Acción y mecanismo

– [FACTOR VITAMINICO]. Vitamina del grupo B, el ácido folínico (como folinato cálcico) es la forma activa del ácido fólico, el cual interviene como cofactor en la síntesis de nucleoproteínas y en la eritropoyesis.
– Su acción como modulador del metabolismo celular del 5-fluorouracilo (5-FU) se basa en que algunos tumores, como el cáncer colorrectal, son resistentes al 5-FU. Esto se debe a la deficiencia de folatos endógenos reducidos, o bien a que la enzima timidilato-sintetasa tiene reducida su capacidad de unión al ácido fluorodesoxiuridílico, con lo que disminuye la formación del complejo ternario, necesario para que el 5-FU ejerza su acción terapéutica. El ácido folínico potencia la acción terapéutica del 5-FU mediante la estabilización del complejo ternario entre el ácido fluorodesoxiuridílico, timidilato-sintetasa y 5.10-metilen-THF (cofactor) y, asimismo, incrementando el nivel de fijación enzimática.
– El folinato cálcico se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de folato, como el metotrexato. El folinato cálcico y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por el transporte dentro de las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protege a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El folinato cálcico sirve como una fuente prereducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.

Farmacocinética

– Absorción: El nivel plasmático máximo se alcanza 2 horas después de la administración oral.
La biodisponibilidad de una dosis oral es del 92% en comparación con la biodisponibilidad de la administración intravenosa.
– Metabolismo: El folinato cálcico es un racemato donde la forma-L (L-5-formil-tetrahidrofolato, L-5-formil-THF), es un enantiómero activo. El metabolito mayor del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), es el enantiómero activo.
– Distribución: No se conoce el volumen de distribución del ácido folínico. Los niveles séricos máximos de ácido folínico se alcanzan 10 minutos después de la administración intravenosa. El AUC para el L-5-formil-THF y 5-metil-THF eran 28,4 ± 3,5 mg.min/l y 129 ± 112 mg.min/l después de una dosis de 25 mg. El isómero-D inactivo se presenta en una mayor concentración que el L-5-formil-tetrahidrofolato.
– Eliminación: se excreta el 80-90% con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos), 5-8% con las heces. La semivida de eliminación es 32-35 minutos para la forma-L activa y 352-485 minutos para la forma-D inactiva, respectivamente. La semivida terminal total de los metabolitos activos es de unas 6 horas (después de la administración intravenosa e intramuscular).

Indicaciones

– [ANEMIA MEGALOBLASTICA] por deficiencia de folatos (Vía Oral).
– [DEFICIT DE ACIDO FOLICO]: Deficiencia de folatos en alcoholismo, síndrome de malabsorción, deficiencias nutricionales en niños y ancianos.
– Profilaxis y tratamiento de [INTOXICACION POR AGENTES ANTI-FOLATO (TIPO METOTREXATO)].
– Antídoto en sobredosificación accidental por metotrexato.

Posología

Oral.
* Tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de folatos: 15 mg/24 horas, normalmente durante 10-15 días. La dosis máxima es de 25 mg ya que la absorción es saturable.
* Terapia de “rescate” de efectos hematopoyéticos: el régimen de dosificación para el rescate con folinato cálcico depende de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato dictaminará el régimen de dosis de rescate con folinato cálcico.
Las siguientes pautas pueden servir para ilustrar los regímenes utilizados en adultos y ancianos.
El rescate con folinato cálcico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg-500 mg/m2 de superficie corporal.
Comenzar el tratamiento con ácido folínico después de un intervalo de tiempo (normalmente 24 h) desde la infusión de metotrexato. Los regímenes de dosificación varían dependiendo de la dosis de metotrexato administrada
– Oral: 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2)/6 horas y para un total de 10 dosis.
Deben valorarse, al menos una vez al día, la creatinina en suero y los niveles de metotrexato. La administración debe mantenerse hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µmol/L, junto con una buena hidratación (3 litros/día) y la alcalinización de la orina (a un pH de 7 o mayor).
Con el régimen de dosificación habitual y una eliminación normal de metotrexato, el nivel de metotrexato en suero debería ser menor a 10 µM 24 horas después de la administración de metotrexato, menor a 1 µM a las 48 horas e inferior a 0,1µM a las 72 horas.
– Si hay un retraso tardío en la eliminación del metotrexato (el nivel en suero de metotrexato permanece por encima de 0,1 µM a las 72 horas después de la administración de metotrexato o es mayor de 0,1 µM a las 96 horas), entonces la dosis inicial se continuará con 15 mg/6 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µM.
– En casos de retraso precoz en la eliminación de metotrexato (el nivel en suero de metotrexato es >ó = 10 µM a las 24 horas ó > ó = a 1 µM a las 48 horas después de la administración de metotrexato); o se ha producido un incremento del 100% o mayor del nivel de creatinina en suero a las 24 horas de haber realizado la administración de metotrexato, se recomienda una administración de folinato cálcico IV. Asimismo, en presencia de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, el folinato cálcico debería ser administrado parenteralmente.
La hidratación (3 litros/día) y la alcalinización de la orina con bicarbonato sódico debe asegurarse concomitantemente. La cantidad de bicarbonato debe ajustarse para mantener la orina a un pH de 7 o mayor.
* Antídoto de sobredosificación por antifolínicos (trimetrexato, trimetoprim, pirimetamina).
a) Toxicidad de Trimetrexato: Prevención: El folinato cálcico debe ser administrado cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El folinato cálcico puede ser administrado por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de folinato cálcico deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.
Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de folinato cálcico): en este caso se recomienda la administración de folinato vía intravenosa (consultar ficha técnica correspondiente).
b) Toxicidad por Trimetoprim: Tras suspender trimetoprim, 7,5 mg / día folinato calcico por vía oral hasta la normalizacion del recuento hematologico.
c) Pirimetamina: En casos de altas dosis de pirimetamina o de tratamientos prolongados con bajas dosis de esta se administraran de 7,5 mg a 45 mg/dia de folinato cálcico basados en los recuentos hematologicos. Teniendo en cuenta que la absorción se satura a partir de 25 mg, en estas circunstancias sería recomendable usar la vía parenteral.

