Acción y mecanismo

– [ANTIPSICOTICO], [ANTAGONISTA DOPAMINERGICO (D)], [ANTAGONISTA SEROTONERGICO (5-HT-2)]. Metabolito activo de risperidona y por tanto, derivado benzoisoxazólico. Sus propiedades farmacológicas son diferentes de las de los neurolépticos tradicionales puesto que, además de ser bloqueante dopaminérgico D2, es antagonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2. Antagoniza también a los receptores adrenérgicos alfa1 y, en menor medida, los receptores histaminérgicos H1 y los adrenérgicos alfa2. No se une a los receptores colinérgicos. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) es similar cualitativa y cuantitativamente.
Paliperidona alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia y además produce menos catalepsia y reduce las funciones motrices menos que los neurolépticos tradicionales. La preponderancia del antagonismo central de la serotonina puede relacionarse con la menor tendencia de la paliperidona a producir efectos secundarios extrapiramidales.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: tras la administración de dosis únicas, la Cmax se alcanza a las 24 h, mientras que tras dosis múltiples, las concentraciones en estado estacionario se alcanzan tras 4-5 días. Biodisponibilidad: 28%.
Efecto de alimentos: comidas con alto contenido en grasa y calorías aumentan la Cmax y AUC en un 60 y 54%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.
– Distribución: rápida; Vd de 487 L, unión a proteínas plasmáticas de un 74% (principalmente a glucoproteina alfa1 ácida y albúmina)
– Metabolismo: el hepático es minoritario. Presenta 4 vías metabólicas (desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del benzisoxazol), ninguna de las cuales afecta siquiera a un 10% de la dosis. Aunque en estudios in vitro se observó que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir en el metabolismo, no hay datos in vivo de que estas isoenzimas desempeñen un papel significativo.
– Eliminación: excreción renal del 59% de la dosis inalterada. t1/2 es de unas 23 h.
Podría ser sustrato de la glicoproteína P, y un inhibidor de ésta a dosis altas. Sólo existen datos in vitro por el momento, pero podría tener relevancia clínica.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: el aclaramiento en estado estacionario parece ser un 20% menor al de los adultos. Puesto que la eliminación es renal mayoritariamente, es de esperar que pueda verse afectada en pacientes ancianos, pues estos suelen presentar cierto grado de insuficiencia renal.
– Insuficiencia renal: la eliminación puede disminuir si la función renal lo hace. Asi, el aclaramiento total disminuyó un 32% en sujetos con insuficiencia renal leve (Cl Cr 50-80 ml/min) (t1/2 de 24h), un 64% en insuficiencia moderada (Cl Cr 30-50 ml/min) (t1/2 de 40h) y un 71% en casos graves (Cl Cr <30 ml/min) (t1/2 de 50h).
– Insuficiencia hepática: puesto que paliperidona no se metaboliza ampliamente en el hígado, la farmacocinética en estos pacientes no se ve alterada. Sin embargo, no se dispone de información en insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Indicaciones

– Tratamiento de la [ESQUIZOFRENIA].

