Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO]. El temsirolimus es un inhibidor de la división celular. Se une a la proteína intracelular FKBP-12, y este complejo tiene capacidad para inhibir de forma selectiva la acción de la mTOR (mammalian target of rapamycin o diana de la rapamicina en mamíferos), una proteín-kinasa de serina y treonina que controla la traducción de ciertas proteínas (ciclinas de tipo D, c-myc, ornitina-descarboxilasa) reguladoras del ciclo celular. La inhibición de esta traducción proteica interrumpe la división celular en la etapa G1.
Por otra parte, afecta la traducción de ciertos factores inducidos en hipoxia (HIF-1 y HIF-2 alfa), que tienen la capacidad de permitir la adaptación de la célula tumoral a ambientes hipoxémicos y de generar el factor angiogénico VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Por tanto, podría reducir la resistencia de los tumores a los medios hipóxicos y la capacidad de generar nuevos vasos sanguíneos que les permitirían nutrirse.

Farmacocinética

Vía intravenosa:
En ensayos in vitro se ha observado que tanto el temsirolimus como el sirolimus son sustratos de la glicoproteína P, lo que podría afectar por tanto a su distribución y eliminación. No obstante, no se ha evaluado la importancia clínica de esta característica, ni la influencia de inductores o inhibidores de esta proteína.
– Absorción: La Cmax alcanzada tras la administración de una dosis de 25 mg fue de 585 ng/ml, con un AUC de 1627 ng·hora/ml.
– Distribución: El temsirolimus circula unido a las proteínas FKBP-12 de las propias células sanguíneas, ocupando la mitad de los sitios de unión de dichas proteínas. Presenta un Vd en pacientes con cáncer de 172 l.
– Metabolismo: El temsirolimus se metaboliza en el organismo generando fundamentalmente sirolimus o rapamicina, un metabolito igual de potente que el temsirolimus. Aunque no se han encontrado en el ser humano, durante los estudios in vitro se apreció la formación de otros metabolitos como seco-sirolimus y seco-temsirolimus, generados por procesos de hidroxilación, reducción y desmetilación.
– Eliminación: El temsirolimus se elimina fundamentalmente con las heces (78%), tanto inalterado como en forma de sirolimus. La eliminación renal fue minoritaria, con un 4,6% para ambas sustancias. El CL de temsirolimus fue de 150-230 ml/minuto. La semivida de eliminación fue de 17,7 horas (temsirolimus) y 73,3 horas (sirolimus).

Indicaciones

– [CANCER DE RIÑON]. Tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de células renales avanzado que presenten al menos tres de los siguientes factores de riesgo:
* Menos de un año del diagnóstico del carcinoma.
* Estado funcional de Karnofsky de 60-70.
* Hemoglobina inferior a la normalidad.
* Calcio corregido superior a 10 mg/dl.
* Niveles de lactato deshidrogenasa superiores a 1,5 veces el LSN.
* Presencia de más de una zona orgánica con presencia de metástasis.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, intravenosa: 25 mg, una vez a la semana. El tratamiento se prolongará hasta que se demuestre la ausencia de efectos clínicos o hasta que las reacciones adversas sean inaceptables.
Si el paciente mostrase reacciones adversas significativas, se aconseja interrumpir temporalmente el tratamiento o reducir la dosis en cantidades de 5 mg/semana.
– Niños, intravenosa: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del temsirolimus en niños.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
El temsirolimus deberá ser empleado únicamente por médicos especializados en oncología.
30 minutos antes de iniciar la infusión de temsirolimus, se aconseja administrar una dosis de 25-50 mg de difenhidramina por vía intravenosa, o la cantidad equivalente de otro antihistamínico similar, para prevenir la aparición de posibles reacciones alérgicas.
El temsirolimus se administrará por infusión intravenosa lenta, en un período de 30-60 minutos. Se aconseja emplear una bomba de infusión para controlar perfectamente la administración de temsirolimus. Se recomienda la utilización de un filtro de 5 mcm para administrar el temsirolimus.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al temsirolimus o a cualquier excipiente del medicamento.
– Insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh). No se ha evaluado la seguridad y eficacia. Ante el riesgo de acumulación, se aconseja evitar su utilización.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

