Acción y mecanismo

[QUELANTE] DEL HIERRO. Es un ligando tridentado activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III), que se une en una proporción de 2:1. Promueve la excreción de hierro, principalmente por las heces, presentando baja afinidad por el zinc y el cobre. El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/Kg. durante un año en pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g de hígado, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 ug/l respectivamente. A estas mismas dosis las proporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. Deferasirox indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias.

Farmacocinética

– Absorción:Deferasirox se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmax) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasirox desde los comprimidos es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La biodisponibilidad de deferasirox aumentó ligeramente (aprox. 13-25%) cuando se administró 30 minutos antes de las comidas con un contenido normal o alto de grasa.
– Distribución: se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.
– Metabolismo: la principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación con una posterior excreción biliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y su posterior reabsorción (ciclo enterohepático). Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1 y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo) parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo de deferasirox por la hidroxiurea in vitro.
Eliminación: sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreción renal de deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (t1/2) varió de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) están implicados en la excreción biliar de deferasirox.

Indicaciones

– Tratamiento de la [SOBRECARGA DE HIERRO] crónica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (>=7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con [BETA TALASEMIA MAYOR], de edad igual o superior a 6 años.
– Tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no sea adecuado en los siguientes grupos de pacientes:
*en pacientes con otras anemias,
*en pacientes de 2 a 5 años,
*en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida transfusiones sanguíneas poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes).

Posología

Vía Oral:
-Adultos: inicial, 20 mg/Kg. Se puede considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/Kg. en pacientes que necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/Kg./mes de concentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto). Se puede considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/Kg. en pacientes que no necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/Kg./mes de concentrado de hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente. Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarse una dosis inicial de deferasirox que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.: un paciente que recibe 40 mg/Kg./día de deferoxamina durante 5 días por semana podría cambiarse a una dosis diaria inicial de 20 mg/Kg./día de deferasirox). Cuando esto suponga una dosis diaria inferior a 20 mg/Kg. de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente.
Dosis de mantenimiento: controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis de deferasirox, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosis pueden realizarse por pasos de 5 a 10 mg/Kg. y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente y a los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). No se recomiendan dosis superiores a 30 mg/Kg. pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores. Si la ferritina sérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 ug/l, debe considerarse la interrupción del tratamiento.
– Niños (2 a 17 años de edad): Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son las mismas que para los pacientes adultos. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos. Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.
– Insuficiencia renal: no se ha estudiado en pacientes con alteración renal y está contraindicado su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.
En los pacientes adultos, la dosis diaria se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y un descenso del aclaramiento de creatinina estimado por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min), en dos visitas consecutivas y no puedan atribuirse a otras causas. En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si el aclaramiento de creatinina estimado disminuye por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min) y/o los niveles de creatinina sérica aumentan por encima del límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.
En pacientes adultos y pediátricos se deberá interrumpir el tratamiento después de una reducción de dosis si se observa un aumento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y/o el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo del límite inferior del intervalo normal. El tratamiento podrá reiniciarse dependiendo de las circunstancias clínicas individuales.
También deberá prestarse una especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que reciban de forma concomitante medicamentos depresores de la función renal.
– Insuficiencia hepática: no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales para pacientes con alteración hepática son las mismas que se han descrito anteriormente. Debe controlarse la función hepática en todos los pacientes antes del tratamiento y posteriormente cada mes. No se recomienda la administración a pacientes con alteración hepática grave.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
– Se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, preferentemente a la misma hora cada día.
– Los comprimidos deben dispersarse removiéndolos en un vaso de agua o zumo de naranja o de manzana (100 a 200 ml) hasta que se obtenga una suspensión fina. Después de beber la suspensión, se deben resuspender los restos del medicamento con una pequeña cantidad de agua o zumo y beberse. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: No se han realizado estudios adecuados en estos pacientes. Uso no recomendado en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]: durante los ensayos clínicos con deferasirox se observaron aumentos de creatina sérica dependientes de la dosis. Las causas de estos aumentos de creatinina sérica no han sido aclaradas. Por lo tanto se deberá prestar especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que están recibiendo dosis altas de deferasirox y/o bajas tasas de transfusión (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes o <2 unidades/mes para un adulto).
– [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]: Se han observado aumentos en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con deferasirox. Se recomienda realizar pruebas de la función hepática cada mes. Si se observa un incremento persistente y progresivo de los niveles de transaminasas séricas no atribuible a otras causas, debe interrumpirse el tratamiento. Una vez aclarada la causa de las anomalías en las pruebas de función hepática o tras la normalización de los niveles, puede considerarse la reanudación del tratamiento con precaución, iniciándose a una dosis más baja y continuándose con un escalado gradual de dosis.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: durante el tratamiento con este medicamento pueden aparecer erupciones cutáneas, que desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir el tratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido por un escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodo de administración de esteroides orales.
– [SORDERA] Y [CATARATAS]: Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades del cristalino). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo el examen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
-Advierta a su médico si está embarazada o pudiera estarlo, este medicamento puede tener efectos en el feto. Suprima la lactancia mientras dure el tratamiento.
-No conduzca o utilice maquinaria peligrosa mientras utilice este medicamento.
-Advierta a su médico de cualquier otra medicación que este tomando.
-No debe tomarse junto con antiácidos que contengan aluminio.
-Asegúrese de que su médico conoce si está tomando otra medicación para quelar (unirse al hierro) el hierro.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda realizar una determinación de la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar el tratamiento. La creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina (estimado con la fórmula Cockcroft-Gault o MDRD en adultos y con la fórmula Schwartz en niños) y/o los niveles de cistatina C plasmáticos deberán controlarse cada semana durante el primer mes después del inicio o de una modificación del tratamiento y posteriormente cada mes.
– Deberán realizarse mensualmente determinaciones de la proteinuria. En caso necesario, también pueden controlarse marcadores adicionales de la función tubular renal (p.ej. glucosuria en no diabéticos y bajos niveles séricos de potasio, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria).
Puede considerarse la reducción o interrupción de la dosis si se observan valores anormales en los niveles de los marcadores tubulares y/o por indicación clínica. Si, a pesar de la reducción o interrupción de dosis, la creatinina sérica se mantiene elevada de forma significativa y también persisten los valores anormales de otros marcadores de la función renal (p.ej. proteinuria, síndrome de Fanconi), se deberá derivar al paciente a un nefrólogo, y se puede considerar la realización de exploraciones especializadas (como biopsia renal).
– Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento. Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada por debajo de 500 ug/l, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
– En pacientes pediátricos en ensayos clínicos de 1 año de duración, no se observó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida de precaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida a transfusiones, deberá controlarse el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular (cada 12 meses).
– La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberá controlar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largo plazo.