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 6 mg/24 h. No es necesario un ajuste inicial de dosis, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores o inferiores. Ajustar siempre la dosis tras una evaluación clínica. Intervalo recomendado: 3 – 12 mg/24 h.
– Niños: debido a la falta de experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años, se desaconseja su uso.
– Ancianos, oral: no se requiere un ajuste de dosis para pacientes con función renal normal. Sin embargo, si la funcionalidad renal esta disminuida, hecho frecuente en este tipo de pacientes, será necesario ajustar la dosis según estos parámetros (ver a continuación).
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: en casos leves (Cl Cr 50-80 ml/min) la dosis inicial es 3 mg/día, pudiendo ser aumentada según respuesta clínica y tolerabilidad. En casos moderados (Cl Cr 30-50 ml/min) se recomienda una dosis de 3 mg/día. Si es insuficiencia renal grave (Cl Cr 10-30 ml/min) la dosis inicial es de 3 mg/2 días, pudiendo ser aumentada a 3 mg/día después de una evaluación clínica. El uso en pacientes con Cl Cr < 10 ml/min no ha sido estudiado, por lo que no se recomienda.
– Insuficiencia hepática: en casos leves o moderados, no es necesario ajustar la dosis. En casos graves (clase C de Child-Pugh) se recomienda precaución puesto que no hay estudios en estos pacientes.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Comprimidos de liberación prolongada: deben tragarse enteros con la ayuda de algún líquido y no deben masticarse, dividirse ni aplastarse. Se deben tomar una vez al día, siempre en ayunas o siempre con el desayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos puesto que las comidas (especialmente las copiosas) pueden modificar su absorción.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a paliperidona o a risperidona.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] (SNM): la administración de antipsicóticos se ha asociado al SNM, potencialmente mortal, que cursa con hipertermia, rigidez muscular, alteración de la conciencia, pulso errático, diaforesis, taquicardia e incrementos en la creatin-fosfoquinasa (CPK). Otros signos pueden ser mioglobinuria (por rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Ante estos signos o en caso de fiebre inexplicable, se deberá suspender la administración de cualquier antipsicótico y se enviará urgentemente al paciente a un centro hospitalario.
– [SINDROME DE QT LARGO]. En pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT ([HIPOPOTASEMIA], [BRADICARDIA] o administración concomitante de fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT) y enfermedades cardiacas preexistentes como [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ARRITMIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], paliperidona puede potenciar el riesgo de que aparezcan arritmias. Tener especial precaución, monitorizar el ECG y tratar de eliminar factores de riesgo, en especial, la hipopotasemia.
– [DISCINESIA TARDIA]: tratamientos prolongados con fármacos antagonistas dopaminérgicos han sido relacionados con la inducción de discinesia tardía, caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, fundamentalmente de la lengua y/o cara. Se ha comunicado la aparición de síntomas extrapiramidales como un posible factor de riesgo en el desarrollo de la discinesia tardía. Dado que el potencial de paliperidona para inducir síntomas extrapiramidales es más bajo que el de los neurolépticos clásicos, el riesgo de inducir discinesia tardía se reduce en comparación con estos últimos. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, deberá considerarse la suspensión del tratamiento.
– [DIABETES]: raramente, se han notificado casos de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente. Como ocurre con otros antipsicóticos, es aconsejable una monitorización clínica apropiada en pacientes diabéticos y en los que tienen factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus.
– Enfermedades cardiovasculares ([INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], [POSTINFARTO DE MIOCARDIO], anomalías de la conducción), [TRASTORNOS CEREBROVASCULARES] o trastornos que predispongan a la hipotensión ([DESHIDRATACION] o [HIPOVOLEMIA]): debido a su actividad alfa bloqueante, puede originar hipotensión ortostática, especialmente en estos pacientes predispuestos. Suele ser más frecuente al inicio del tratamiento o al modificar la dosis.
– [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: como con otros antipsicóticos y debido a la posibilidad de disminuir el umbral convulsivo, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con un historial convulsivo.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: puesto que la eliminación del fármaco puede verse alterada en estos pacientes, puede ser necesario ajustar la dosis (véanse Posología y Farmacocinética). No se dispone información en pacientes con Cl Cr < 10 ml/min, y por tanto no se recomienda su uso en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: no se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), por lo que se recomienda precaución.
