vigilar periódicamente a estos pacientes durante el tratamiento y durante por lo menos los seis meses posteriores al mismo, evaluando parámetros clínicos, serológicos y virológicos de la hepatitis B, así como la función renal o hepática.
También existe alguna comunicación de exacerbación aguda grave e incluso fatal cuando se suspende el tratamiento con entecavir, debido a un incremento de los niveles de ADN viral. Esta reagudización suele aparecer en pacientes que no han recibido un nucleótido previo a las 23-24 semanas de abandonar el tratamiento, siendo más comunes en pacientes HBeAg negativos, por lo que se recomienda monitorizar la funcionalidad hepática durante un mínimo de seis meses tras el tratamiento. Si apareciese una reagudización de la hepatitis B, podría ser necesario reiniciar el tratamiento.
– Pacientes con [HEPATITIS C], [HEPATITIS D] o [SIDA]. No se dispone de datos que permitan establecer la eficacia del entecavir en pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis C o D o por el virus VIH, por lo que se recomienda evaluar periódicamente la eficacia del tratamiento.
– Resistencia. Los pacientes resistentes a lamivudina han mostrado sensibilidad a entecavir, pero en ciertas cepas víricas se ha encontrado también resistencia a entecavir. Se recomienda por lo tanto controlar periódicamente la respuesta al tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe administrar el entecavir todos los días a la misma hora. En general, es independiente tomarlo con o sin alimentos, pero en caso de resistencia a lamivudina, se aconseja administrarlo en ayunas (2 horas antes o después de una comida).
– Se recomienda avisar al médico o farmacéutico por si apareciesen náuseas y vómitos, dolor abdominal de origen desconocido, cansancio intenso y no justificado, frío en las extremidades, dificultad para respirar, latidos irregulares, ictericia u orina oscura.
– La administración de entecavir no previene el contagio de la hepatitis B.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento se continuará hasta que exista seroconversión HBe (en caso de hepatitis B activa), seroconversión HBs o indicios de fracaso terapéutico.
– Es aconsejable controlar la función hepática a lo largo del tratamiento y durante un mínimo de seis meses después de suspenderlo, ante el riesgo de producirse un rebrote agudo de la enfermedad.
– En caso de rebrote post-tratamiento de la enfermedad, podría ser necesario reiniciar el entecavir.
– Si se observa un aumento brusco de las transaminasas, hepatomegalia progresiva o síntomas de acidosis metabólica o láctica de origen desconocido (náuseas y vómitos, incremento de lactato sérico, dolor abdominal), se recomienda suspender el tratamiento. Se deberá comprobar que el aumento de ALT no se debe a la propia respuesta al tratamiento.
– Es aconsejable evaluar la eficacia del tratamiento en aquellos pacientes resistentes a lamivudina, así como en aquellos coinfectados con los virus de la hepatitis C o D o el virus VIH.
– En pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a hemodiálisis, se debe administrar el entecavir después de la hemodiálisis.

Interacciones

En estudios in vitro, no se ha observado influencia sobre la actividad anti-VHB del entecavir por parte de otros nucleótidos y nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zidovudina), ni efecto sobre la actividad anti-VIH de estos fármacos por parte del entecavir. No obstante, y ante la ausencia de datos clínicos y el riesgo de fracaso terapéutico, se recomienda precaución.
– Fármacos nefrotóxicos o que compitan con la excreción renal activa del entecavir. El entecavir se elimina inalterado con la orina por un proceso de filtración y secreción activa, por lo que cualquier fármaco que reduzca su eliminación, podría dar lugar a acumulación y posible toxicidad. Aunque no se ha estudiado específicamente ninguna posible interacción, se recomienda especial precaución en pacientes tratados con entecavir e inmunosupresores (ciclosporina, sirolimús, tacrolimús) empleados en pacientes con trasplante de hígado.
– Alimentos. La administración de entecavir junto con alimentos da lugar a una reducción y un retraso de la absorción del entecavir, con cifras de Cmax un 45% inferiores y de AUC un 20% inferiores. Se desconoce la importancia de esta posible interacción, pero no parece grande a excepción de aquellos con historial de resistencia a lamivudina, a los que se sugiere que tomen el entecavir dos horas antes o después de la comida.

