Acción y mecanismo

El cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana es el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR).
Las vías de señalización del EGFR están implicadas en el control de la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión/metástasis celular. El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la de los ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además induce la internalización de EGFR lo que conllevaría una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular. También dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC).
Efectos farmacodinámicos: inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células tumorales humanas que expresan EGFR, también inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales.

Farmacocinética

Las perfusiones intravenosas de cetuximab presentaron una farmacocinética dosis-dependiente a dosis semanales de 5 a 500 mg/m2 de superficie corporal.
– Distribución: el volumen de distribución medio fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9 l/m2 con un rango de 1,5 a 6,2 l/m2). La Cmax media fue de 185+-55 mcg/ml. El aclaramiento medio fue de 0,022 l/h/m2. Las concentraciones sericas de cetuximab alcanzaron niveles estables al cabo de tres semanas de monoterapia con cetuximab. Las medias de las concentraciones máximas de cetuximab fueron de 155,8 mcg/ml la semana 3 y 151,6 mcg/ml la semana 8, mientras que las medias correspondientes a las concentraciones mínimas fueron de 41,3 y 55,4 mcg/ml, respectivamente.
– Metabolismo: Se han descrito diversas vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas ellas implican la biodegradación del anticuerpo en moléculas de menor tamaño, esto es, pequeños péptidos
o aminoácidos.
– Eliminación: La semivida de eliminación de cetuximab es prolongada, con unos valores que oscilan entre 70 y 100 horas a la dosis establecida.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– La farmacocinética no se ve influenciada por la raza, la edad, el sexo, la función renal o hepática.
Hasta la fecha solo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática
adecuada (creatinina sérica < o = 1,5 veces, transaminasas < o = 5 veces y bilirrubina < o = 1,5 veces el límite superior de la normalidad).

Indicaciones

– [CANCER COLORRECTAL] En combinación con irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán.
– [CANCER DE CELULAS ESCAMOSAS]: En combinación con radioterapia esta indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

Posología

IV: Se administra una vez a la semana. La dosis inicial es de 400 mg/m2/semana, la primera semana. Las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m2 /semana.
Irinotecan: Suele usarse la misma dosis de irinotecán que se administró en los últimos ciclos del régimen previo con irinotecán. Sin embargo, deben seguirse las recomendaciones para modificaciones de dosis de irinotecán según la ficha técnica de este medicamento. No se debe administrar el irinotecán antes de transcurrida 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.
Se recomienda continuar el tratamiento con cetuximab hasta que progrese la enfermedad subyacente.
Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico. Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores.
– Insuficiencia renal: no se han realizado estudios específicos en estos pacientes.
– Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios específicos en estos pacientes.
– Alteraciones hematológicas: no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes.
– Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más es limitada.
– Normas para la correcta administración: se administra por vía intravenosa con filtración en línea mediante una bomba de perfusión, goteo por gravedad o una bomba de jeringa. El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusión recomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima de perfusión no debe superar los 5 ml/min.

Contraindicaciones

– Reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) conocidas a cetuximab.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Si el paciente presenta una reaccion de hipersensibilidad leve o moderada (grado 1 o 2, puede reducirse la velocidad de perfusion. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusion mas baja en todas las perfusiones posteriores.
Se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 o 4) en pacientes tratados con cetuximab. Los sintomas han aparecido normalmente durante la perfusion inicial y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas.
– Insuficiencia cardiopulmonar: Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido y enfermedad cardiopulmonar previa.
– [DISNEA]: La disnea puede ocurrir cercana a la perfusión de cetuximab como parte de una reacción de hipersensibilidad, pero también ha sido descrita después de varias semanas de tratamiento,
relacionada posiblemente con la enfermedad subyacente. Los pacientes de edad avanzada, estado funcional disminuido y trastornos pulmonares subyacentes, pueden presentar un riesgo aumentado de disnea, que puede ser grave y/o prolongada.
Si los pacientes desarrollan disnea durante el curso del tratamiento con cetuximab, se recomienda
examinarlos para buscar signos de trastornos pulmonares progresivos. Han sido descritos casos
individuales de trastornos intersticiales pulmonares en los que no se conoce la relacion causal con
cetuximab.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: Si un paciente presenta una reaccion cutanea grave (grado 3, el tratamiento debe interrumpirse. El tratamiento se puede reanudar solo si la reacción remite hasta grado 2.
Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambios
en la dosis. Si se presentan reacciones cutaneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevo el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis mas baja (200 mg/m2 después de la segunda vez, y 150 mg/m2 después de la tercera vez) solo si la reacción ha remitido hasta grado 2. Si aparecen reacciones cutaneas graves por cuarta vez, o estas no remiten hasta grado 2 durante la
interrupción del tratamiento, se precisa la suspension del tratamiento con cetuximab de forma
permanente.
Poblaciones especiales
Hasta la fecha solo se han realizado investigaciones en pacientes con funcion renal y hepatica
normal
No ha sido estudiado en pacientes que presentaban uno o mas de los siguientes parametros analíticos:
* hemoglobina < 9 g/dl
* recuento de leucocitos < 3000/mm3.
* recuento absoluto de neutrofilos < 1500/mm3.
* recuento de plaquetas < 100000/mm3.
– Existe experiencia limitada en el uso de cetuximab en combinacion con radioterapia en el cancer
colorrectal.