– [INSUFICIENCIA RENAL]. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del temsirolimus en pacientes con insuficiencia renal. Se han descrito casos de insuficiencia renal, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con temsirolimus. Se recomienda extremar las precauciones.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del temsirolimus en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que se aconseja extremar las precauciones. Como el temsirolimus se elimina mediante metabolismo, en caso de insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh) podría producirse una acumulación, por lo que se aconseja evitar su utilización (Véase Contraindicaciones).
– [DIABETES]. El tratamiento con temsirolimus se ha asociado frecuentemente con fenómenos de hiperglucemia, que necesitaron en ocasiones iniciar un tratamiento con insulina o antidiabéticos oral, o bien incrementar la posología de los mismos en pacientes diabéticos.
– [DISLIPEMIA]. El temsirolimus se ha asociado frecuentemente con casos de [HIPERTRIGLICERIDEMIA] o [HIPERCOLESTEROLEMIA], que podrían obligar a iniciar un tratamiento con hipolipemiantes. Se aconseja monitorizar los niveles de colesterol y triglicéridos durante el tratamiento.
– [CATARATAS]. En pacientes tratados con temsirolimus e interferón alfa se han comunicado un aumento de la incidencia de cataratas. Se aconseja revisar el estado del cristalino periódicamente, especialmente si el paciente describe una pérdida de visión o visión borrosa.
– Hemorragia cerebral. En pacientes con [TUMOR CEREBRAL], ya sean primarios o metástasis de un carcinoma renal, tratados con anticoagulantes existe riesgo de que se produzca una hemorragia cerebral fatal. Se recomienda evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.
– [CIRUGIA]. El temsirolimus podría alterar la cicatrización de heridas, por lo que se aconseja evaluar la cicatrización en el periodo postquirúrgico.
– [INFECCION]. El temsirolimus podría producir efectos inmunosupresores, por lo que los pacientes con infecciones activas deberán ser estrechamente vigilados.
– Reacciones de hipersensibilidad. Se han comunicado casos de reacciones alérgicas, incluso anafilácticas, durante la administración por infusión del temsirolimus. Estas reacciones de hipersensibilidad se han descrito también tras la administración oral, apareciendo reacciones anafilácticas, con angioedema, dermatitis exfoliativa o vasculitis de tipo alérgico.
Se recomienda administrar previamente un antihistamínico (25-50 mg difenhidramina, iv) y vigilar estrechamente a los pacientes durante la administración del temsirolimus, así como al finalizar la infusión. Si apareciesen síntomas de reacciones alérgicas, se aconseja suspender la infusión y vigilar al paciente durante al menos 30-60 minutos, en función de la gravedad del cuadro.
El oncólogo valorará la necesidad de reinstaurar el tratamiento, administrando 30 minutos antes un antihistamínico H1 si no se hubiera hecho previamente, así como un antihistamínico H2 (20 mg famotidina iv; 50 mg ranitidina iv). La infusión de temsirolimus se llevará a cabo lo más lentamente posible, en 60 minutos.
– Ajustes posológicos. En caso de que el paciente presente un recuento de neutrófilos inferior a 1000/mm(3), de plaquetas inferior a 75000/mm(3) o aparezca cualquier reacción adversa grave (de grado 3 o superior), se aconseja suspender hasta que la toxicidad se reduzca a grado 2, y a continuación se reiniciará el tratamiento con una reducción de dosis de 5 mg a la semana. La dosis no debe ser menor de 15 mg a la semana.
– Enfermedad pulmonar intersticial. Se han descrito casos de neumonitis intersticial, en raros casos mortales, en pacientes tratados con temsirolimus. En algunos pacientes la neumonitis fue asintomática, mientras que otros cursaron con tos, fiebre o disnea. En ocasiones se ha necesitado suspender la administración de temsirolimus y administrar corticoides y/o antibióticos, aunque en ciertos pacientes la neumonitis fue autolimitada. Se recomienda vigilar a los pacientes que desarrollen síntomas respiratorios.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe advertir al médico si el paciente empieza a perder visión o a ver borroso, así como si presenta dificultad para respirar, tos, sed u orina de forma abundante.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El temsirolimus deberá ser empleado exclusivamente por médicos especializados en oncología.
– Se aconseja administrar 30 minutos antes del temsirolimus 25-50 mg de difenhidramina (i.v.) o la cantidad equivalente de un antihistamínico similar.
– El temsirolimus se administrará por infusión durante 30-60 minutos.
– Se aconseja emplear filtros de 5 mcm.
– El paciente deberá vigilarse durante la infusión del temsirolimus, así como al terminar, por si apareciesen reacciones alérgicas. En caso de que se produjese una reacción alérgica, se suspenderá la infusión. El oncólogo valorará la necesidad de reiniciar posteriormente el tratamiento, administrando previamente un antihistamínico H1 y un antihistamínico H2. La infusión se hará lo más lentamente posible.
– Se recomienda monitorizar los niveles de glucosa, colesterol y triglicéridos durante el tratamiento.
– Se aconseja revisar el estado del cristalino periódicamente, sobre todo en caso de que se notifique pérdida de visión y el estado de los pulmones en pacientes que notifiquen problemas respiratorios.
– Debido a sus efectos inmunosupresores, deberá vigilarse al paciente ante el riesgo de que aparezcan infecciones, incluso por microorganismos oportunistas. De igual manera, se recomienda evitar la vacunación con microorganismos vivos durante el tratamiento con temsirolimus.

