Acción y mecanismo

– [INMUNOMODULADOR]. Abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora clave que es necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28. La activación completa de los linfocitos T requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocito T (señal 1) y una segunda señal coestimuladora. Una vía de coestimulación mayor implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitos T (señal 2). Abatacept inhibe selectivamente esta vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80 y CD86. Estudios in vitro y en modelos en animales demostraron que abatacept modula las respuestas a anticuerpos dependientes de linfocitos T y la inflamación. Además, se han observado reducciones dependientes de la dosis con abatacept en las concentraciones séricas del receptor de interleucina 2 soluble, un marcador de la activación de los linfocitos T; interleucina 6 sérica, un producto de macrófagos sinoviales activados y sinoviocitos fibroblastoides en la artritis reumatoide; factor reumatoide, un autoanticuerpo producido por las células plasmáticas; y proteína C reactiva, un reactante de la inflamación de fase aguda. Además, disminuyeron las concentraciones séricas de metaloproteinasa 3 de matriz, que da lugar a la destrucción del cartílago y remodelación tisular. También se observaron reducciones en el TNF-alfa sérico. Abatacept reduce los síntomas y signos de la enfermedad y disminuye la progresión del daño estructural.

Farmacocinética

Después de múltiples perfusiones intravenosas (días 1, 15, 30 y posteriormente cada 4 semanas), la farmacocinética de abatacept en pacientes con artritis reumatoide mostró incrementos proporcionales de Cmax y AUC sobre el intervalo de dosis de 2 mg/Kg. a 10 mg/kg. A la dosis de 10 mg/Kg., el promedio de vida media terminal fue de 13,1 días, oscilando desde 8 hasta 25 días. El Vd medio fue de 0,07 l/Kg. y osciló desde 0,02 hasta 0,13 l/kg. El aclaramiento sistémico fue de aproximadamente 0,22 ml/h/kg. Las concentraciones valle medias en estado de equilibrio fueron de aproximadamente 25 microgramos (ug)/ml, y los valores de la Cmax media fueron de aproximadamente 290 ug/ml. No se produjo acumulación sistémica de abatacept al continuar con el tratamiento repetido con 10 mg/Kg. a intervalos mensuales en pacientes con artritis reumatoide.
Los análisis poblacionales farmacocinéticos revelaron una tendencia hacia un mayor aclaramiento de abatacept a medida que se incrementa el peso corporal. La edad y el sexo (después de la corrección por peso corporal), no influyeron sobre el aclaramiento. Se observó que el metotrexato, los AINEs, los corticosteroides y los agentes bloqueantes del TNF no influían sobre el aclaramiento de abatacept. La farmacocinética de abatacept no se ha estudiado en niños ni adolescentes. No se han realizado ensayos para examinar los efectos del deterioro renal o hepático sobre la farmacocinética de abatacept.

Indicaciones

– Tratamiento de la [ARTRITIS REUMATOIDE] activa de moderada a grave en combinación con metotrexato, en pacientes adultos que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo al menos un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Posología

– Adultos, i.v: administrar 10 mg/kg. como perfusión i.v. de 30 minutos. Tras la administración inicial, este medicamento se debe administrar 2 y 4 semanas después de la primera perfusión, y a partir de entonces, cada 4 semanas. Así en pacientes de menos de 60 kg se administrarán 500 mg, entre 60 kg y hasta 100 kg se administrarán 750 mg y para pacientes por encima de 100 kg se administrarán 1.000 mg.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
– Cada vial de 250 mg tiene que reconstituirse con 10 ml de agua para inyectables, utilizando la jeringuilla sin silicona que se proporciona en el envase. Seguidamente, la solución reconstituida tiene que diluirse hasta 100 ml con solución salina inyectable (0,9%). No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza en combinación con otros FAMEs, corticosteroides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Infecciones graves y no controladas como [BACTERIEMIA] e infecciones oportunistas.

