Acción y mecanismo

– [ANTIHIPERTENSIVO]. Aliskiren inhibe la renina de forma directa, selectiva y potente. Es de naturaleza no peptídica y por tanto, activo por vía oral.
La renina es el enzima del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) que activa la conversión del angiotensinógeno en angiotensina I. Aliskiren, al inhibir a la renina, disminuye la formación de angiotensina I, y por tanto, de angiotensina II, con el consiguiente efecto antihipertensivo. Se desconoce si tiene algún efecto directo sobre los demás componentes del sistema.
Otros inhibidores del SRA (IECA y ARAII) causan un aumento compensatorio en la actividad de la renina plasmática (ARP) que podría estar asociado a un aumento del riesgo cardiovascular (tanto en hipertensos como normotensos). Por el contrario, aliskiren disminuye (50-80%) la ARP en pacientes hipertensos. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de este efecto.
Aliskiren en monoterapia parece tener un efecto hipotensor comparable al de los IECA y los ARAII. Comparado con el diurético hidroclorotiazida, la disminución de la presión fue ligeramente mayor. En pacientes diabéticos hipertensos, aliskiren en monoterapia parece seguro y eficaz.
Las combinaciones con otros antihipertensivos fueron bien toleradas. Aliskiren indujo un efecto hipotensor aditivo en combinación con hidroclorotiazida, con ramipril y con valsartan. En casos que no respondían adecuadamente a 5 mg de amlodipino, la coadministración de aliskiren 150 mg tuvo un efecto hipotensor similar al obtenido al aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg.
En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuadamente a hidroclorotiazida 25 mg, la adición de aliskiren 300 mg indujo una reducción adicional de la presión arterial comparable a la obtenida con la adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg. En pacientes hipertensos diabéticos, la combinación con ramipril indujo una reducción adicional de la presión arterial, a la vez que una menor incidencia de tos.
Se desconoce aún si aliskiren tiene efectos beneficiosos en términos de mortalidad, morbilidad cardiovascular y daño a órganos diana.

Farmacocinética

La farmacocinética de aliskiren parece desviarse de la linealidad. La exposición aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se han identificado los mecanismos responsables, aunque podría deberse a la saturación de los transportadores en el lugar de la absorción o en la vía del aclaramiento hepatobiliar.
Vía oral:
– Absorción: la biodisponibilidad es baja (2-3%). La Cmax se alcanza en 1-3 horas. Tras la administración de una dosis única diaria, el estado estacionario se alcanza en 5-7 días, y las concentraciones entonces son aproximadamente el doble que las obtenidas tras la dosis inicial.
Efecto de los alimentos: las comidas con un alto contenido en grasas, la Cmax y AUC se redujeron en un 85 y 70%, respectivamente.
– Distribución: el Vd es de unos 135 litros, mientras que la unión a proteínas plasmáticas es de 45-50%.
– Metabolismo: aproximadamente el 1,4% de la dosis oral se metaboliza en el hígado, principalmente a través del CYP3A4. Parece que no inhibe los isoenzimas del citocromo P450, ni induce el CYP3A4. Por tanto, no cabe esperar interacciones con agentes que inhiban/ induzcan/se metabolicen por estos enzimas.
– Eliminación: se elimina principalmente inalterado en heces (80%), mientras que la eliminación en orina es minoritaria (20%). El t1/2 es de unas 40 horas, y el aclaramiento plasmático de 9 l/h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: el AUC es un 50% más elevado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes.
– Insuficiencia renal: la Cmax y el AUC relativos en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces los valores en individuos sanos. Sin embargo, la variabilidad no parece correlacionarse con la gravedad de la insuficiencia renal.

Indicaciones

– Tratamiento de la [HIPERTENSION ARTERIAL] esencial, solo o en combinación con otros antihipertensivos.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 150 mg/24 h, pudiendo aumentarse hasta 300 mg/24 h según respuesta clínica. El efecto antihipertensivo se suele alcanzar en las 2 primeras semanas de tratamiento.
– Niños: por falta de datos sobre seguridad y eficacia, no esta recomendado su uso en niños y adolescentes menores de 18 años.
– Ancianos: no se requiere un ajuste de la dosis inicial, sin embargo hay que tener en cuenta que el AUC es más elevado en estos pacientes.
Suspensión del tratamiento: en caso de diarrea grave y persistente, o si aparecen signos de angioedema, interrumpir el tratamiento e informar al medico.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: no se requiere un ajuste de la dosis inicial, sin embargo hay que tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Oral, con una comida ligera, siempre a la misma hora del día.
Dosis omitidas: tomar la dosis omitida tan pronto como sea posible, pero nunca si la siguiente toma esta próxima.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– La administración junto a ciclosporina se desaconseja