Interacciones

– Inductores del CYP3A4. Si bien se ha comprobado que la rifampicina no afecta a los niveles plasmáticos de temsirolimus, sí se produjo una disminución de la Cmax y AUC del sirolimus, con el consiguiente riesgo de pérdida de eficacia terapéutica. Aunque no se ha investigado esta interacción con otros inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipérico), es muy probable que suceda lo mismo. Se recomienda evitar la asociación. Algunos autores sugieren que en caso de que tuvieran que emplearse conjuntamente, se aumentase la dosis de temsirolimus a 50 mg a la semana, si bien este ajuste se basa en las propiedades farmacocinéticas del temsirolimus y no se ha evaluado la seguridad y eficacia.
– Inhibidores del CYP3A4. El ketoconazol no afecta a los niveles plasmáticos de temsirolimus, pero incrementó los de sirolimus, con el consiguiente riesgo de toxicidad. Se recomienda evitar la asociación de inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, ISRS, macrólidos, nefazodona) con temsirolimus. Algunos autores sugieren que en caso de que tuvieran que emplearse conjuntamente, se redujese la dosis de temsirolimus a la mitad.
– Vacunas vivas. El temsirolimus puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con temsirolimus.

Embarazo

Categoría D de la FDA. La administración oral de temsirolimus a rata y coneja preñada (exposiciones 0,04-0,12 veces el AUC de pacientes con cáncer) ocasionó embriotoxicidad fetal, con retraso en la osificación, peso fetal disminuido y aumento de la mortalidad fetal. En conejas aparecieron además efectos teratogénicos, con la aparición de onfalocele.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que la administración de temsirolimus deberá evitarse durante el embarazo. Se aconseja que las mujeres en edad fértil que reciban temsirolimus empleen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento, así como en los tres meses posteriores a la suspensión del tratamiento.
Efectos sobre la fertilidad: En ensayos con animales se ha observado una disminución reversible de la producción de espermatozoides, y por tanto de la fertilidad.

Lactancia

Se desconoce si el temsirolimus o su metabolito, el sirolimus, se excretan con la leche, y las posibles consecuencias que esto podría tener para el lactante. Sin embargo, en ratas sí se produce excreción del sirolimus en la leche. Ante el riesgo de reacciones adversas en el niño, se recomienda por tanto suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños, por lo que se recomienda evitar la utilización de temsirolimus.