Precauciones

– [INFECCION] y [NEOPLASIA]: Se han notificado infecciones graves con abatacept. No debe iniciarse el tratamiento con este medicamento en pacientes con infecciones activas hasta que no estén controladas. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de este medicamento en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o afecciones subyacentes que puedan predisponerles a las infecciones. Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento deben ser monitorizados estrechamente. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe interrumpirse la administración. Los pacientes deben ser examinados para descartar tuberculosis latente, antes de iniciar el tratamiento con este medicamento. También se deben tener en cuenta las guías clínicas vigentes. Los tratamientos antirreumáticos se han asociado con la reactivación de hepatitis B. Por lo tanto, se debe realizar una detección sistemática de la hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas publicadas antes de comenzar un tratamiento con abatacept.
– VACUNAS: No deben administrarse vacunas de virus o bacterias vivas simultáneamente con este medicamento o antes de 3 meses desde su interrupción. Los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluido este pueden atenuar la efectividad de algunas inmunizaciones.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Algunos medicamentos pueden interaccionar con abatacept, asegúrese de que su médico sabe si esta usando anakinra o neutralizantes del TNF-alfa para tratar su artritis o está en tratamiento con inmunosupresores o medicamentos anticancerígenos.
– Así mismo indique a su médico si está embarazada, pudiera estarlo o está dando el pecho.
– Comunique a su médico si padece infección renal, enfermedad pulmonar, tiene tuberculosis o está cerca de alguien que la tenga.
– No debe recibir vacunas contra la gripe mientras tome este medicamento, pueden no funcionar o podría enfermar.
– Póngase en contacto con su médico inmediatamente si tiene cualquiera de los siguientes efectos adversos: dificultad para respirar, fiebre, mareos, dolor muscular o al orinar, pérdida de peso.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Se deben monitorizar la proteína C reactiva, la tasa de sedimentación eritrocitaria, y el factor reumatoide. Así mismo se debe observar la mejoría clínica.
– Se deben controlar estrechamente aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección durante el tratamiento.
– La capacidad respiratoria de debe observar en los pacientes que tengan enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Se recomienda realizar el test de la tuberculina antes de iniciar el tratamiento con abatacept.

Interacciones

– AGENTES BLOQUEANTES DEL TNF: Aunque los agentes bloqueantes del TNF no influyeron en el aclaramiento de abatacept, en los ensayos clínicos controlados con placebo, los pacientes que recibían tratamiento concomitante con abatacept y agentes bloqueantes del TNF presentaron más infecciones e infecciones graves que los pacientes tratados sólo con agentes bloqueantes del TNF. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de abatacept con un agente bloqueante del TNF.
No se identificaron problemas de seguridad importantes con el uso de abatacept en combinación con sulfasalazina, hidroxicloroquina, o leflunomida.

Análisis clínicos

– Vacunas vivas. El abatacept puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con abatacept.
Prueba de glucosa en sangre: Los medicamentos parenterales que contienen maltosa pueden interferir con los resultados de pruebas de glucosa en sangre que emplean tiras con glucosa deshidrogenasa pirroloquinolinequinona (GDH PQQ). Los sistemas de control de glucemia basados en la GDH PQQ pueden reaccionar con la maltosa presente en este medicamento, dando lugar a falsas lecturas de glucosa elevada en sangre el día de la perfusión. Cuando se administre este medicamento, se debe aconsejar a los pacientes que requieren control de glucosa en sangre que tengan en cuenta métodos que no reaccionen con la maltosa, como los basados en la prueba de la glucosa deshidrogenasa nicotina adenina dinucleotido (GDH NAD), la glucosa oxidasa, o la glucosa hexoquinasa.

Embarazo

– Categoría C de la FDA. Debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia, no se recomienda el uso de este medicamento en mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con abatacept las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento.

Lactancia

– Se desconoce si abatacept se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar a sus hijos mientras estén en tratamiento con este medicamento hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento.

Niños

– Por ausencia de datos sobre seguridad y eficacia, no se recomienda el uso de de este medicamento en menores de 18 años.

Ancianos

– La eficacia observada fue similar en estos pacientes y en pacientes más jóvenes. En comparación con el placebo, la frecuencia de infecciones graves y neoplasias malignas entre los pacientes tratados con abatacept mayores de 65 años fue mayor que entre los menores de 65 años. Debido a la mayor incidencia de infecciones y neoplasias malignas en la población anciana en general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.