– [DEMENCIA]: paliperidona no se ha estudiado en pacientes ancianos con demencia. Por lo tanto, hasta que no existan otros estudios que lo demuestren, la experiencia con risperidona se considera válida también para paliperidona. Se observó un aumento del riesgo de mortalidad con risperidona (4% frente a un 3% del placebo). Además se registró un aumento del triple en el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares con el uso de risperidona, por lo que paliperidona se debe utilizar con precaución en ancianos con demencia que presenten factores de riesgo de apoplejía.
– [ENFERMEDAD DE PARKINSON] y demencia con cuerpos de Lewy (DCL): estos pacientes presentan mayor sensibilidad a los antipsicóticos, pudiendo desarrollar confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, síntomas extrapiramidales y mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno. Por tanto, se deben sopesar riesgos y beneficios antes de prescribir paliperidona a estos pacientes.
– Priapismo. El bloqueo alfa adrenérgico se asocia a la aparición de casos de priapismo. Aunque no se ha notificado ningún caso con paliperidona, debido a su mecanismo de acción existe un riesgo potencial que debe tenerse en cuenta.
– Circunstancias que contribuyan a elevaciones de la temperatura corporal central como ejercicio intenso, exposición a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos anticolinérgicos o deshidratación: puesto que los antipsicóticos se han asociado a alteraciones de la capacidad del organismo de reducir la temperatura corporal central, se aconseja tomar las medidas oportunas cuando se prescriba a pacientes que vayan a someterse a cualquiera de estas circunstancias.
– Efecto antiemético. Aunque aun no se ha demostrado clínicamente, paliperidona podría tener propiedades antieméticas. Éstas podrían enmascarar sobredosis por ciertos medicamentos o síntomas de [OBSTRUCCION INTESTINAL], [SINDROME DE REYE] y [TUMOR CEREBRAL].
– [ESTENOSIS TRACTO DIGESTIVO], [DISFAGIA] , dificultad para deglutir, [ESOFAGITIS], [OBSTRUCCION ESOFAGICA], [ESTENOSIS ESOFAGICA]: los comprimidos de liberación controlada no cambian apreciablemente ni se degradan en el tracto gastrointestinal, por lo que en pacientes con estenosis gastrointestinal grave puede desarrollarse una obstrucción gastrointestinal (han sido notificados casos raros). Por otro lado, en pacientes con dificultad significativa para deglutir comprimidos puede haber riesgo de aspiración (y neumonía por aspiración), o puede aparecer la necesidad de masticar/fraccionar los comprimidos (rompiendo la formulación). Por estas razones, solo debería administrarse a pacientes capaces de tragar los comprimidos enteros.
– enfermedades asociadas a [DIARREA CRONICA] grave pueden reducir el tiempo de tránsito gastrointestinal, modificando la liberación del principio activo desde el comprimido de liberación prolongada y disminuyendo su absorción.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Antes de iniciar el tratamiento, informar al médico si el paciente padece enfermedades cardiacas (especialmente del ritmo cardiaco), convulsiones, diabetes, alteraciones renales o hepáticas o enfermedad de Parkinson. También si algún familiar ha padecido/padece el síndrome del intervalo QT largo.
– Los comprimidos de liberación prolongada contienen el principio activo en una cubierta que se elimina del organismo casi inalterada; el paciente no debe preocuparse si en alguna ocasión ve en las heces algo parecido a un comprimido.
– Sobre todo al iniciar el tratamiento o cuando se cambia la dosis, el paciente puede sentirse mareado sobre todo al cambiar de posición (como levantarse desde una silla o de la cama).
– El paciente debe tener precaución si realiza actividades que pueden hacerle aumentar su temperatura corporal (ejercicio intenso, exposición a altas temperaturas, deshidratación). La respuesta al calor puede verse alterada por este medicamento.
– Si el paciente es diabético, debe mantener un control estrecho de la glucemia, informando al médico ante cualquier cambio en el control de los niveles de glucosa.
– Se debe informar al médico inmediatamente si el paciente presenta movimientos anormales e involuntarios, espasmos musculares o fiebre inexplicable. También se debe contactar con el medico si presenta dificultades para tomar los comprimidos, o problemas de obstrucción intestinal.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento se deberá descartar intolerancia a risperidona y casos del síndrome del intervalo QT largo.
– Se indicará a los pacientes que deben tomar los comprimidos de liberación prolongada siempre en ayunas o siempre con el desayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos.
– Los comprimidos de liberación prolongada tienen una cubierta no absorbible que, junto con otros componentes insolubles del comprimido, se elimina del organismo casi inalterada; los pacientes no deben preocuparse si ven en las heces algo parecido a un comprimido.
– Advertir al paciente de la posible aparición de hipotensión ortostática (sobre todo al iniciar el tratamiento o al modificar la dosis).
– La monitorización de la glucemia en pacientes diabéticos debe hacerse mas estrecha ante la posibilidad de que aparezcan casos de hiperglucemia.
– Advertir al paciente de la necesidad de contactar con el medico si aparecen síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, obstrucción intestinal, convulsiones, arritmias cardiacas o dificultad para deglutir los comprimidos.