Ancianos

Existe una experiencia clínica muy limitada en pacientes de edad avanzada, En ciertos estudios se ha sugerido que los pacientes ancianos podrían tener mayor riesgo de sufrir reacciones adversas del temsirolimus como edema o neumonía.

Reacciones adversas

Los datos de seguridad de temsirolimus se basan en los obtenidos en un ensayo clínico pivotal con 616 pacientes, que recibieron temsirolimus solo, temsirolimus con interferón alfa o interferón alfa solo. Las reacciones adversas fueron frecuentes, si bien las más comunes fueron de naturaleza leve. No obstante, también se produjeron reacciones adversas importantes. Se han comunicado estas reacciones adversas:
– Digestivas: muy frecuentes (>10%) [NAUSEAS] (37%; 2% casos graves), [VOMITOS] (19%; 2% casos graves), [DIARREA] (27%; 1% casos graves), [ESTREÑIMIENTO] (20%), [DOLOR ABDOMINAL] (21%; 4% casos graves), [ANOREXIA] (32%; 3% casos graves) y [ESTOMATITIS] (20%; 1% casos graves); frecuentes (1-10%) [DISTENSION ABDOMINAL] (4%; 1% casos graves), problemas orales como dolor de la boca (4%), [GINGIVITIS] (2%) o [AFTAS ORALES] (4%); poco frecuentes (0,1-1,0%) [PERFORACION INTESTINAL] (0,5%; se produjo un único caso pero fue mortal).
– Hepáticas: frecuentes (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (8% en AST y 6% en ALT; 1% de casos graves).
– Cardiovasculares: muy frecuentes (>10%) [DOLOR PRECORDIAL] tipo anginoso (16%; 1% casos graves); frecuentes (1-10%) [HIPERTENSION ARTERIAL] (7%; 1% casos graves), [TROMBOEMBOLISMO VENOSO] (2%; 1% casos graves), incluyendo casos de [TROMBOSIS VENOSA] y [EMBOLIA PULMONAR] y [TROMBOFLEBITIS] (1%).
– Neurológicas/psicológicas: muy frecuentes (>10%) [TRASTORNOS DEL GUSTO] (15%), [CEFALEA] (15%;1% casos graves), [INSOMNIO] (12%; 1% casos graves); frecuentes (1-10%) [AGEUSIA] (5%)
– Respiratorias: muy frecuentes (>10%) [DISNEA] (28%; 9% casos graves), [EPISTAXIS] (12%) y [TOS] (26%; 1% casos graves), así como infecciones como [BRONQUITIS], [FARINGITIS] (12%) o [RINITIS] (10%); frecuentes (1-10%) [NEUMONITIS] (2%; 1% casos graves incluso fatales), [NEUMONIA] (8%; 2% casos graves) e [RESFRIADO COMUN] (7%).
– Genitourinarias: muy frecuentes (>10%) [INFECCIONES GENITOURINARIAS] (15%; 2% casos graves) con [DISURIA], [POLAQUIURIA], [HEMATURIA] y [CISTITIS]; frecuentes (1-10%) [INSUFICIENCIA RENAL] (2%; 1% de casos graves, incluso mortales).
– Alérgicas/dermatológicas: muy frecuentes (>10%) [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (42%; 5% casos graves), de tipo pruriginoso, maculopapular o pustular, [ACNE] (10%), [PRURITO] (19%; 1% casos graves), [SEQUEDAD DE PIEL] (11%; 1% casos graves) y trastornos ungüeales (14%); frecuentes (1-10%) [DERMATITIS EXFOLIATIVA] (8%) y [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] con casos de [ANAFILAXIA] (9%).
– Osteomusculares: muy frecuentes (>10%) [LUMBALGIA] (20%; 3% casos graves) y [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (18%; 1% casos graves).
– Oftalmológicas: frecuentes (1-10%) [CONJUNTIVITIS] (7%; 1% casos graves) acompañada de [LAGRIMEO].
– Hematológicas: muy frecuentes (>10%) [TROMBOPENIA] (14%; 1% casos graves); frecuentes [NEUTROPENIA] (7%; 3% casos graves), [LEUCOPENIA] (6%; 1% casos graves) y [LINFOCITOPENIA] (5%; 4% casos graves); poco frecuentes (0,1-1,0%) [HEMORRAGIA CEREBRAL].
– Metabólicas: muy frecuentes (>10%) [HIPERGLUCEMIA] (26%; 11% casos graves), [HIPERCOLESTEROLEMIA] (24%; 1% casos graves), [HIPERTRIGLICERIDEMIA] (27%; 4% casos graves), [HIPOPOTASEMIA] (10%; 3% casos graves), [PERDIDA DE PESO] (19%; 1% casos graves); [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] (14%; 3% casos graves); frecuentes (1-10%) [HIPOFOSFATEMIA] (8%; 5% casos graves).
– Infecciosas: muy frecuentes (>10%) [INFECCIONES BACTERIANAS] e [INFECCIONES VIRALES] (20%; 3% casos graves), tales como [CELULITIS], [HERPES ZOSTER], [HERPES SIMPLE], [ABSCESO]; frecuentes (1-10%) [FOLICULITIS] (2%).
– Generales: muy frecuentes (>10%) [ASTENIA] (51%; 11% casos graves), [EDEMA] (35%; 3% casos graves) como [EDEMA CUTANEO] o [EDEMA MALEOLAR], [FIEBRE] (24%; 1% casos graves), [DOLOR] (28%; 5% casos graves), [MUCOSITIS] (19%; 1% casos graves); frecuentes (1-10%) trastornos en la cicatrización de las heridas (1%).

