Acción y mecanismo

Hipolipemiante. Reduce marcadamente los niveles plasmáticos de colesterol total (30-35%) y de LDL (25- 40%). También disminuye los niveles de triglicéridos (25%) e incrementa los de HDL (5-20%). Actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el enzima betaHidroxi- betaMetilGlutaril-Coenzima A (HMG-CoA) implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol. Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, así como del catabolismo de LDL.
Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria (tratamiento de 2 a 2,5 años de duración). Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria. Lovastatina retardó significativamente la progresión de las lesiones y disminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas. Efectos similares se han observado en las carótidas.

Farmacocinética

– Absorción: Tras la administración oral se absorbe aproximadamente el 30% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 5%. El 70% de la lovastatina absorbida por vía oral es captada por el hígado donde sufre metabolismo de primer paso y donde ejerce primordialmente su acción. La concentración plasmática máxima se alcanza a las 2-4 horas.
Alimentos: La administración del fármaco con alimentos incrementa los niveles plasmáticos de inhibidores un 30%.
– Distribución: Menos del 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores activos, debido a metabolismo de primer paso. El grado de unión a proteínas plasmáticas tanto de lovastatina como de sus metabolitos activos es del 95%. Atraviesa las barreras hematoencefálica (debido a su alta liposolubilidad) y placentaria. La estabilización de las concentraciones plasmáticas se alcanza al cabo de 2 a 3 días
– Metabolismo: Es ampliamente metabolizada en el hígado, a través del isoenzima CYP3A4, siendo dos hidroxiderivados los responsables de más del 75% de la actividad farmacológica de lovastatina.
– Eliminación: Se elimina en un 83% con las heces y el 10% por la orina, siendo su semivida de eliminación de 1.5 horas. No hay correlación entre la semivida de eliminación y sus efectos terapéuticos (para todas las estatinas supera las 24 h).
– Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave, las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

Indicaciones

– [DISLIPEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERLIPOPROTEINEMIA]: Reducción de los niveles elevados de colesterol total y LDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sido inadecuada.
[ATEROSCLEROSIS]: Tratamiento, junto con dieta adecuada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.

Posología

– Adultos, oral:
Hipercolesterolemia: inicialmente 20 mg/24 h (10 mg/24 h en hipercolesterolemia leve a moderada) administrados con la cena. Se podrá aumentar en caso necesario a intervalos de no menos de 4 semanas hasta un máximo de 80 mg/24 h con la cena o 40 mg/12 h con el desayuno y la cena. En caso del descenso de los niveles de LDL-colesterol o de colesterol total por debajo de 75 mg/100 ml o 140 mg/100 ml respectivamente, reducir la dosis de lovastatina. El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante previamente y durante el tratamiento con lovastatina.
– Aterosclerosis coronaria: de 20 a 80 mg al día, administrados como una dosis única o en varias tomas.
– Terapia concomitante: lovastatina es efectiva sóla o en combinación con secuestradores de ácidos biliares. En pacientes en tratamiento conjunto con ciclosporina, fibratos o nicacina, la dosis máxima de lovastatina es de 20 mg/24 h.
– Insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min): considerar cuidadosamente las dosis mayores de 20 mg/24 h; si se juzgan necesarias, administrar con precaución.
– Normas para la correcta administración: Administrar las dosis únicas con la cena, ya que ha demostrado ser más efectiva que la misma dosis en el desayuno, probablemente debido a que el colesterol se sintetiza por la noche.

