Acción y mecanismo

Hipolipemiante. Reduce marcadamente los niveles plasmáticos de colesterol total (30-35%) y de LDL (25- 40%). También disminuye los niveles de triglicéridos (25%) e incrementa los de HDL (5-20%). Actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el enzima betaHidroxi- betaMetilGlutaril-Coenzima A (HMG-CoA) implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol.
Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, así como del catabolismo de LDL.
En pacientes con hipercolesterolemia y sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria, la monoterapia con pravastatina ha demostrado reducir el riesgo de infarto de miocardio; disminuir la necesidad de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio y disminuir la mortalidad total, reduciendo el riesgo de mortalidad cardiovascular sin incrementar la mortalidad de origen no cardiovascular.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad es del 17% debido a que es absorbido en pequeña proporción y sufre metabolismo de primer paso. Alcanza la concentración sérica máxima al cabo de 1-1.5 horas.
Los alimentos reducen la absorción oral, pero no afectan significativamente su efecto terapéutico.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 45-55%.
– Metabolismo: Es metabolizado extensamente en el hígado, principalmente a 3-a-hidroxi isómero. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.
– Eliminación: es eliminada mayoritariamente con las heces (70%) y con la orina el 20%, en un 8% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 2-3 horas, pudiendo aumentar en pacientes con insuficiencia hepática grave e insuficiencia renal. No hay correlación entre la semivida de eliminación y sus efectos terapéuticos (para todas las estatinas supera las 24 h).

Indicaciones

– [DISLIPEMIA],[HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: reducción de los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipemia mixta, junto con medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, reducción de peso, etc).
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ATEROSCLEROSIS]: junto con la dieta, en pacientes con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia grave o moderada para retardar la progresión de la enfermedad arteriosclerótica y para la prevención del infarto agudo de miocardio. En pacientes con infarto de miocardio previo y niveles normales de colesterol para prevenir el riesgo de infarto, disminuir la necesidad de revascularización del miocardio y reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares y de accidente isquémico transitorio.
– Prevención de cardiopatía coronaria: junto con la dieta, para prevención del infarto agudo de miocardio en pacientes varones con niveles de colesterol altos o moderados, sin evidencia de cardiopatía coronaria, mayores de 45 años y con al menos otro factor de riesgo cardiovascular asociado como tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión, historia familiar de enfermedad coronaria prematura, mínimas alteraciones electrocardiográficas, hipertensión o niveles bajos de colesterol HDL.

Posología

Adultos, oral:
– Hiperlipemia: dosis habitual 10-40 mg/24 h al acostarse. En pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada puede iniciarse con 10 mg/24 h al acostarse, la cual puede elevarse cada 4 semanas en función de la concentración de colesterol LDL, hasta una dosis máxima de 40 mg/día al acostarse.
– Cardiopatía coronaria: inicialmente, 20 mg/24 h al acostarse. Si es necesario ajustar la dosis, se hará como se ha especificado previamente. Si el colesterol es muy elevado o hay factores de riesgo, iniciar con 40 mg/24 h.
– Ancianos e insuficiencia hepática o renal: se recomineda una dosis inicial de 10 mg/24 h al acostarse.
– Tratamiento concomitante: Asociación con resinas secuestradoras de ácidos biliares: administrar pravastatina 1 h antes o 4 h después de la resina. La biodisponibilidad de pravastatina no se ve alterada por administración concomitante de ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil.
Tratamiento concomitante con inmunosupresores como ciclosporina: se recomienda dosis inicial de 10 mg/24 h al acostarse y la titulación, a dosis más elevadas, debe hacerse precautoriamente. La mayoría de pacientes tratados con esta combinación recibieron dosis máxima de 20 mg/24 h.
– Nota: Antes de iniciar la terapia con pravastatina, el paciente debe someterse a una dieta estándar reductora del colesterol, que se deberá mantener durante el tratamiento. La respuesta terapéutica se evidencia en 1 semana, y la respuesta máxima se alcanza habitualmente transcurridas 4 semanas, la cual parece mantenerse durante amplios periodos de tratamiento.
– Normas para la correcta administración: Tomar preferentemente en dosis única, administrada con o sin alimento (independientemente de las comidas).