Interacciones

– Fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (antiarritmicos (amiodarona, disopiramida, procainamida, sotalol), antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol) cloroquina, domperidona, macrólidos, metadona, pentamidina, terfenadina), o que puedan dar lugar a un desequilibrio electrolítico que a su vez potencie la aparición de torsade de pointes (diuréticos, laxantes, mineralocorticoides). Algunos autores recomiendan evitar la administración conjunta de dos o más fármacos capaces de prolongar el intervalo QT. Sin embargo, podría bastar con un empleo con precaución, revisando periódicamente la funcionalidad cardíaca y el ECG, eliminando otros factores de riesgo, y en especial, corregir la hipopotasemia que pudiera existir.
– Fármacos de acción central (ansiolíticos, casi todos los antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, alcohol). Los efectos principales de paliperidona se ejercen en el SNC, por lo que debe utilizarse con precaución si se combina con otros medicamentos de acción central.
– Fármacos que puedan inducir hipotensión ortostática (otros antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos). Debido a la capacidad de paliperidona de inducir hipotensión ortostática, se puede observar un efecto aditivo.
– Fármacos que puedan disminuir el umbral convulsivo (fenotiazinas, butirofenonas, antidepresivos tricíclicos o ISRS, tramadol, mefloquina,). Se recomienda precaución puesto que paliperidona comparte este efecto.
– Inductores de la glicoproteina P (carbamazepina, rifampicina y hipérico). Estudios in vitro mostraron que paliperidona es un substrato de la glucoproteína P (gpP). La administración concomitante de carbamazepina originó una disminución de la Cmáx y AUC de paliperidona. Esta disminución se debe a un aumento del aclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la gpP renal por la carbamazepina. Al inicio del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de paliperidona, si es necesario. Por el contrario, en caso de la interrupción del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y disminuir la dosis de paliperidona, si es necesario. En 2-3 semanas se alcanza la inducción total mientras que tras la interrupción del inductor el efecto desaparece en un período de tiempo similar. Otros inductores de la gpP como rifampicina y hierba de San Juan pueden tener efectos similares sobre paliperidona.
– Levodopa y agonistas dopaminérgicos. Paliperidona puede antagonizar los efectos dopaminérgicos. Si se considera necesaria la coadministración, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, se debe prescribir la dosis mínima eficaz de cada fármaco.
– Procinéticos (metoclopramida). Medicamentos que afectan al tiempo del tránsito gastrointestinal pueden influir en la absorción de la paliperidona.
– Risperidona. No se recomienda el uso de paliperidona con la risperidona oral dado que la paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y que la combinación de los dos puede dar lugar a una exposición aditiva de paliperidona.
No es de esperar que paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por el citocromo P450.

Análisis clínicos

– Sangre: aumentos en prolactina (véanse Reacciones Adversas).

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce si paliperidona atraviesa la placenta. El uso de otros antipsicóticos en el último trimestre del embarazo se ha asociado a la aparición en los neonatos de trastornos extrapiramidales reversibles aunque de larga duración. Hasta el momento se desconoce si paliperidona podría tener estos mismos efectos.
Hasta que se no se disponga de estudios adecuados y bien controlados en humanos, la administración de paliperidona sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Paliperidona podría ser excretada en la leche materna puesto que risperidona, de la que es el principal metabolito, si lo es. Sin embargo, hasta que se confirme, y se conozcan las posibles consecuencias que esto podría tener para el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de paliperidona.

Ancianos

El aclaramiento del fármaco parece disminuir en ancianos respecto a adultos (ver Farmacocinética). Puesto que paliperidona se excreta vía renal y la función renal en edades avanzadas puede verse disminuida, es recomendable tener precaución y monitorizar los parámetros renales, evaluando la necesidad de ajustar la dosis. Por otro lado, paliperidona debe utilizarse con precaución en pacientes ancianos con demencia y factores de riesgo de ictus (véanse Precauciones).

