Acción y mecanismo

– [ANTIEMETICO], [ANTAGONISTA SEROTONERGICO (5-HT-3)]. Es un antagonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 (S3), situados tanto a nivel central, en la zona gatillo del área quimiorreceptora postrema, como a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas vagales, aunque se desconoce exactamente si las acciones se dan a nivel central, periférico o sobre ambos. La serotonina, al actuar sobre sus receptores 5-HT3, da lugar a la producción de señales excitadoras del centro del vómito, por lo que el granisetrón inhibe la producción de impulsos emetógenos aferentes.

Farmacocinética

Vía oral e intravenosa:
– Absorción: La absorción del granisetrón por vía oral es rápida, con una biodisponibilidad oral del 60%. Presenta efecto de primer paso. El Tmax es de 2 horas (vía oral) o 15 minutos (vía intravenosa).
– Distribución: El granisetrón se distribuye ampliamente por los tejidos del organismo. En sangre circula unido a proteínas plasmáticas (65%) y a eritrocitos (35%). El volumen de distribución es de 3 L/kg.
– Metabolismo: El granisetrón sufre un intenso metabolismo hepático, fundamentalmente por reacciones de N-desmetilación e hidroxilación del anillo aromático y posterior conjugación. El granisetrón carece de efectos inductores o inhibidores sobre las distintas isoenzimas del citocromo P450.
– Eliminación: Se elimina fundamentalmente por metabolismo, y menos del 12% de la dosis aparece en orina inalterada. Los metabolitos se recuperan en orina (47%) y heces. La semivida de eliminación es de 3-4 horas, aunque en pacientes con cáncer puede llegar a ser de 9-12 horas. Su aclaramiento es de unos 480 ml/minuto.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En pacientes con alteración hepática grave, debida al propio cáncer, se observó un aclaramiento plasmático de prácticamente el 50% del de individuos sanos. A pesar de dicha disminución, no suele ser preciso realizar un reajuste posológico.

Indicaciones

– [NAUSEAS Y VOMITOS POSTOPERATORIOS]. Tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios, así como prevención de las náuseas y vómitos en pacientes sometidas a cirugía ginecológica. Con el fin de optimizar la relación riesgo-beneficio, su administración deberá limitarse a aquellas pacientes con una historia conocida de náuseas y vómitos postoperatorios.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, oral: Se recomienda administrar 1 mg/12 horas (quimioterapia) o 2 mg/24 horas en dosis única (radioterapia). El tratamiento deberá continuarse hasta pasados 5 días de la quimioterapia citostática.
La eficacia del granisetrón puede potenciarse mediante la administración de 8-20 mg de dexametasona o 250 mg de prednisolona intravenosas, administradas antes e inmediatamente después de la quimioterapia.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del granisetrón en niños y adolescentes menores de 18 años.

– Adultos, parenteral. Tanto para la prevención como para el tratamiento, 3 mg en inyección iv lenta durante 30 segundos o bien en perfusión iv diluida en 20-50 ml de solución para perfusión y administrada durante 5 minutos, antes del comienzo de la quimioterapia o de la radioterapia. Hay una presentación de granisetrón con solución para perfusión (bolsas) con 3 mg en 50 ml de solución listas para su inmediata administración. Si es necesario, para el tratamiento únicamente, se pueden administrar hasta 2 dosis adicionales de 3 mg en un periodo de 24 horas. Las dosis deben administrarse dejando un intervalo de al menos 10 minutos entre ellas.
– Dosis máxima y duración del tratamiento: 9 mg en un periodo de 24 horas. Durante los ensayos clínicos los pacientes han recibido una dosis máxima de 160 microgramos/kg iv en 24 horas.
Duración del tratamiento: existe experiencia clínica con pacientes que recibieron una dosis
total de 600 mcg/kg vía iv administrada a lo largo de 5 días.
– Niños mayores de 2 años, parenteral: 40 mcg/kg (hasta 3 mg) en 24 horas. Esta dosis debe ser administrada en forma de perfusión intravenosa, diluida en 10-30 ml de solución para perfusión y administrada durante 5 minutos. En el caso de tratamiento únicamente, si es necesario, se puede repetir una dosis adicional de un máximo de 3 mg en 24 horas. La dosis debe administrarse dejando un intervalo de al menos 10 minutos después de la perfusión inicial.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Comprimidos: Los comprimidos se ingerirán enteros con un vaso de agua. Se deberán administrar 1 hora antes de los ciclos citotóxicos (quimioterapia o radioterapia). En tratamientos de quimioterapia, se administrarán el granisetrón en dos dosis, mientras que en radioterapia, se administrará en una única dosis.