Contraindicaciones

– Alergia a la pravastatina.
– Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de transaminasas, [COLESTASIS].
– [MIOPATIA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [ALCOHOLISMO CRONICO]: se han observado incrementos de los enzimas hepáticos de hasta tres veces el límite superior de la normalidad. En la mayoría de los pacientes, estos valores elevados descendieron a niveles pretratamiento a pesar de continuar la terapia con la misma dosis. Se recomienda realizar controles periodicos de la función hepática, especialmente en aquellos pacientes que presentan un incremento de los niveles de transaminasas. Si se presentan elevaciones de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST), que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y éstos se mantienen, deberá suspenderse el tratamiento.
Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o con gran ingesta de alcohol.
Además, en insuficiencia hepática puede requerirse un ajuste posológico (se metaboliza ampliamente en el hígado).
– [RABDOMIOLISIS], [MIALGIA]: El uso de estatinas se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis (1 caso/100.000 tratados año) con o sin fallo renal.
Se aconseja determinación de creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo. Si se inicia el tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo, debe realizarse un control riguroso del paciente. Suspender la medicación si hay elevación marcada (> 5 veces el límite superior normal) (CK). También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, aunque los niveles de CK no sean superiores 5 veces a los valores de normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo control clínico, excepto si se sospecha que el paciente presenta una enfermedad muscular hereditaria.
En presencia de factores de riesgo se debe realizar una valoración de beneficio/riesgo y control médico.
La administración concomitante de fibratos y estatinas, o de estas con ciclosporina, puede incrementar el riesgo de toxicidad muscular.
Cuando los síntomas musculares se asocian al tratamiento con estatinas, generalmente se resuelven después de la interrupción del tratamiento.
– Efectos oftalmológicos: pravastatina no se relacionó con la formación de cataratas, ni en los ensayos clínicos de más de un año de duración ni en estudios animales a largo plazo. Con otras estatinas se ha observado la aparición de nuevas opacidades subcapsulares y nucleares, aunque no se ha establecido una relación casual.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado si está embarazada.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma.
– Generalmente se toma una vez al día, con o sin alimentos.
– Avise a su médico inmediatamente si presenta síntomas musculares como dolor muscular, debilidad o calambres musculares.
– El uso de este medicamento debe realizarse conjuntamente con medidas de carácter dietético, para reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas, control de peso y ejercicio.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo.
Controlar la función hepática antes del tramiento, a los 1-2 meses del comienzo de éste, y después cada 6-12 meses, a menos que existan signos de hepatotoxicidad.
– Es aconsejable concertar una cita a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento para reevaluar la terapia y periódicamente cada 4-6 meses con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas.
– El tratamiento sólo debiera comenzar cuando la dieta u otras medidas no farmacológicas hayan resultado ineficaces. La dieta debe mantenerse durante el tratamiento.
– El consumo crónico de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de hepatoxicidad.
– Excepcionalmente se han observado reacciones de fotosensibilidad.

Interacciones

– Ciclosporina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar ciclosporina con pravastatina. Se aconseja iniciar el tratamiento con dosis de 20 mg/24 horas, y aumentarla a una dosis de mantenimiento de 40 mg/24 horas con precaución.
– Colchicina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar colchicina con estatinas, especialmente si el paciente presentaba insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Daptomicina. Podría incrementarse el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de creatín-fosfoquinasa semanalmente, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Exenatida. Este antidiabético parece reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que se alteren los perfiles lipídicos, es recomendable monitorizarlos y evaluar la necesidad de aumentar la dosis de las estatinas cuando se asocian a exenatida.
– Gemfibrozilo y fibratos. Los niveles de pravastatina podrían verse aumentados al combinar con gemfibrozilo o fenofibrato, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Se han descrito casos asintomáticos de incrementos de los niveles de creatín-fosfoquinasa. El fabricante aconseja evitar la asociación con gemfibrozilo, y si fuera imprescindible, extremar las precauciones.
– Inhibidores de la proteasa (darunavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). Se han descrito ligeros incrementos al asociar pravastatina con estos antirretrovirales, a pesar de que esta estatina no se metaboliza por el CYP3A4. En determinados pacientes, el darunavir podría aumentar de forma significativa los niveles de pravastatina. Por su parte, la asociación saquinavir/ritonavir ha dado lugar a disminución de los niveles de pravastatina.
– Macrólidos (eritromicina, claritromicina). Aunque la pravastatina no se metaboliza por el CYP3A4, se han descrito aumentos importantes del AUC y Cmax de la estatina al asociar con eritromicina o claritromicina.
– Mianserina. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis en una paciente anciana tras un resfriado. Se recomienda vigilar al paciente, especialmente la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol). Posible reducción de los niveles plasmáticos de la estatina, con el consiguiente riesgo de disminución de la actividad hipolipemiante, si bien la práctica clínica parece indicar lo contrario. Se recomienda no obstante administrar la estatina una hora antes o cuatro después de la resina.
– Rifampicina. Existen datos contradictorios acerca de la interacción con rifampicina. Si bien en algunos pacientes se producen disminuciones de los niveles plasmáticos de pravastatina, en otros los niveles séricos se cuadruplicaban.
La pravastatina parece no aumentar el efecto anticoagulante de la warfarina. Al no metabolizarse por el citocromo P450, no se espera que interaccione con otros fármacos inductores/inhibidores de este sistema enzimático. De tal modo, se ha demostrado la ausencia de interacción con inhibidores del CYP2C9 (fluconazol) y del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, inhibidores de la proteasa, diltiazem, verapamilo, zumo de pomelo). Se ha investigado también la posible interacción con orlistat, ácido acetilsalicílico y antiácidos, sin haberse encontrado datos que la sustenten.