Sobredosis

Síntomas: No se dispone de experiencia clínica de sobredosis con temsirolimus. El temsirolimus se ha administrado a pacientes con carcinoma de células renales a dosis repetidas de hasta 220 mg/m(2) de forma segura.
Tratamiento: Se instaurará un tratamiento sintomático.

Incompatibilidades

No se han realizado estudios específicos de incompatibilidades con el temsirolimus, por lo que se recomienda no mezclar con otros medicamentos.
El concentrado de temsirolimus no debe añadirse directamente a soluciones de infusión acuosa, pues precipitaría. Previamente debe diluirse empleando el disolvente que acompaña el medicamento. El temsirolimus diluido se puede añadir a suero salino al 0,9%.
No se recomienda la utilización de bolsas o dispositivos de PVC, debido a que este medicamento contiene polisorbato 80, que puede favorecer la liberación de di-(2-etilhexil)-ftalato desde el PVC.

Periodo de validez

El producto tiene una validez de 2 años.
El concentrado diluido con el disolvente se podrá mantener durante períodos no superiores a 24 horas, a menos de 25 ºC y protegido de la luz.
La solución diluida mezclada con el suero salino al 0,9% para infusión tiene una validez de 6 horas, a menos de 25 ºC y protegido de la luz.

Precauciones especiales de conservación

Este medicamento debe conservarse refrigerado en nevera, a temperaturas entre 2-8 ºC, evitando su congelación. Se aconseja protegerlo de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Durante los procesos de preparación de la dosis, se aconseja utilizar bolsas y dispositivos de vidrio, poliolefina o polietileno, evitando el uso de PVC.
Para preparar la dosis se seguirán los pasos siguientes:
1. Inyectar 1,8 ml de disolvente facilitado en el vial de concentrado, mezclándolo a continuación por inversión del vial. Se deberá dejar pasar el tiempo necesario para que desaparezcan las burbujas en el líquido. La solución diluida tendrá una concentración de 10 mg/ml de temsirolimus.
2. Extraer del vial la dosis adecuada de temsirolimus e inyectar rápidamente en 250 ml de suero salino al 0,9%. Se recomienda mezclar bien la solución por inversión. Una agitación vigorosa podría dar lugar a la formación de espuma.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio, 2008.