Análisis clínicos

– Albúmina. Se produjeron niveles menores de 2,5 g/dl en menos del 1% de los pacientes.
– Amilasa. Valores superiores a tres veces los valores iniciales en el 2% de los pacientes.
– Bilirrubina. Aumento de sus niveles, llegando a alcanzar cifras superiores al doble del valor normal.
– Lipasa. Valores superiores a tres veces los valores iniciales en el 11% de los pacientes (18% en pacientes con resistencia a lamivudina).
– Plaquetas. Disminución de los niveles de plaquetas, con menos de 50000/mm3 en menos del 1% de los pacientes.
– Transaminasas. Es común (2%) que los pacientes experimenten un aumento de los niveles de ALT de hasta diez veces los valores normales o dos veces los valores iniciales.

Embarazo

Categoría C de la FDA. La administración de entecavir a ratas y conejas preñadas a dosis 3100 y 883 veces respectivamente mayores a las humanas dio lugar a fenómenos de embriotoxicidad con reducción de peso al nacer y aumento de la mortalidad fetal, además de malformaciones congénitas (malformaciones vertebrales y de la cola, reducción de la osificación). Sin embargo, a dosis de 200 mg/kg/24 horas en ratas y 16 mg/kg/24 horas en conejas (28 y 212 veces la dosis máxima en humanos) no se apreciaron estos efectos. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos que permitan conocer la eficacia y seguridad del entecavir en mujeres embarazadas, por lo que su utilización sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el entecavir se excreta con la leche materna, pero sí lo hace con la de rata. Ante los posibles riesgos para el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la utilización de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del entecavir en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos, pero hay que tener en cuenta que en el paciente anciano podría existir una reducción fisiológica de la funcionalidad renal, que podría motivar un reajuste posológico del entecavir (Véase Posología y forma de administración).

Reacciones adversas

En ensayos clínicos se ha observado un perfil de reacciones adversas entre lamivudina y entecavir comparables. Los más comunes fueron cefalea, fatiga, mareos y náuseas. Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
– Digestivas. Es común (1-10%) la aparición de [NAUSEAS] (3%) y [VOMITOS], que suelen ser leves, [DISPEPSIA] y [DIARREA].
– Hepáticas. Frecuentemente (2%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Se han descrito reagudizaciones de la hepatitis B (2%) tanto durante el tratamiento, como al suspender el mismo, con incremento de los niveles de transaminasas superando más de 10 veces el límite normal, y más de dos el límite basal.
– Neurológicas/psicológicas. Es común (1-10%) la aparición de [CEFALEA] (9%), sobre todo en pacientes resistentes a lamivudina en los que se puede superar el 10%, [INSOMNIO], [MAREO] (4%) y [SOMNOLENCIA].
– Hematológicas. Raramente (<1%) [TROMBOPENIA] (<50000/mm3).
– Analíticas. Es muy común el [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA] (11-18%), llegando a alcanzar valores triples al valor inicial, y de forma común (1-10%) [HIPERBILIRRUBINEMIA], [HIPOALBUMINEMIA] (1%), [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS] (2%).
– Generales. Frecuentemente [ASTENIA] (6%).

Sobredosis

Síntomas: No se han dado casos de sobredosis. En pacientes sanos que recibieron 20 mg/24 horas durante 14 semanas y dosis únicas de 40 mg no aparecieron reacciones adversas graves o inesperadas.
Tratamiento: En caso de sobredosis, se procederá a mantener vigilado al paciente, instaurando un tratamiento sintomático. La hemodiálisis puede favorecer la eliminación del fármaco absorbido.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 60th Edition, 2006.
– Ficha técnica, entecavir (Baraclude, Brystol-Myers Squibb, 2006).
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril, 2007.