Reacciones adversas

– Abatacept se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide activa en ensayos clínicos controlados. La mayoría de los pacientes en estos ensayos estaban tomando metotrexato, AINEs; corticosteroides sistémicos; tratamiento con FAME no biológicos, especialmente cloroquina/hidroxicloroquina, leflunomida y/o sulfasalazina; agentes bloqueantes del TNF, principalmente etanercept y anakinra. Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia (> 5%) entre los pacientes tratados con abatacept fueron [CEFALEA] y [NAUSEAS]. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Se consideraron muy frecuentes (mas del 10%); frecuentes (10-1%); poco frecuentes (1-0.1%); raras (0.1-0.01%); muy raras (menor del 0.01%).
– Exploraciones complementarias:
*Frecuentes: aumento de la presión arterial, pruebas de función hepática anormal (incluyendo aumento de transaminasas).
*Poco frecuentes: descenso de la presión arterial, aumento de peso y trastornos cardíacos.
– Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
*Poco frecuentes: [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA].
– Trastornos del sistema nervioso:
*Muy frecuentes: [CEFALEA].
*Frecuentes: [MAREO].
*Poco frecuentes: [PARESTESIA].
– Trastornos oculares:
* Poco frecuentes: [CONJUNTIVITIS], [PERDIDA DE VISION]
– Trastornos del oído y el laberinto:
*Poco frecuentes: [VERTIGO]
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
*Frecuentes: [TOS]
– Trastornos gastrointestinales:
*Frecuentes: [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [NAUSEAS], [DISPEPSIA]
*Poco frecuentes: [GASTRITIS], [AFTAS ORALES]
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
*Frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]
*Poco frecuentes: Aumento de tendencia a la aparición de CARDENALES, [ALOPECIA], [ICTIOSIS]
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
* Poco frecuentes: [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES]
– Infecciones e infestaciones:
*Frecuentes: [BRONQUITIS], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [HERPES SIMPLE], [TRAQUEITIS], [RINOFARINGITIS], [RINITIS]
* Poco frecuentes: INFECCIÓN DENTAL, [INFECCION DE PIEL], [ONICOMICOSIS]
– Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (Quistes y pólipos).
* Poco frecuentes: CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES.
– Trastornos vasculares:
* Frecuentes: [HIPERTENSION ARTERIAL], [RUBORIZACION]
* Poco frecuentes: [HIPOTENSION], sofocos
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
* Frecuentes: [ASTENIA], [ASTENIA], [SINDROME PREMENSTRUAL]
* Poco frecuentes: SÍNDROME PSEUDOGRIPAL
– Trastornos del aparato reproductor y de la mama
* Poco frecuentes: [AMENORREA]
– Trastornos psiquiátricos:
*Poco frecuentes: [DEPRESION], [ANSIEDAD]
Entre las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con abatacept que no se produjeron con excesiva incidencia (es decir, la diferencia no fue > 0,2%) en relación al placebo pero que se consideraron médicamente relevantes se incluyen los siguientes casos:
* Frecuentes: [HERPES ZOSTER]
* Poco frecuentes: [NEUMONIA], [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [PIELONEFRITIS AGUDA], [ESPASMO BRONQUIAL], [URTICARIA], [PSORIASIS], [CISTITIS], [MIGRAÑA].
* Raras: [BACTERIEMIA], [BACTERIEMIA].
– Información adicional:
Infecciones
Se notificaron infecciones graves como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 1,8% de los pacientes tratados con abatacept y en un 1,0% de los pacientes tratados con placebo. Entre las infecciones graves notificadas en al menos un paciente tratado con abatacept (0,05% de los pacientes) figuran las siguientes: NEUMONÍA; BRONQUITIS; CELULITIS; PIELONEFRITIS AGUDA; INFECCIÓN DE LAS VÍAS URINARIAS; DIVERTICULITIS, ABSCESOS INTESTINALES; INFECCIÓN LOCALIZADA; ABSCESOS CUTÁNEOS; INFECCIONES MUSCULOESQUELÉTICAS; SEPTICEMIA; EMPIEMA; HEPATITIS E; Y TUBERCULOSIS.
Neoplasias malignas
En ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron neoplasias malignas en 27 de 1.955 pacientes tratados con abatacept. En ensayos clínicos doble ciego y con diseño abierto, se comunicaron neoplasias malignas en 66 de 2.688 pacientes tratados con abatacept. Esta cifra incluyó 33 pacientes con CÁNCERES DE PIEL NO MELANOMA, 28 con cánceres en ÓRGANOS SÓLIDOS y 6 con NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS (4 con linfomas y 2 con síndromes mielodisplásicos). El cáncer de órgano sólido notificado con mayor frecuencia fue el CARCINOMA DE PULMÓN (11 casos). El tipo y el patrón de neoplasias malignas notificadas durante el periodo abierto de los ensayos clínicos fueron similares a los notificados durante la fase doble ciego. El número de neoplasias observadas fue coherente con lo esperado en la población con artritis reumatoide ajustada por edad y sexo.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión (reacciones adversas que se produjeron en la primera hora después de iniciar la perfusión) en los Ensayos II, III y IV fueron más frecuentes en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (9,8% con abatacept, 6,7% con placebo). Los acontecimientos notificados con mayor frecuencia con abatacept (1-2%) fueron MAREOS, CEFALEAS E HIPERTENSIÓN.
Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión que se comunicaron en más de 0,1% y menos de 1% de los pacientes tratados con abatacept e incluían síntomas cardiopulmonares como HIPOTENSIÓN, AUMENTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL, DESCENSO DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y DISNEA; otros síntomas incluían NÁUSEAS, RUBOR, URTICARIA, TOS, HIPERSENSIBILIDAD, PRURITO, ERUPCIÓN CUTÁNEA Y SIBILANCIAS. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderadas. Las reacciones de hipersensibilidad fueron poco frecuentes. En 2.688 pacientes tratados con abatacept, hubo 1 caso de anafilaxia. Otros acontecimientos adversos potencialmente asociados a hipersensibilidad al medicamento, como HIPOTENSIÓN, URTICARIA Y DISNEA, se produjeron en cada caso en menos del 0,6% de los pacientes tratados con abatacept. Se produjo interrupción del tratamiento debido a reacción aguda relacionada con la perfusión en un 0,4% de los pacientes que recibían abatacept y en un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.
Reacciones adversas al medicamento en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
En el Ensayo IV, hubo 37 pacientes con EPOC tratados con abatacept y 17 tratados con placebo. Los pacientes con EPOC tratados con abatacept desarrollaron reacciones adversas al medicamento con más frecuencia que los tratados con placebo (51,4% frente a 47,1%, respectivamente). Los trastornos respiratorios se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (10,8% frente a 5,9%, respectivamente); dichos trastornos incluían REAGUDIZACIÓN DE LA EPOC Y DISNEA. Un mayor porcentaje de pacientes con EPOC tratados con abatacept que con placebo desarrolló una reacción adversa grave (5,4% frente a 0%), incluyendo reagudización de la EPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) y BRONQUITIS (1 de 37 pacientes [2,7%]).
Inmunogenicidad
En conjunto, no hubo correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas. Sin embargo, el número de pacientes que desarrollaron anticuerpos fue demasiado limitado para poder hacer una valoración definitiva. No se conoce la posible relevancia clínica de la formación de anticuerpos neutralizantes. Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de producto, la comparación de tasas de anticuerpos con las de otros productos no es adecuada.