Contraindicaciones

– Alergia a la lovastatina.
– Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas séricas, [COLESTASIS].
– [MIOPATIA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón. Los pacientes con alergia al almidón distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Con poca frecuencia los pacientes presentaron aumentos marcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal), que normalmente aparecen 3 a 12 meses después de iniciar el tratamiento sin el desarrollo de síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Se hizo una biopsia hepática en uno de estos pacientes y demostró hepatitis focal leve. Algunas de estos pacientes presentaban pruebas de función hepática alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol. Al suspender el tratamiento los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente hasta obtener valores pretratamiento.
En el estudio EXCEL (8.245 pacientes durante 48 semanas), la frecuencia de los aumentos marcados de las transaminasas séricas (a más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas sucesivas fue de 0,1% con placebo, 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y 1,5% con 80 mg diarios.
Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento. Estos cambios tras el inicio de la terapia aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron de síntomas; no se requirió la interrupción del tratamiento.
El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con una historia pasada de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación.
– [MIALGIA], [RABDOMIOLISIS]: se ha observado raramente miopatía y miositis y, muy raramente, rabdomiolisis. En pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada (más de 5 veces) de los valores de creatinquinasa (CK), deberá considerarse la posibilidad de miopatía, miositis o rabdomiolisis. Por ello, deberá indicarse a los pacientes que informen inmediatamente si sufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.
Determinación de la creatinquinasa:No existe evidencia de que se requiera un control rutinario de los niveles de creatinquinasa plasmática total u otros niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no deberá hacerse después de realizar un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa que aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.
Antes del tratamiento:Al igual que sucede con otras estatinas, el médico deberá prescribir lovastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y sus complicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con lovastatina deberá realizarse una determinación del nivel de creatinquinasa en pacientes que padezcan las siguientes enfermedades o se encuentren en cualquiera de las situaciones siguientes: Deterioro renal, hipotiroidismo, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, abuso de alcohol, en pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), deberá valorarse la necesidad de esta medicación, teniendo en cuenta la presencia de otros factores de predisposición a la aparición de rabdomiolisis. En estos pacientes, deberá valorarse el riesgo del tratamiento en relación al posible beneficio y, en caso de iniciar el tratamiento, se recomienda un control clínico. Si los niveles de CK son significativamente elevados en la determinación basal (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberán determinarse de nuevo los niveles tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles todavía son significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal) a nivel basal, no deberá iniciarse el tratamiento.
Si se presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres en los pacientes que están recibiendo lovastatina, deberán determinarse los niveles de CK. Si se hallan valores significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberá interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, deberá valorarse la interrupción del tratamiento incluso sin los niveles de CK son inferiores o iguales a 5 veces el límite superior del intervalo normal.
Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, puede valorarse la reintroducción de ésta u otra estatina a la dosis más baja y con un control estricto.
– Alteraciones oftálmicas: Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de lovastatina sobre el cristalino humano.
– Alteraciones sexuales: Los datos clínicos obtenidos hasta el momento no muestran evidencia de que lovastatina origine alteraciones de la potencia sexual

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado si está embarazada.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma.
– Generalmente se toma una vez al día, preferentemente por la noche, con la cena.
– Avise a su médico inmediatamente si presenta síntomas musculares como dolor muscular, debilidad o calambres musculares.
– El uso de este medicamento debe realizarse conjuntamente con medidas de carácter dietético, para reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas, control de peso y ejercicio.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo.
Se recomienda realizar una determinación de los niveles de transaminasas antes de comenzar el tratamiento, y 4-6 meses después, sobre todo en pacientes que tienen algún tipo de alteración hepática y/o ingieren cantidades sustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que la dosis se aumenta a 40 mg/día o más. Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el límite superior normal, debe valorarse el posible riesgo de continuar el tratamiento frente a los beneficios que se espera obtener. El tratamiento debiera suspenderse si los niveles de aspartato-aminotransfera o alanina-aminotransferasa superan persistentemente 3 veces los valores de normalidad.
– Es aconsejable concertar una cita a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento para reevaluar la terapia y periódicamente cada 4-6 meses con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas.
– El tratamiento sólo debiera comenzar cuando la dieta u otras medidas no farmacológicas hayan resultado ineficaces. La dieta debe mantenerse durante el tratamiento.
– El consumo crónico de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de hepatoxicidad.
– Excepcionalmente se han observado reacciones de fotosensibilidad por hipersensibidad.

