Acción y mecanismo

[ANTIDIABETICO ORAL]. [HIPOGLUCEMIANTE]. [INHIBIDOR DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA (DPP-4)]. La dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4) es un enzima implicado en la inactivación de hormonas incretinas. Su inhibición por vildagliptina origina un aumento de los niveles endógenos post-prandiales y en ayunas de estas hormonas.
Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la glucemia. Son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, incrementándose sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Destacan GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Cuando la glucemia es normal o aumenta, y los niveles endógenos de incretinas aumentan, tiene lugar un incremento de la síntesis y liberación de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta de los islotes de Langerhans pancreáticos. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón (principal hormona hiperglucemiante) por las células alfa del páncreas. El aumento del cociente insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fase post-prandrial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.
La actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por la DPP-4, que las hidroliza de forma rápida. El bloqueo selectivo de la DPP-4 por la vildagliptina se traduce en un incremento de los niveles y de la duración de la actividad de las incretinas, incrementando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón en la sangre, de una forma dependiente de glucosa, consiguiendo el efecto hipoglucemiante deseado en pacientes con diabetes tipo 2.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Tras la administración oral en ayunas, la absorción es rápida. La Cmáx se observa a las 1,7 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 85%.
Efecto de los alimentos: La comida retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la Cmáx (2,5 horas) disminuyendo ésta en un 19%, sin embargo la magnitud del cambio no es clínicamente significativa. La AUC no se ve modificada. Por tanto, este medicamento puede administrarse con o sin comida.
– Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es baja (9,3%). Se distribuye equitativamente entre plasma y eritrocitos. El Vd es de 71 litros, sugiriendo una distribución extravascular.
– Metabolismo: La principal vía de eliminación de vildagliptina (un 69% de la dosis) es el metabolismo. El metabolito principal (LAY 151), un 57% de la dosis, es farmacológicamente inactivo y se obtiene por hidrólisis del grupo ciano. El 4% de la dosis está representado por el producto de la hidrólisis amídica. No parece ser metabolizada por las enzimas del citocromo P450 ni parece inhibir / inducir esta vía. En consecuencia, no es previsible que se produzcan interacción alguna por la administración concomitante de otros medicamentos que se metabolicen, inhiban o induzcan los microsomas hepáticos.
– Eliminación: aproximadamente el 85% de la dosis (oral) se excreta en la orina (un 23% de la dosis como vildagliptina inalterada) y el 15% en las heces. El aclaramiento plasmático total es de 41 l/h y el renal 13 l/h. El t1/2 es de aproximadamente 2 horas tras la administración iv, y de 3 horas las la administración oral.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: En individuos de edad avanzada (> = 70 años), la exposición global a vildagliptina aumentó en un 30%, y las Cmáx en un 18%, en comparación con las de individuos jóvenes sanos (18-40 años). Sin embargo, estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes..
– Insuficiencia renal: En sujetos con insuficiencia renal (leve, moderada o grave) la exposición sistémica a vildagliptina aumentó (Cmáx. 8-66%; AUC 32-134%) y el aclaramiento corporal total disminuyó en comparación con sujetos con función renal normal.
– Insuficiencia hepática: La exposición a vildagliptina disminuyó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (20% y 8%, respectivamente), mientras que la exposición en insuficiencia grave aumentó en un 22%. La diferencia no se considera de relevancia clínica. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios en la exposición a vildagliptina.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2]. Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, como terapia dual con uno de los siguientes:
* Metformina, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
* Una sulfonilurea, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea y en los que la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.
* Una tiazolidindiona, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia y en los que es adecuado el uso de una tiazolidindiona.
La seguridad y la eficacia de vildagliptina como terapia oral triple en combinación con metformina y una tiazolidindiona o con metformina y una sulfonilurea no han sido establecidas.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Con metformina o una tiazolidindiona: 50 mg/12 h.
* Con una sulfonilurea: 50 mg/24 h.
Dosis máximas: nunca superiores a 100 mg/24 h.
– Niños, oral: debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia no está recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años.
– Ancianos: no se requiere ajuste de dosis aunque una reducción en la eliminación renal, posible en estos pacientes, sí podría requerir precaución. Puesto que la experiencia en pacientes mayores de 75 es limitada, debe tenerse precaución.
Suspensión del tratamiento: En caso de aumentos de 3 veces o más del límite superior de la normalidad de AST o ALT, se recomienda interrumpir el tratamiento. También en pacientes que presenten ictericia u otros signos que sugieran una disfunción hepática.
Reinstauración del tratamiento: Tras la interrupción del tratamiento y la normalización de los resultados de las pruebas de función hepática, el tratamiento no debe reiniciarse.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Vía oral. Tomar los comprimidos con ayuda de líquido, con o sin comida.
Si es una dosis única (50 mg/24 h), tomarla por la mañana; si es dividida (50 mg/12 h), tomarla por la mañana y noche.
Si se omite una dosis, deberá tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble en el mismo día.