Sobredosis

Se han administrado dosis de hasta 50 mg/kg sin efectos tóxicos aparentes. En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar al paciente para observar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y aplicar el tratamiento sintomático adecuado.

Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Periodo de validez

Vial cerrado: 2 años
Después de la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2°C – 8°C. Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse inmediatamente.
Después de la dilución: se ha demostrado que cuando la solución reconstituida se diluye inmediatamente, la estabilidad química y física en uso de la solución de perfusión diluida se mantiene durante 24 horas entre 2°C – 8°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Reconstitución
1. Determinar la dosis y el número de viales necesarios.
2. En condiciones asépticas, reconstituir cada vial con 10 ml de agua para inyectables, utilizando la jeringuilla sin silicona que se incluye con cada vial y una aguja de calibre 18-21.
– Retirar el tapón del vial y limpiar la parte superior con un algodón humedecido en alcohol.
– Insertar la aguja de la jeringuilla en el vial a través del centro del tapón de caucho y dirigir el chorro de agua para inyectable a la pared de vidrio del vial.
– No usar el vial si no hay vacío.
– Extraer la jeringuilla y la aguja después de inyectar 10 ml de agua para preparaciones inyectables en el vial.
– Para minimizar la formación de espuma en las soluciones, debe girarse el vial con movimientos en espiral hasta que el contenido esté completamente disuelto. No agitar. Evitar la agitación prolongada o vigorosa.
– Una vez disuelto el polvo, debe extraerse el aire del vial con una aguja para disipar la espuma que pudiera estar presente.
– Después de la reconstitución, la solución debe ser transparente y entre incolora y amarillo pálido. No usar si se observan partículas opacas, cambios de color u otras partículas extrañas.
Dilución
3. Inmediatamente después de la reconstitución, el producto debe diluirse hasta 100 ml con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución para inyectable.
– Extraer de una bolsa o frasco de perfusión de 100 ml, un volumen de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución para inyectable igual al volumen de los viales reconstituidos (para 2 viales extraer 20 ml, para 3 viales 30 ml, para 4 viales 40 ml).
– Añadir lentamente la solución reconstituida del medicamento de cada vial a la bolsa o frasco de perfusión utilizando la misma jeringuilla sin silicona que se incluye con cada vial.
– Mezclar con cuidado. La concentración de la solución del medicamento completamente diluida en la bolsa o frasco de perfusión será de aproximadamente 5, 7,5 ó 10 mg de abatacept por ml de solución dependiendo de si se utilizan 2, 3 ó 4 viales de abatacept.
4. Cuando la reconstitución y la dilución se realizan en condiciones asépticas, la solución de perfusión de abatacept puede usarse inmediatamente o en el plazo de 24 horas si se conserva en nevera entre 2°C y 8°C. Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. Eliminar la solución si se observan partículas o cambios de color. Toda la solución completamente diluida debe administrarse en el plazo de 30 minutos y utilizando un kit de perfusión y un filtro estéril apirógeno de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 a 1,2 um).
– No conservar la porción no utilizada de la solución de perfusión para reutilizar.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.