– Inyectables: Los inyectables de granisetrón podrán administrarse en bolus, mediante una inyección intravenosa lenta, durante más de 30 segundos. En la indicación de prevención de náuseas y vómitos postquirúrgicos, se recomienda administrar el granisetrón antes de la inducción de la anestesia.
Forma de preparar la perfusión (ampollas de 3 mg/3 ml):
Adultos: se extraen 3 ml de la ampolla y se diluyen con la solución de perfusión hasta un volumen total de 20 a 50 ml con cualquiera de las siguientes soluciones: cloruro sódico al 0,9%, cloruro sódico al 0,18% con glucosa al 4%, glucosa al 5%, solución de Hartmann, lactato sódico y manitol.
Niños: para preparar la dosis de 40 mcg/kg se extrae de la ampolla el volumen apropiado (hasta 3 ml) y se diluye con la solución de perfusión (las mismas que en adultos) hasta un volumen total de 10 a 30 ml.
Las perfusiones intravenosas se deben preparar en el momento de su administración. No obstante se mantiene estable durante 24 horas en las soluciones anteriormente.
Las bolsas para infusión están listas para su inmediata administración.

Uso en poblaciones especiales:
– Ancianos: Misma dosis que en adultos.
– Insuficiencia renal: Misma dosis que en adultos.
– Insuficiencia hepática: Misma dosis que en adultos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento o a otros antagonistas de los receptores 5-HT3.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [HEPATOPATIA]. Estudios con animales, utilizado dosis de 1, 5, 50 y 100 mg/kg/24 horas, han evidenciado una mayor incidencia de carcinomas hepáticos. Se recomienda controlar especialmente a los pacientes con afecciones hepáticas, y monitorizar los niveles de transaminasas hepáticas. Si se produjese un aumento significativo de las mismas, se deberá suspender la administración de granisetrón hasta esclarecer la causa.
– [ESTREÑIMIENTO] y en caso de [OBSTRUCCION INTESTINAL], como [ILEO PARALITICO]. El granisetrón disminuye el peristaltismo intestinal, por lo que se debe usar con precaución en aquellos pacientes en los que esta inhibición pudiera resultar peligrosa. Se recomienda vigilar a estos pacientes tras la administración de granisetrón.
– [SINDROME DE QT LARGO]. Ciertos antagonistas 5-HT3 se han asociado con prolongaciones del intervalo QT, como el dolasetrón o el ondansetrón, y en menor medida con tropisetrón. El granisetrón y palonosetrón parecen no afectar de forma significativa al ECG, aunque no se puede descartar. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT, [TORSADE DE POINTES] o en situaciones que predispongan hacia esta prolongación, como en caso de [HIPOPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA] o utilización de fármacos prolongadores del intervalo QT o hipokalemiantes (Véase Interacciones).
– Reacciones de hipersensibilidad. En ocasiones se han descrito casos de hipersensibilidad, que pueden resultar graves (hipotensión, broncoespasmo, shock y anafilaxia). En el caso de que se produzcan estas reacciones, se deberá suspender el tratamiento y no reiniciarlo.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta dificultad para respirar o enrojecimiento cutáneo.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:

– Los inyectables de granisetrón deben ser administrados únicamente por personal especializado en estos tipos de tratamiento.
– La dosis diaria de granisetrón se dividirá en dos tomas (quimioterapia) o en única dosis (radioterapia).
– Cuando se utilice como preventivo de náuseas y vómitos postquirúrgicos, el granisetrón se debe administrar antes de la anestesia.