Interacciones

– Antiácidos: no se ha estudiado formalmente la administración concomitante con antiácidos que contengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, no se recomienda tomarlo con preparados antiácidos que contengan aluminio.
– Inductores de enzimas UGT (rifampicina, fenobarbital o fenitoína): dado que el metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT, no se puede excluir un descenso de su concentración plasmática cuando se administre con inductores potentes de UGT. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de la combinación, y la dosis de deferasirox debe ajustarse, en caso necesario.
– Sustratos de CYPC8: no puede excluirse una interacción entre deferasirox y sustratos del CYP2C8 como paclitaxel y repaglinida.
– Otros quelantes: no se ha establecido la seguridad de deferasirox en combinación con otros quelantes de hierro, por lo tanto, no debe combinarse con otros tratamientos quelantes del hierro.
– Vitamina C: No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de deferasirox y vitamina C. Dosis de vitamina C de hasta 200 mg al día no se han asociado con efectos adversos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad reproductiva a dosis tóxicas para la madre. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.Como medida de precaución, se recomienda no administrar este medicamento durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si deferasirox se excreta en la leche materna. En estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la leche materna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se recomienda suprimir la lactancia mientras dure el tratamiento con este medicamento.

Niños

En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos. Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Ancianos

Se debe realizar el ajuste posológico adecuado según la función renal del paciente tal y como se ha recomendado anteriormente.

Efectos sobre la conducción

El medicamento puede producir somnolencia, por lo que los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico con deferasirox en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales en un 26% de los pacientes. (principalmente [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA] o [DOLOR ABDOMINAL]) y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] en un 7% de los pacientes. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años que en pacientes de mayor edad. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando el tratamiento.
Durante los ensayos clínicos, en un 36% de pacientes se observaron [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]>33% en más de 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior de la normalidad.
Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaron aumento de la creatinina sérica volvieron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a la reducción o interrupción de la dosis.
De hecho, en algunos casos sólo se observó una estabilización de los valores de creatinina sérica tras la reducción de la dosis.
En un 2% de pacientes se notificaron [LITIASIS BILIAR] y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de los pacientes se observaron [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] que no fueron dependientes de la dosis. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalo normal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Al igual que con otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia perdidas de la audición a altas frecuencias, y opacidades del cristalino ([CATARATAS]).
Trastornos psiquiátricos: (0.1-1%): [ANSIEDAD], [TRASTORNOS DEL SUEÑO].
– Sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA]. (0.1-1%): [MAREO].
– Oculares: (0.1-1%): [CATARATAS], [DEGENERACION MACULAR].
– Oído: (0.1-1%): [SORDERA].
– Respiratorios: (0.1-1%): [CEFALEA].
– Gastrointestinales: (1-10%): [DIARREA], [ESTREÑIMIENTO], [VOMITOS], [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA]. (0.1-1%): [GASTRITIS].
– Heatobiliares: (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. (0.1-1%): [HEPATITIS], [COLESTASIS]
– Piel: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]. (0.1-1%): [VITILIGO].
– Renales y urinarios: (>10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]. (1-10%): [PROTEINURIA]. (0.1-1%): [GLUCOSURIA].
– Generales: (0.1-1%): [GOLPE DE CALOR], [EDEMA], [ASTENIA].

Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. Dosis únicas de 80 mg/kg en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas y diarrea leves. Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis se puede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.

Incompatibilidades

No se recomienda la dispersión en bebidas carbonatadas o en leche, debido a la formación de espuma y a una dispersión lenta, respectivamente.

Periodo de validez

3 años.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Referencias bibliográficas

Ficha técnica
Micromedex

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

18 Abril 2007