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

– Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.
– Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes sometidos a hemodiálisis con enfermedad renal en estadío terminal, no está recomendado.
– Insuficiencia hepática: no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluidos pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. No se ha investigado su eficacia y seguridad en IR. No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (CL < 60 ml/minuto) ni en pacientes sometidos a hemodiálisis con enfermedad renal en estadío terminal, puesto que la experiencia es limitada (Véase Contraindicaciones).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad. Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) que, generalmente, fueron asintomáticos y sin secuelas clínicas. Los resultados de las pruebas hepáticas volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Por tanto, deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento (determinando los valores basales) y durante el tratamiento (cada 3 meses durante el primer año y después de forma periódica). Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben seguir un mayor control hasta que los valores vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 o más veces el límite superior de la normalidad de AST o ALT, se recomienda interrumpir el tratamiento. También debe interrumpirse si aparece ictericia u otros signos de disfunción hepática. Tras la interrupción del tratamiento y a pesar de la normalización de los resultados hepáticos, el tratamiento no debe reiniciarse.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. La experiencia con vildagliptina es limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase NYHA I a II y, por ello, ha de utilizarse con precaución. No hay experiencia del uso en clase NYHA III a IV y, por ello, no se recomienda su uso.
– Lesiones cutáneas. En estudios en monos, se han observado lesiones cutáneas (ampollas, úlceras) en extremidades. Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de estas lesiones, se dispone de experiencia limitada en pacientes con complicaciones cutáneas derivadas de la diabetes. Por ello, se recomienda el control rutinario de posibles trastornos de la piel.
– Diabetes mellitus tipo 1 o cuadros en los que exista un déficit de insulina. La vildagliptina precisa de la insulina para ejercer sus efectos, por lo que en caso de una ausencia de síntesis insulínica, sus efectos serían nulos. La vildagliptina no está indicada, por tanto, en la diabetes mellitus tipo 1.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento se puede administrar con o sin alimentos.
– Se recomienda administrarlo por la mañana (dosis única) o por la mañana y noche (dosis divididas).
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se debe advertir al médico de la toma de cualquier otro medicamento.
– Se recomienda evitar las bebidas alcohólicas, debido al riesgo de hipoglucemia.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar glucosa por vía oral.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento deben realizarse controles de la función hepática (valores basales individuales) y durante el tratamiento (cada 3 meses durante el primer año y después de forma periódica). Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben seguir un mayor control hasta que los valores anormales vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 o más veces el límite superior de normalidad de AST o ALT, se recomienda interrumpir el tratamiento. También debe interrumpirse si aparece ictericia u otros signos de disfunción hepática.
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Se aconseja controlar la funcionalidad cardiaca periódicamente en pacientes con insuficiencia cardiaca.
– Se recomienda el control rutinario de posibles trastornos cutáneos típicos de las complicaciones diabéticas (ampollas, úlceras), que podrían verse agravados por el uso de vildagliptina.
– Si se sospecha un coma hipoglucémico, deberá tratarse de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.

Interacciones

– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de vildagliptina durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia de vildagliptina. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de vildagliptina durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos de vildagliptina, con riesgo de hipoglucemia. Se recomienda evitar la ingesta de bebidas alcohólicas.
Dado que vildagliptina no es un sustrato enzimático, ni inhibe / induce el citocromo P450, no es probable que interactúe con principios activos que sean sustratos, inhibidores o inductores del enzima.
Los resultados de ensayos clínicos realizados con pioglitazona, metformina y glibenclamida no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes.
Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartán, simvastatina, digoxina y warfarina en sujetos sanos y no se han observado interacciones farmacocinéticas relevantes.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. La administración en ratas preñadas a dosis de 75 mg/kg (10 veces la exposición en humanos) se asoció con un incremento de la incidencia de malformaciones en las costillas, mientras que en conejas (dosis mg/kg, 9 veces las humanas) aparecieron disminución del peso fetal y trastornos esqueléticos.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que la administración de vildagliptina sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se desconoce si vildagliptina se excreta en la lecha materna humana y las posibles consecuencias que esto podría tener para el lactante. Los estudios en animales han demostrado la excreción de vildagliptina en la leche. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de vildagliptina.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos, pero en pacientes de 75 años y mayores, la experiencia es limitada. Esta población debe tratarse con precaución puesto que puede presentar un metabolismo y excreción alterados.