Interacciones

El granisetrón es eliminado por el hígado a través del citocromo P450, por lo que todos aquellos fármacos que se comporten como inductores (rifampicina, barbitúricos) o inhibidores (antifúngicos azólicos, cimetidina, ritonavir) de dicho sistema, podrían modificar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, debido a la gran variabilidad interindividual, no se espera que estos cambios tengan relevancia clínica.
Se han estudiado las posibles interacciones entre el granisetrón y otros fármacos comúnmente empleados en quimioterapia, como benzodiazepinas, neurolépticos y antiulcerosos, sin haberse apreciado interacciones farmacológicas significativas.
Existe riesgo de interacción con los siguientes medicamentos.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Aunque el granisetrón no parece afectar de forma significativa al intervalo QT, se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia. Si bien la asociación antagonista 5-HT3-corticoides se ha mostrado segura y eficaz para prevenir náuseas y vómitos postquimioterapia, se recomienda evitar situaciones de hipopotasemia.
– Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta con antagonistas 5-HT3 podría aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Aunque este efecto no se ha observado con el granisetrón, se recomienda monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca y evitar la asociación en caso de alteración significativa del intervalo QT.

Análisis clínicos

– Transaminasas (GOT/GPT). Aumentos transitorios de transaminasas en plasma.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Estudios con animales utilizando dosis diarias hasta 146 veces superiores a las humanas, no han evidenciado efectos adversos para el feto. Sin embargo, debido a que no hay estudios adecuados en humanos, no se recomienda la utilización del granisetrón en mujeres embarazadas, salvo que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el granisetrón se excreta en la leche materna, aunque debido a su bajo peso molecular es previsible que lo haga. Se recomienda no administrar granisetrón en madres en período de lactancia, a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se han realizado estudios que avalen la seguridad o eficacia del granisetrón en niños menores de 2 años, por lo que no se recomienda su uso.

Ancianos

No se espera que aparezcan problemas específicos en estos pacientes.

Reacciones adversas

Los efectos adversos del granisetrón son, en general, frecuentes, aunque leves y transitorios. Tiene un perfil de seguridad similar al resto de antieméticos. Sus reacciones adversas suelen ser una prolongación de sus efectos farmacológicos. Las reacciones adversas más características son:
– Gastrointestinales. Es frecuente que se produzca [ESTREÑIMIENTO] (18%) y [NAUSEAS] (15%). También es común la aparición de [DIARREA] (8%) y [DOLOR ABDOMINAL] (6%), [VOMITOS] (9%), [ANOREXIA] (5%) y [TRASTORNOS DEL GUSTO] (2%).
– Hepáticas. Es común la aparición de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (3.4%), que suelen ser transitorias y asintomáticas.
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente que aparezcan [CEFALEA] (14-21%). Es común la aparición de [SOMNOLENCIA] (3-5%), [INSOMNIO] (2-3%). Es rara la presencia de [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS] y [COMA].
– Cardiovasculares. Es común la aparición de [HIPERTENSION ARTERIAL] (2%). Es más rara la presencia de [ARRITMIA CARDIACA], [SINCOPE] y [DOLOR PRECORDIAL] tipo angina de pecho.
– Hematológicas. Es frecuente la presencia de [LEUCOPENIA] (11%). Más rara es la [ANEMIA] (4%) y la [TROMBOPENIA] (3%).
– Alérgicas dermatológicas. Es común que aparezcan [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. En raras ocasiones, se han descrito casos de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que pueden ser graves, y cursar con [ESPASMO BRONQUIAL], [HIPOTENSION], [ANGIOEDEMA], [SINCOPE] e incluso [ANAFILAXIA].
– Generales. Es frecuente que aparezca [ASTENIA] (14%) y [ESCALOFRIOS] (5%).

Sobredosis

Síntomas: Existe una experiencia muy limitada de sobredosificación con granisetrón. Tras la administración de una inyección intravenosa de 38.5 mg de granisetrón, se han dado únicamente algunos casos de cefaleas.
Tratamiento: No existe antídoto, por lo que el tratamiento será de mantenimiento y sintomático.

Incompatibilidades

Granisetrón no debe mezclarse en solución con otros fármacos, a excepción del fosfato sódico de dexametasona. Las mezclas de clorhidrato de granisetrón y fosfato sódico de dexametasona son compatibles a concentraciones de 10 a 60 µg/ml de granisetrón y 80 a 480 µg/ml de fosfato de dexametasona, bien en líquidos para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5%. Las mezclas tendrán un periodo de validez de 24 horas.

Precauciones especiales de conservación

Los viales de granisetrón deberán mantenerse protegidos de la luz. No se deben congelar. Las bolsas para infusión una vez abiertas se deben utilizar de inmediato.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, granisetrón (Kytril, Roche Farma, 2000).
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.
– Martindale. Pharmaceuticals Press. Thirty-third edition, 2002.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo, 2007.