Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL ANTI-RETROVIRUS], [INHIBIDOR DE LA INTEGRASA]. El raltegravir es un antiviral activo frente al virus VIH-1. Actúa inhibiendo a la integrasa, enzima propia del virus VIH necesaria para la replicación viral. Al inhibirse este enzima, se evita la integración covalente del material genético del VIH en el DNA de la célula huésped, y por lo tanto, la multiplicación del virus.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Tras la administración oral en ayunas de una dosis de raltegravir, se produce una rápida absorción, alcanzándose una Cmax al cabo de 3 horas. El AUC y la Cmax son directamente proporcionales a las dosis, en el intervalo de dosis entre 100-1600 mg. El estado de equilibrio se alcanza tras dos días de dosis repetidas. Se ha observado una gran variabilidad interindividual en la absorción del raltegravir, debido probablemente a diferencias en la alimentación y en la medicación concomitante.
Alimentos: Los alimentos no parecen dar lugar a cambios farmacocinéticos clínicamente importantes, si bien podrían aumentar la variabilidad farmacocinética con respecto al ayuno. Así, en caso de ingesta con una comida moderada en grasa, se obtuvo un AUC un 13% superior al ayuno, mientras que la Cp a las 12 horas y la Cmax aumentaron un 66% y 5% respectivamente. Si la comida era rica en grasa, el AUC y la Cmax se duplicaron, mientras que la Cp a las 12 horas aumentaba 4,1 veces. Por su parte, una comida pobre en grasa ocasionó un AUC y Cmax un 46% y 52% inferior.
– Distribución: El raltegravir circula unido a proteínas plasmáticas en un porcentaje importante (83%). Se desconoce si atraviesa la placenta, aunque en ratas sí lo hace. También se desconoce si atraviesa la barrera hematoencefálica.
– Metabolismo: El raltegravir se metaboliza en pequeña medida (30%) en el organismo mediante reacciones de conjugación con ácido glucurónico, a través del enzima UDP-glucuronil-transferasa 1A1.
El raltegravir no es sustrato de los isoenzimas del citocromo P450, ni presenta efectos inhibidores enzimáticos de este sistema (isoenzimas CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4) ni inductores (CYP3A4). Tampoco afecta a las UDP-glucuronil-transferasas ni a la glucoproteína P, por lo que no se esperan interacciones a estos niveles.
– Eliminación: El raltegravir y sus metabolitos se excretan por heces (51%) y orina (32%). Si bien tanto en heces como en orina se elimina raltegravir y raltegravir glucuronado, el conjugado sufre hidrólisis por las bacterias intestinales, que hace que en heces sólo aparezca como raltegravir. En orina éste supone el 9% de la dosis, y el conjugado el 23%. La semivida terminal es de 9 horas.

Indicaciones

– [SIDA]. Asociado a otros antirretrovirales, para el tratamiento de la infección del virus VIH-1, en pacientes adultos tratados previamente y que presenten signos de replicación del VIH-1 a pesar de recibir tratamiento antirretroviral.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 400 mg/12 horas.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del raltegravir en niños y adolescentes menores de 16 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
El raltegravir puede administrarse con o sin alimentos. Los comprimidos deben ingerirse enteros, sin masticar, machacar o partir.

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

Precauciones

– [HEPATOPATIA]. Los pacientes con enfermedad hepática, como en caso de [HEPATITIS CRONICA], [HEPATITIS B] o [HEPATITIS C], tienen mayor riesgo de sufrir alteraciones de la funcionalidad hepática durante el tratamiento, en algunos casos graves e incluso mortales. Por lo tanto, si durante el mismo aparecen pruebas que indiquen un empeoramiento de la funcionalidad hepática, se valorará la necesidad de suspender el tratamiento.
Por otra parte, no se ha evaluado la seguridad y eficacia del raltegravir en pacientes con [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave (clase C de Child-Pugh), por lo que se aconseja extremar las precauciones.
– [MIOPATIA], como [RABDOMIOLISIS]. Se han comunicado casos de pacientes tratados con raltegravir que experimentaron miotoxicidad, e incluso casos de rabdomiólisis. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones, y realizar un diagnóstico diferencial de rabdomiólisis en pacientes que describan dolor o debilidad muscular, así como oscurecimiento de la orina.
– [OSTEONECROSIS]. Las terapias antirretrovirales combinadas en pacientes con VIH avanzado se han asociado a la aparición de osteonecrosis. Si bien es cierto que la osteonecrosis está relacionada también con otros factores como consumo de corticosteroides, alcoholismo, inmunosupresión grave y/o obesidad, se aconseja extremar las precauciones y evaluar a los pacientes que refieran dolor osteoarticular, rigidez articular o dificultades para moverse.
– Resistencias al raltegravir. Los pacientes con puntuación de sensibilidad fenotípica (PSF) igual a cero presentaban mayores cifras de resistencia al tratamiento, mientras que los que tenían una puntuación de sensibilidad genotípica (PSG) superior a cero solían tener mayores tasas de respuesta. El raltegravir debe emplearse asociado a otros fármacos antirretrovirales eficaces para tratar el virus del paciente.
– Síndrome de reconstitución inmune. En las primeras semanas o meses después de iniciar un tratamiento antirretroviral en pacientes con inmunodeficiencia severa, podría aparecer un cuadro caracterizado por una respuesta inmunitaria de naturaleza inflamatoria frente a patógenos oportunistas o latentes, que podrían dar lugar a graves síntomas, como la retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas por micobacterias o neumonía por Pneumocystis carinii. En caso de desarrollarse síntomas inflamatorios, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se ha comprobado si los tratamientos antirretrovirales pueden reducir el riesgo de contagio de VIH a otras personas.
– Los comprimidos de raltegravir deben ingerirse enteros, sin partirlos, masticarlos o machacarlos.
– Se debe advertir al médico o al farmacéutico si el paciente experimenta dolor de articulaciones, músculos o huesos, dificultad para moverse u oscurecimiento de la orina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento con raltegravir debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento del VIH.
– El raltegravir debe usarse en combinación junto con otros tratamientos antirretrovirales para los que el virus del paciente sea sensible.
– Se aconseja evaluar el riesgo de osteonecrosis en pacientes que notifiquen dolor osteo-músculo-articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Interacciones