Precauciones

– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. Debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia, debe usarse con precaución en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA RENAL] grave. Debido a la falta de datos sobre la seguridad, se debe tener precaución en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 30 ml/min), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión renovascular.
– [ESTENOSIS RENAL]. No hay datos sobre el uso en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón.
– Pacientes con [DESHIDRATACION] y/o [HIPONATREMIA] (aquellos que reciben dosis elevadas de diuréticos) pueden sufrir hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento. Esta situación debe corregirse antes de administrar aliskiren, o se debe iniciar el tratamiento bajo estrecha supervisión médica.
– Riesgo de hiperpotasemia es mayor en pacientes que tomen otros medicamentos que inhiban el sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII), y/o que tengan una función renal comprometida y/o [DIABETES]. Monitorizar de forma estrecha electrolitos y función renal.
– Debe interrumpirse el tratamiento en caso de diarrea grave y persistente, y de angioedema.
– Monitorizar la presión sanguínea para evaluar la respuesta clínica y ajustar la dosis.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento puede ser tomado solo o junto a otros medicamentos para la hipertensión.
– Al inicial el tratamiento o cuando se cambie de dosis, pueden aparecer fatiga o mareos. Si el paciente se encentra mareado, es recomendable que se tumbe. Debe levantarse despacio cuando este tumbado o sentado.
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas. La paciente abandonará el tratamiento cuanto antes al quedarse embarazada o si tuviera la intención de hacerlo, sustituyendo aliskiren por otro medicamento que decida el médico.
– El tratamiento con aliskiren no supone que no deban seguirse las recomendaciones higiénico-sanitarias (restricción de sal, evitar alcohol y tabaco, hacer dieta y ejercicio).
– Se recomienda evitar la utilización de sustitutos de sal sin ponerlo en conocimiento del médico.
– Debe administrarse siempre a la misma hora del día, con una comida ligera.
– Los efectos de este medicamento pueden tardar en aparecer unas 2 semanas, por lo que no se debe suspender su administración sin prescripción médica.
– No se debe cambiar la posología sin recomendación médica.
– Se debe notificar al médico si el paciente presenta diarrea intensa y persistente. Así mismo, se debe interrumpir el tratamiento e informar la médico si aparecen dificultades en la respiración, o al tragar, o hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios y/o lengua.
– Informar al medico si el paciente esta tomando antifúngicos, medicamentos para el corazón e hipertensión, suplementos de potasio o ciclosporina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento, el paciente deberá estar adecuadamente hidratado y los niveles de sodio dentro del rango de normalidad.
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal y electrolitos (niveles de potasio), especialmente en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus o tratados con fármacos que puedan incrementar la kalemia, como diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio.
– Es aconsejable evaluar la eficacia del tratamiento periódicamente, monitorizando la presión arterial.
– El paciente debe ser informado sobre la necesidad de interrumpir el tratamiento si aparecen síntomas de angioedema o diarrea grave y persistente.

Interacciones

– Digoxina. La biodisponibilidad de digoxina puede reducirse ligeramente con la administración junto a aliskiren.
– Fármacos que pueden causar hiperkalemia (IECA, ARAII, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, ciclofosfamida, heparina, trimetoprim). Los efectos sobre el potasio pueden ser aditivos, con el considerable aumento del riesgo de hiperkalemia. Se recomienda monitorizar los niveles de potasio y electrolitos, así como la función renal, especialmente en pacientes diabéticos o aquellos con la función renal alterada.
– Furosemida. Aliskiren parece reducir los niveles de furosemida, por tanto, es recomendable tener precaución y monitorizar los efectos del diurético.
– Inhibidores de glicoproteína P (atorvastatina, ciclosporina, ketoconazol). La inhibición de la glicoproteína P (implicada en la absorción y excreción de aliskiren) puede originar un aumento en las concentraciones plasmáticas, y por tanto en las reacciones adversas de aliskiren. Para atorvastatina y ketoconazol, se sugiere precaución, monitorizando posibles reacciones adversas, y evaluando la necesidad de reducir la dosis de aliskiren. En el caso de ciclosporina, se recomienda evitar la asociación en la medida de lo posible.
– Inductores de glicoproteína P (hipérico, rifampicina). La inducción de la glicoproteína P puede originar un descenso en las concentraciones plasmáticas de aliskiren, y por tanto riesgo de fracaso terapéutico. Precaución y monitorizar el efecto antihipertensivo.
– Irbesartán. Los datos preliminares sugieren que irbesartán puede disminuir el AUC y la Cmax de aliskiren
– Alimentos. Se ha demostrado que las comidas con un alto contenido en grasa reducen la absorción de aliskiren de forma significativa (ver Farmacocinética). Se recomienda tomar con una comida ligera.
Aliskiren no inhibe los isoenzimas CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A. Tampoco induce el CYP3A4. Se metaboliza marginalmente por los enzimas del citocromo P450. Por tanto, no cabe esperar interacciones con agentes que inhiban, induzcan o se metabolicen por estos enzimas.
En ensayos clínicos de farmacocinética no se han identificado interacciones clínicamente relevantes con acenocumarol, amlodipino, atenolol, atorvastatina, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbidamononitrato, e hidroclorotiazida, metformina, warfarina.