Efectos sobre la conducción

A pesar de que no se han realizado estudios del efecto de vildagliptina sobre la capacidad de manejar maquinaria, ésta puede dar lugar en ocasiones a hipoglucemia, afectando sustancialmente a esta capacidad. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.
Se aconseja detener el vehículo tan pronto como se detecten los primeros síntomas de hipoglucemia y tomar sacarosa inmediatamente. Los pacientes que sufran pérdidas del estado de alerta asociadas a hipoglucemia o los que presenten crisis frecuentes de hipoglucemia, no deberían conducir.
Aquellos pacientes que sufran mareos como reacción adversa, también deberán evitar conducir y manejar maquinaria peligrosa.

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos fueron leves y transitorias, y no motivaron la interrupción del tratamiento.
Hay notificados casos raros de [INSUFICIENCIA HEPATICA] (incluida hepatitis), generalmente asintomáticos y sin secuelas. La función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. La incidencia del [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] > o = 3 veces por encima del limite superior de normalidad fue de un 0,2%. Estas elevaciones generalmente fueron asintomáticas y no originaron colestasis ni ictericia.
También se han notificado casos raros de [ANGIOEDEMA], aunque la incidencia solo fue mayor respecto a los controles cuando se asociaba vildagliptina con un IECA. La mayoría de estos casos fueron leves y se resolvieron durante el tratamiento.
Puesto que el mecanismo de acción de la vildagliptina supone la estimulación de la secreción de insulina, es de esperar un aumento del riesgo de hipoglucemias respecto a otros antidiabéticos orales que solo potencian la acción de esta hormona.
* COMBINACIÓN CON METFORMINA:
No se notificaron interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas en ninguno de los grupos estudiados (vildagliptina + metformina y placebo + metformina).
– Digestivas: frecuentes (1-10%): [NAUSEAS]
– Neurológicas/psicológicas: frecuentes (1-10%): [TEMBLOR], [CEFALEA], [MAREO]. Poco frecuentes (0,1-1%):[ASTENIA].
– Metabólicas: los casos de [HIPOGLUCEMIA] fueron mas frecuentes (1%) en los pacientes en tratamiento con vildagliptina + metformina que en los pacientes con placebo + metformina (0,4%). No se registraron casos graves.
* COMBINACIÓN CON UNA SULFONILUREA:
Las interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo que recibió vildagliptina + sulfonilurea presentaron una incidencia de un 0,6%, mientras que no se dio ningún caso en el grupo placebo + sulfonilurea.
– Digestivas: poco frecuentes (0,1-1%):[ESTREÑIMIENTO].
– Neurológicas/psicológicas: frecuentes (1-10%): temblor, cefalea , mareo, astenia.
– Metabólicas: los casos de hipoglucemia fueron mas frecuentes (1,2%) en los pacientes en tratamiento con vildagliptina + glimepirida que en los pacientes con placebo + glimepirida (0,6%). No se registraron casos graves.
– Infecciosas: muy raras (<0,01%): nasofaringitis.
* COMBINACIÓN CON UNA TIAZOLIDINDIONA:
No se registraron casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas.
– Cardiovasculares: frecuentes (1-10%): [EDEMA MALEOLAR]. La incidencia en el grupo vildagliptina + pioglitazona fue del 7%, frente al 2,5% en el grupo placebo + pioglitazona.
– Neurológicas/psicológicas: poco frecuentes (0,1-1%): cefalea, astenia.
– Metabólicas: la incidencia de hipoglucemias fue poco frecuente (0,6%) en pacientes que recibieron vildagliptina + pioglitazona, pero frecuente (1,9%) en el grupo placebo + pioglitazona. No se notificaron episodios graves.
– Generales: el [AUMENTO DE PESO] en pacientes que recibieron vildagliptina + pioglitazona fue de 2,7 Kg., mientras que en el grupo placebo + pioglitazona fue de 1,4 Kg.
* MONOTERAPIA:
La incidencia global de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con vildagliptina (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores activos (0,5%).
Las reacciones adversas notificadas con una frecuencia superior en pacientes tratados con vildagliptina que en pacientes que recibieron placebo son mareos, cefalea, edema periférico, estreñimiento, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y artralgia.
La hipoglucemia fue poco frecuente (0,4%) en los pacientes tratados con vildagliptina en comparación con los pacientes tratados con un comparador activo o placebo (0,2%), No se notificaron episodios graves o severos.
No se notificaron aumentos del peso corporal.

Sobredosis

Síntomas: la información es limitada. La máxima dosis estudiada fue de 600 mg de vildagliptina. Se ha descrito dolor muscular, parestesia leve y transitoria, fiebre, edema, aumentos de niveles de lipasa, creatín-fosfoquinasa (CPK), AST, proteína C reactiva, y mioglobina. Tras interrumpir la administración los síntomas y valores de laboratorio se resolvieron.
Tratamiento de soporte. La hemodiálisis no permite eliminar la vildagliptina, pero si su principal metabolito de hidrólisis (LAY 151).
Ante un coma hipoglucémico, tratar de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

2008, Junio.