Advertencias/consejos

– Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estos síntomas y darles instrucciones para que contacten con su médico si se presentan síntomas de hipersensibilidad. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se precisa la suspensión de forma inmediata y definitiva.

Interacciones

– No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán o viceversa.
Un estudio formal de interacciones mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab
permanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350 mg/m2). Asimismo, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética del irinotecán.
– No se han realizado otros estudios formales de interacción con cetuximab en humanos.

Embarazo

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto y se
ha comprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. No se dispone de estudios
en animales ni en embarazadas. Sólo se administrará durante el embarazo si el beneficio potencial justifica
el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se recomienda que las mujeres no den el pecho a sus hijos durante el tratamiento ni durante 1 mes después de la última dosis, ya que se desconoce si cetuximab se excreta en la leche materna.

Niños

No se ha determinado la seguridad y eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos.

Ancianos

En pacientes ancianos se observó un incremento en la incidencia de disnea. No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más es limitada.

Reacciones adversas

– Inmunológico: (1-10%): [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]en el 5% de los pacientes; alrededor de la mitad de éstas son graves. Las reacciones leves o moderadas (grado 1 ó 2) incluyen síntomas como: [FIEBRE], [ESCALOFRIOS], [NAUSEAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] o disnea. Las reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde el final de la misma, e incluyen la aparición rápida de obstrucción de las vías aéreas ([ESPASMO BRONQUIAL], [ESTRIDOR], [RONQUERA], dificultad para hablar), urticaria, y/o [HIPOTENSION].
Oculares: [CONJUNTIVITIS] (5%).
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos: (>10%): [DISNEA] (25%) en estadios terminales de cáncer colorrectal. En pacientes ancianos y en pacientes con estado funcional disminuido o trastornos pulmonares previos, se observó un incremento en la incidencia de disnea, en algunas ocasiones grave. ).
– Piel y del tejido subcutáneo: (>10%): Pueden aparecer reacciones cutáneas en más del 80% de los pacientes; aproximadamente el 15% de éstas son graves. Se manifiestan principalmente como [ACNE] y/o, con menor frecuencia, trastornos ungueales (ej. paroniquia). La mayor parte de reacciones cutáneas aparecen durante la primera semana de tratamiento. Generalmente suelen resolverse sin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de la posología recomendados. Según el NCI-CTC, las reacciones cutáneas de grado 2 se caracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta al 50% de la superficie corporal, mientras que las de grado 3, afectan a un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal.

Sobredosis

No se ha registrado ningún caso de sobredosificación. Sin embargo, actualmente no se dispone de
experiencia con dosis únicas superiores a 500 mg/m2 de superficie corporal.

Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros. Se debe utilizar una línea de perfusión independiente.

Periodo de validez

– 20 horas a 25°C. No contiene ningún conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático.
– 24 horas a 2 a 8ºC, a menos que la apertura se haya producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

Precauciones especiales de conservación

Entre 2°C y 8°C. No congelar.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Mediante goteo por gravedad, bomba de perfusión o bomba de jeringa.
La perfusión se debe realizar con una línea de perfusión independiente, que se debe lavar con solución
inyectable de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml) estéril al final de la perfusión.
Es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas y amorfas inherentes al producto. Estas partículas no influyen en la calidad del medicamento, sin embargo, durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea de 0,2 micrómetros ó 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal.
Es compatible:
– con bolsas de polietileno, etil vinil acetato o cloruro de polivinilo,
– con equipos de perfusión de polietileno, etil vinil acetato, cloruro de polivinilo, polibutadieno o
poliuretano,
– con filtros en línea de polietersulfona, poliamida o polisulfona.
Debe prepararse como se indica a continuación:
– Filtración en línea con una bomba de perfusión o goteo por gravedad: Tome una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise de un vial. Transfiera a una bolsa o envase estéril vacío. Repita este procedimiento hasta alcanzar el volumen calculado. Introduzca un filtro en línea adecuado en la línea de perfusión y cébela con Erbitux antes de comenzar la perfusión. Utilice un sistema de goteo por gravedad o una bomba de perfusión para su administración. Fije y controle la
velocidad.
– Filtración en línea con una bomba de jeringa: Tome una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise.
Retire la aguja e introduzca la jeringa en la bomba de jeringa. Tome un filtro en línea adecuado y conéctelo al equipo de aplicación. Conecte la línea de perfusión a la jeringa, fije y controle la velocidad de perfusión como se explica en el epígrafe 4.2 y comience la perfusión después de cebar la vía con Erbitux. Repita este procedimiento hasta que se haya perfundido el volumen calculado.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2005.