Análisis clínicos

Aumento fisiológico en sangre de alanin-aminotransferasa (ALT), aspartato-aminotransferasa (AST), creatin-fosfo-cinasa (CPK), fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Embarazo

Inhibidores de la HGM-CoA: categoría X de la FDA. Los estudios en animales con pravastatina no han mostrado teratogenicidad, aunque otro inhibidor de la HGM-CoA reductasa ha producido malformaciones esqueléticas en ratas y ratones. Estos fármacos reducen la síntesis de colesterol y, posiblemente, de algunos precursores de su síntesis, pudiendo causar toxicidad fetal. Se han dado casos aislados de anomalías congénitas (deformidad ósea, fístula gastroesofágica y atresia anal) en neonatos expuestos a otro de estos agentes. El uso de pravastatina está contraindicado en embarazadas. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. El embarazo debe ser planificado, interrumpiendo el tratamiento antes de la gestación.

Lactancia

Este medicamento es excretado en pequeñas cantidades con la leche materna. A causa de los graves efectos adversos posibles en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad, eficacia y toxicidad a largo plazo de la pravastatina no han sido establecidas en este grupo de edad. La seguridad a largo plazo es especialmente importante en niños al ser más susceptibles a cualquier efecto adverso potencial que resulte de la supresión crónica de la biosíntesis de colesterol. La Academia Americana de Pediatría afirma que la terapia en niños debe ser individualizada pero generalmente limitada al uso de resinas de intercambio iónico. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

La pravastatina es bien tolerada en pacientes geriátricos. La evidencia sugiere que existe un descenso en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria al reducir los niveles de colesterol sérico. Sin embargo, en ancianos con insuficiencia hepática y/o renal, disfunción cardiaca o terapia concomitante se deben considerar esas circunstancias al establecer el beneficio potencial de la terapia antilipémica.

Reacciones adversas

El 2% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:
– Sistema nervisos central: (>1% <10%)[CEFALEA]. Con menor frecuencia, [MAREO]. Muy raros, [NEUROPATIA PERIFERICA] y [PARESTESIA].
– Dermatológicas/hipersensibilidad: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y/o [PRURITO] (5%). Rara vez, < 0.1%: [ANAFILAXIA], [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO], [ANGIOEDEMA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [ANEMIA HEMOLITICA], test ANA positivo, aumento de la velocidad de sedimentación glomerular, [VASCULITIS CUTANEA], [POLIMIOSISTIS]. - Gastrointestinales: (>1% <10%): [FLATULENCIA], [DOLOR ABDOMINAL], [CALAMBRES ABDOMINALES], [DIARREA] y/o [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS], [DISPEPSIA]. Raramente (<1%): [HIPERACIDEZ GASTRICA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [ANOREXIA], [ESTOMATITIS]. En varios estudios clínicos la incidencia de molestias gastrointestinales para pravastatina y placebo fue similar.
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (2%) entre los 3-16 meses de tratamiento, [ICTERICIA COLESTATICA] (<1%).
– Osteomusculares: [MIALGIA] [MIASTENIA] y [CALAMBRES MUSCULARES] (1-3%). Muy raros, [MIOPATIA], [RABDOMIOLISIS] con insuficiencia renal secundaria a [MIOGLOBINURIA] e incremento de los valores de CPK, particularmente en pacientes en tratamiento simultáneo con gemfibrozilo, y en pacientes con trasplante de corazón en tratamiento con ciclosporina.
– Renales: [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA] (<0.1%), principalmente junto con gemfibrozilo.
– Genitourinarias: El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa raramente se ha asociado a alteraciones de la función sexual, disfunción eréctil y alteración o pérdida de la líbido.
– General: frecuente, dolor torácico no cardiaco. Poco frecuente, [ASTENIA]. El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de miopatía (mialgia y/o miastenia, calambres musculares, etc), o un notable incremento de los valores de creatin-fosfoquinasa (5 veces superior al nivel de normalidad) o de los valores de transaminasas, 3 veces superior al valor normal máximo, después de notificarlo al médico.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica Bristacol, marzo 2003.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2003.