Interacciones

– Ácido fusídico. Se han descrito casos de rabdomiólisis con otras estatinas que se metabolizan por el CYP3A4. Se aconseja vigilar la posible aparición de síntomas de este cuadro (dolor muscular, cansancio o debilidad general).
– Anticoagulantes orales. La lovastatina podría potenciar el efecto de los anticoagulantes orales. Se recomienda monitorizar el INR al iniciar o suspender un tratamiento con lovastatina, así como al cambiar la posología.
– Colchicina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar colchicina con estatinas, especialmente si el paciente presentaba insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Danazol. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis en un paciente tratado con danazol, lovastatina y doxiciclina. Se recomienda evitar dosis mayores de 20 mg/24 horas.
– Daptomicina. Podría incrementarse el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de creatín-fosfoquinasa semanalmente, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Exenatida. Este antidiabético parece reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que esto altere los perfiles lipídicos, es recomendable su monitorización y la evaluación de la necesidad de aumentar la dosis de lovastatina.
– Gemfibrozilo y fibratos. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar lovastatina con gemfibrozilo. Se recomienda evitar la asociación. Si fuera imprescindible, siempre que los beneficios superen los posibles riesgos, se aconseja evitar dosis superiores a 20 mg diarios de lovastatina. Se desconoce si otros fibratos interaccionan con lovastatina, por lo que se aconseja precaución.
– Inductores del CYP3A4. La lovastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que induzcan este sistema enzimático podrían aumentar la eliminación de la estatina y reducir la actividad farmacológica. Si bien no se han realizado estudios de interacciones con lovastatina, los niveles de otras estatinas metabolizadas por este sistema enzimático se vieron reducidos al administrarlas conjuntamente con fármacos como bosentan, carbamazepina, fenitoína, hipérico o rifampicina. Por lo tanto, se recomienda controlar periódicamente la eficacia del tratamiento y los niveles plasmáticos de colesterol. Podría ser necesario un incremento de la dosis de la estatina.
– Inhibidores del CYP3A4. La lovastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que inhiban este sistema enzimático podrían favorecer la acumulación de la estatina e incrementar el riesgo de aparición de rabdomiólisis y hepatitis. Entre los fármacos que se han descrito interacciones con lovastatina destacan:
* Amiodarona.
* Antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo).
* Antifúngicos azólicos.
* Ciclosporina.
* Macrólidos
Además de éstas, se han descrito casos de interacciones farmacocinéticas de otras estatinas con otros fármacos inhibidores enzimáticos como tacrolimus o imatinib.
Se recomienda evitar la asociación entre lovastatina e inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, macrólidos como claritromicina, eritromicina o telitromicina), y extremar las precauciones al asociarla con inhibidores más débiles, vigilando estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general. En este caso, se aconseja no superar la dosis de 20 mg/24 horas en pacientes que reciban ciclosporina o de 40 mg/24 horas en aquellos en tratamiento con amiodarona o verapamilo.
La pravastatina podría ser una alternativa segura en estos pacientes, al no metabolizarse por el CYP3A4; la fluvastatina parece interaccionar en mucha menor medida, ya que el metabolismo por CYP3A4 es minoritario.
– Isradipino. Podría aumentar el aclaramiento de la lovastatina, reduciendo sus niveles plasmáticos. Se aconseja evaluar la eficacia clínica del tratamiento. Podría ser necesario un reajuste posológico.
– Levotiroxina. Se han descrito aumentos de los niveles de TSH y T4 en pacientes tratados con lovastatina.
– Mianserina. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con pravastatina. Se recomienda vigilar al paciente, especialmente la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Zumo de pomelo. La administración de lovastatina con zumo de pomelo podría dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de la estatina, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación.
Por otra parte, se ha investigado la asociación de lovastatina con antidiabéticos (clorpropamida, glibenclamida, glipizida), insulina, antagonistas del calcio (excepto verapamilo), IECA, beta-bloqueantes (como propranolol), diuréticos y AINE, sin haberse observado casos de interacción.