Efectos sobre la conducción

Paliperidona puede afectar a la conducción de maquinaria debido a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso (sedación, somnolencia, acatisia, convulsiones&). Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron hiperprolactinemia (45-49% de los pacientes geriátricos), cefalea, taquicardia, acatisia, taquicardia sinusal, trastorno extrapiramidal, somnolencia, mareo, sedación, temblor, hipertonía, distonía, hipotensión ortostática y sequedad de boca.
Las que parecieron depender de la dosis fueron aumento de peso, cefalea, hipersecreción salival, vómitos, discinesia, acatisia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipertonía y Parkinsonismo.
A continuación se recogen todas las reacciones adversas en ensayos clínicos con paliperidona:
– Digestivas: frecuentes (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL] superior, [SEQUEDAD DE BOCA], [HIPERSALIVACION], [VOMITOS].
– Cardiovasculares: frecuentes (1-10%): [BLOQUEO CARDIACO DE PRIMER GRADO], [BLOQUEO DE RAMA], [TAQUICARDIA], [TAQUICARDIA SINUSAL], [BRADICARDIA], [HIPOTENSION ORTOSTATICA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [PALPITACIONES], [ARRITMIA SINUSAL], [HIPOTENSION], isquemia, [ALTERACIONES DEL ELECTROCARDIOGRAMA].
– Neurológicas/psicológicas: muy frecuentes (>10%): [CEFALEA]. Frecuentes (1-10%): [ACATISIA], [MAREO], [DISTONIA], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], Hipertonía, [PARKINSONISMO], [SEDACION], [SOMNOLENCIA], [TEMBLOR]. Poco frecuentes (0,1-1%): [PESADILLAS], Mareo postural, [DISCINESIA], [CONVULSIONES TONICO – CLONICAS] generalizadas, [SINCOPE].
– Genitourinarias: poco frecuentes (0,1-1%): [AMENORREA], secreción mamaria, [DISFUNCION ERECTIL], [GALACTORREA], [GINECOMASTIA], [TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL].
– Alérgicas/dermatológicas: poco frecuentes (0,1-1%): [ANAFILAXIA].
– Osteomusculares: poco frecuentes (0,1-1%): [RIGIDEZ MUSCULAR].
– Oftalmológicas: poco frecuentes (0,1-1%): Convulsiones oculógiras.
– Hematológicas: raras (0,01-0,1%): [TROMBOPENIA].
– Metabólicas: poco frecuentes (0,1-1%): [AUMENTO DEL APETITO].
– Generales: frecuentes (1-10%): [ASTENIA] , [AUMENTO DE PESO]. Poco frecuentes (0,1-1%): [EDEMA].
Puesto que paliperidona es el metabolito activo de risperidona, hay que tener en mente que podrían tener lugar las reacciones adversas asociadas a la risperidona.
Por pertenecer al grupo de los antipsicóticos, puede asociarse a (véanse también Precauciones):
* [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO],
* [SINDROME DE QT LARGO], arritmias y torsade de pointes,
* [DISCINESIA TARDIA] y sintomas extrapiramidales,
* [HIPERGLUCEMIA] o exacerbación de la diabetes preexistente,
* [CONVULSIONES],
* alteraciones en la capacidad de reducir la temperatura corporal,
* [HIPERPROLACTINEMIA]: se notificaron aumentos de prolactina en suero en el 67% de los sujetos estudiados. Solo en el 2% se registraron efectos adversos asociados a estos aumentos (amenorrea, galactorrea, ginecomastia). Los aumentos máximos se registraron alrededor del día 15 de tratamiento y se mantuvieron por encima de los niveles basales hasta el final del tratamiento.
* episodios de [TRASTORNOS CEREBROVASCULARES] en pacientes con demencia.

Sobredosis

Síntomas: es de esperar que sean somnolencia y sedación, taquicardia, hipotensión, prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales.
Tratamiento: medidas de soporte general. Despejar las vías respiratorias, garantizando oxigenación y ventilación adecuadas. Comenzar un control cardiovascular inmediatamente, incluyendo ECG por si aparecen arritmias. Frente a la hipotensión y el fracaso circulatorio, administrar líquidos vía iv y/o simpaticomiméticos. Se considerará el lavado gástrico, intubando primero si hay inconsciencia, y administrar carbón activado y un laxante. En caso de síntomas extrapiramidales intensos, se administrarán anticolinérgicos.
En el caso de comprimidos de liberación prolongada hay que tener en cuenta las características de la forma farmacéutica a la hora de evaluar el tratamiento.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

2008, Agosto.