Análisis clínicos

– Creatín-quinasa: aumentos de hasta 300%, poco frecuentes (1%).

Embarazo

Categoría C de la FDA (1er trimestre), categoría D de la FDA (2º y 3er trimestre).
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos que permitan conocer la seguridad de aliskiren durante el embarazo, por lo que no es descartable que existan los mismos riesgos que para otros fármacos que actúan sobre el Sistema Renina-Angiotensina. Así:
*Su administración durante el primer trimestre del embarazo podría dar lugar a malformaciones congénitas, especialmente malformaciones cardíacas, por lo que no se recomienda el uso de aliskiren durante el primer trimestre de embarazo,
*Su administración durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo podría dar lugar a efectos embriotóxicos (disminución de la funcionalidad renal e incluso anuria, oligohidramnios, hipotensión fetal retraso de la osificación craneal, muerte fetal) y neonatales (insuficiencia renal reversible o irreversible, hipotensión, hipercalemia). Aliskiren debe considerarse contraindicado durante el embarazo, especialmente a partir del segundo y tercer trimestre.
Cuando se planifique o se confirme un embarazo, el tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa tan pronto como sea posible.

Lactancia

Se desconoce si aliskiren se excreta con la leche. Debido a los posibles efectos hipotensores sobre el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de aliskiren.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos, sin embargo hay que tener en cuenta que el AUC parece ser más elevado en estos pacientes. Además, hay tener presente que los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos hipotensores y a las reacciones adversas (especialmente la diarrea). Se recomienda vigilar al paciente al iniciar el tratamiento y al aumentar las dosis, monitorizando la presión arterial, electrolitos y función renal.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, pueden producirse mareos o fatiga asociados a la medicación antihipertensiva. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas en general fueron leves y transitorias. Sólo en raras ocasiones requirieron la interrupción del tratamiento. La reacción adversa más frecuente fue la diarrea.
– Digestivas: frecuentes (1-10%): [DIARREA] (interrumpir el tratamiento si es grave y persistente). Podría ser mas frecuente en mujeres y ancianos.
– Cardiovasculares: Poco frecuentes (0,1-1%): [HIPOTENSION] excesiva. No parece producir hipotensión tras la primera dosis, a pesar de lo cual, es conveniente tener precaución al iniciar el tratamiento o modificar la dosis, especialmente en acianos.
– Neurológicas/psicológicas: frecuentes (1-10%): [CEFALEA].
– Respiratorias: [TOS SECA]. La incidencia fue similar al grupo placebo (< 1%) y por tanto, menor que en los IECA.
– Alérgicas/dermatológicas: poco frecuentes (0,1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Raras (0,01-0,1%): [ANGIOEDEMA]. Interrumpir el tratamiento si aparecieran signos de angioedema (dificultades en la respiración, o al tragar, o hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios y/o lengua)
– Hematológicas: Poco frecuentes (0,1-1%): [ANEMIA]. Se han registrado pequeños descensos en hemoglobina y hematocrito. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia.
– Metabólicas: la [HIPERPOTASEMIA] puede ser poco frecuente (1%) en hipertensos en monoterapia, pero es frecuente (5,5%) en combinación con IECA en diabéticos. Se recomienda especial precaucion y un control rutinario de los electrolitos y de la función renal en los pacientes con diabetes mellitus, enfermedad renal o insuficiencia cardiaca. Poco frecuentes (0,1-1%): [HIPERURICEMIA] (más frecuente en combinación con diuréticos).

Sobredosis

Síntomas: los datos son limitados. La máxima dosis que ha sido utilizada es 600 mg/día, sin llegar a ser tóxica. El síntoma más probable es la hipotensión.
Tratamiento de soporte.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

2008, Agosto.