Análisis clínicos

Aumentos fisiológicos en sangre de las transaminasas séricas. También se han comunicado elevación de la fosfatasa alcalina y bilirrubina. Se han comunicado incrementos en los niveles de la creatinquinasa sérica (atribuibles a la fracción no cardiaca de la CK). Estas elevaciones han sido habitualmente ligeras y transitorias, elevaciones marcadas se han comunicado rara vez.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estudios en animales han mostrado malformaciones esqueléticas. No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y, posiblemente, de algunos precursores de su síntesis, pudiendo causar toxicidad fetal. Se han dado casos aislados de anomalías congénitas (deformidad ósea, fístula gastroesofágica y atresia anal) en neonatos expuestos. El uso de lovastatina está contraindicado en embarazadas. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. El embarazo debe ser planificado, interrumpiendo el tratamiento antes de la gestación.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, aunque se han detectado cantidades en leche de rata. A causa de los graves efectos adversos posibles en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad, eficacia y toxicidad a largo plazo de la lovastatina no han sido establecidas en este grupo de edad. La seguridad a largo plazo es especialmente importante en niños al ser más susceptibles a cualquier efecto adverso potencial que resulte de la supresión crónica de la biosíntesis de colesterol. La Academia Americana de Pediatría afirma que la terapia en niños debe ser individualizada pero generalmente limitada al uso de resinas de intercambio iónico. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

No se han descrito problemas específicamente geriátricos en éste grupo de edad. Los ancianos con insuficiencia hepática y/o renal, disfunción cardiaca o terapia concomitante se deben considerar esas circunstancias al establecer el beneficio potencial de la terapia antilipémica.

Reacciones adversas

El 2% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:
– Sistema nervioso central: [CEFALEA] (9%). (<1%): [MAREO], [INSOMNIO], [ANSIEDAD]. Rara vez, [PARESTESIA], [NEUROPATIA PERIFERICA].
– Digestivas (4-6%): [FLATULENCIA], [DOLOR ABDOMINAL], [CALAMBRES ABDOMINALES], [DIARREA] y/o [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS], [DISPEPSIA] (<1%): [HIPERACIDEZ GASTRICA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [ANOREXIA]. (<1%): [VOMITOS], [ESTOMATITIS].
– Dermatológicas/Hipersensibilidad: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y/o [PRURITO] (5%). Rara vez, [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] y [ERITEMA MULTIFORME], incluyendo síndrome de [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON].
Se ha informado ocasionalmente de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido uno o más de los siguientes rasgos: [ANAFILAXIA], [ANGIOEDEMA], [POLIMIALGIA REUMATICA], [VASCULITIS], [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [EOSINOFILIA], [ANEMIA HEMOLITICA], [ANTICUERPOS ANTINUCLEARES, PRESENCIA], [INCREMENTO EN LA VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR], [ARTRITIS], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [URTICARIA], [ASTENIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [FIEBRE], [RUBORIZACION], [ESCALOFRIOS], [DISNEA] y [MALESTAR GENERAL].
– Musculoesqueléticas: [MIALGIA], [MIASTENIA] y [CALAMBRES MUSCULARES] (1-3%). [MIOPATIA] (0,5%); [RABDOMIOLISIS] e [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], particularmente en pacientes en tratamiento simultáneo con gemfibrozilo o con factores de riesgo.
– Hepatobiliares: [HEPATITIS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (2%) entre los 3-16 meses de tratamiento. (<1%): [COLESTASIS].
– Oculares: [VISION BORROSA] (1,5%).
– Renales: (<<1%): [INSUFICIENCIA RENAL] aguda.
– Genitourinarias: El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa raramente se ha asociado a alteraciones de la función sexual, disfunción eréctil y alteración o pérdida de la líbido.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de miopatía (mialgia y/o miastenia, calambres musculares, etc), o un notable incremento de los valores de creatin-fosfoquinasa, o de los valores de transaminasas, principalmente de SGPT, 3 veces superior al valor normal máximo, después de notificarlo al médico.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2005.