El raltegravir presenta gran variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual, por lo que se desconoce el efecto clínico real que las interacciones farmacológicas podrían tener. Se han descrito interacciones con los siguientes medicamentos:
– Antiácidos, antiulcerosos. Podrían incrementa los niveles plasmáticos de raltegravir, por lo que se aconseja utilizar conjuntamente sólo si es inevitable.
– Rifampicina. La rifampicina podría reducir los niveles plasmáticos de raltegravir, aunque se desconoce si podría afectar a sus efectos farmacológicos. En caso de tratamiento conjunto, se valorará la necesidad de duplicar la dosis de raltegravir a 800 mg/12 horas.
Se ha investigado la posible interacción de raltegravir con otros fármacos antirretrovirales, como inhibidores de la proteasa (atazanavir/ritonavir, ritonavir, tipranavir/ritonavir), inhibidores de la transcriptasa inversa (efavirenz, tenofovir) y midazolam, sin haberse encontrado interacciones clínicamente significativas, aunque los niveles plasmáticos de raltegravir se vieron modificados en ocasiones.

Análisis clínicos

– Bilirrubina. Incremento de los niveles plasmáticos de bilirrubina total.
– Creatín-fosfoquinasa. Incremento de sus niveles plasmáticos.
– Neutrófilos. Disminución de sus niveles en sangre.
– Transaminasas. Incremento de sus niveles plasmáticos.
– Triglicéridos. Incremento de sus niveles plasmáticos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. El raltegravir no dio lugar a efectos teratógenos en ratas y conejas preñadas, si bien una exposición 4,4 veces mayor en ratas a la obtenida en humanos a la dosis de 400 mg/12 horas ocasionó un aumento de la incidencia de costillas supernumerarias.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que la administración de raltegravir sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.
Se aconseja que las mujeres embarazadas a las que se haya administrado raltegravir durante el embarazo sean incluidas en el Registro de embarazos de pacientes tratadas con antirretrovirales, para conocer los efectos de los mismos sobre el feto.

Lactancia

Se desconoce si el raltegravir se excreta con la leche, y las posibles consecuencias que esto podría tener para el lactante. Sin embargo, en ratas en período de lactancia la administración de dosis de 600 mg/kg/día dio lugar a concentraciones en leche 3 veces mayores a las plasmáticas. Se recomienda por tanto suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Se debe tener en cuenta que las mujeres infectadas por VIH no deberían dar de mamar a los niños, para evitar el contagio postnatal de la enfermedad.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 16 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de raltegravir.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos, si bien la experiencia clínica es muy limitada en ellos. Se recomienda extremar las precauciones.

Efectos sobre la conducción

Aunque no se han realizado estudios específicos, algunos pacientes han notificado la aparición de mareo tras utilizar raltegravir, lo que podría afectar sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Los datos de seguridad se obtuvieron en ensayos clínicos, comparando las reacciones adversas del tratamiento antirretroviral base con las producidas al añadir a este tratamiento el raltegravir.
– Digestivas: Frecuentes (1-10%) [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA], [ESTREÑIMIENTO]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [GASTRITIS], [VOMITOS].
– Hepáticas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [HEPATITIS]. En pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B o C se han comunicado también [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] y [HIPERBILIRRUBINEMIA].
– Cardiovasculares: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO].
– Neurológicas/psicológicas: Frecuentes (1-10%) [MAREO]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [ALODINIA], [CEFALEA].
– Genitourinarias: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [INSUFICIENCIA RENAL], [NECROSIS TUBULAR RENAL], [NEFROPATIA TOXICA], [SINDROME NEFROTICO].
– Alérgicas/dermatológicas: Frecuentes (1-10%) [LIPODISTROFIA], [PRURITO]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], si bien tras suspender el tratamiento y reiniciarlo tras la desaparición de los síntomas, los pacientes no volvieron a desarrollar reacciones adversas.
– Osteomusculares: Frecuentes (1-10%) [DOLOR OSTEOMUSCULAR]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [ESPASMO MUSCULAR] y [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES]. Existen comunicaciones de [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [MIOPATIA] y [RABDOMIOLISIS], si bien no se han podido establecer relaciones de causalidad con raltegravir. De igual manera, se han comunicado casos de [OSTEONECROSIS] en pacientes con factores de riesgo (SIDA avanzado, tratamiento antirretroviral combinado de larga duración).
– Óticas: Frecuentes (1-10%) [VERTIGO].
– Hematológicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [ANEMIA], [NEUTROPENIA].
– Metabólicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [HIPERTRIGLICERIDEMIA].
– Infecciosas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [HERPES SIMPLE].
– Generales: Frecuentes (1-10%) [EXCESO DE SUDORACION], [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: No se dispone de experiencia clínica en sobredosis por raltegravir.
Tratamiento: Se recomienda instaurar las medidas habituales en caso de intoxicación para favorecer la eliminación del raltegravir (lavado de estómago, administración de eméticos, laxantes y carbón activo), así como medidas habituales de apoyo y monitorización de las funciones vitales del paciente. Se desconoce si el raltegravir se elimina mediante hemodiálisis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril, 2008.