Parenteral:
– Tratamiento de rescate en la terapia con metotrexato:
Como el régimen de dosificación para el rescate con folinato cálcico depende ampliamente de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato dictaminará el régimen de dosis de rescate con folinato cálcico. Por tanto, es mejor referirse al protocolo aplicado de metotrexato de dosis intermedias o altas, en lo que respecta a la posología y método de administración del folinato cálcico.
– Adultos, ancianos y niños: El rescate con folinato cálcico tiene que realizarse mediante administración parenteral en pacientes con síndromes de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales cuando la absorción enteral no esté asegurada. Deben administrarse dosis por encima de 25 – 50 mg debido a la absorción enteral saturable del folinato cálcico.
El rescate con folinato cálcico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg – 500 mg/m2 de superficie corporal.
La dosis y duración del rescate con folinato cálcico depende en primer lugar del tipo y la dosis de la terapia con metotrexato, la aparición de síntomas de toxicidad, y la capacidad de excreción individual para el metotrexato.
Como norma, la primera dosis de folinato cálcico es de 15 mg (6-12 mg/m2) para administrarse 12-24 horas (24 horas como máximo) después del inicio de la perfusión de metotrexato. La misma dosis se administra cada 6 horas a lo largo de un periodo de 72 horas. Después de varias dosis por vía parenteral, puede cambiarse el tratamiento a la forma oral.
Además de la administración de folinato cálcico, las medidas para asegurar una pronta excreción del metotrexato (mantenimiento de un elevado rendimiento urinario y alcalinización de la orina) son parte integral del tratamiento de rescate con folinato cálcico. La función renal debe ser monitorizada mediante medidas diarias de la creatinina sérica.
48 horas después del inicio de la perfusión del metotrexato, debe medirse el nivel residual del mismo. Si el nivel residual de metotrexato es > 0,5 µmol/l, se deben adaptar las dosis de folinato cálcico de acuerdo a lo siguiente:
– Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato:
= 0,5 µmol/l: Folinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: 15 mg/m2.
– Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato:
= 1,0 µmol/l: Folinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: 100 mg/m2
– Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato:
= 2,0 µmol/l: Folinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: 200 mg/m2
– En combinación con 5-fluorouracilo en terapia citotóxica:
Se utilizan diferentes regímenes y diferentes dosis, sin que se haya demostrado que ninguna de ellas sea la óptima.
Adultos y ancianos en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado o metastático (se proporcionan como ejemplos. No hay datos sobre la utilización de estas combinaciones en niños):
Pauta bimensual: 200 mg/m2 de folinato cálcico mediante perfusión intravenosa a lo largo de dos horas, después de 400 mg/m2 de 5-FU en bolo y una perfusión a las 22 horas de 5-FU (600 mg/ m2) durante 2 días consecutivos, cada 2 semanas en los días 1 y 2.
Pauta semanal: 20 mg/m2 de folinato cálcico por inyección intravenosa en bolo o 200 – 500 mg/m2 por perfusión intravenosa a lo largo de 2 horas, seguida de 500 mg/m2 de 5-FU por inyección intravenosa en bolo en la mitad o al final de la perfusión de folinato cálcico.
Pauta mensual: Folinato cálcico administrado a dosis de 20 mg/m2 mediante inyección intravenosa en bolo, o 200 – 500 mg/m2 mediante perfusión intravenosa a lo largo de 2 horas, seguida de 425 ó 370 mg/ m2 de 5-FU como inyección intravenosa en bolo durante 5 días consecutivos.
Para la terapia de combinación con 5-fluorouracilo, la modificación de la dosis de 5-fluorouracilo y el intervalo libre de tratamiento puede ser necesaria dependiendo de la condición del paciente, respuesta clínica y toxicidad limitante de la dosis. No se requiere una reducción de la dosis de folinato cálcico.
La decisión sobre el número de ciclos repetidos utilizados se deja al criterio del médico.
– Antídoto para los antagonistas de ácido fólico: trimetrexato, trimetoprima y pirimetamina:
Toxicidad de trimetrexato: Prevención: El folinato cálcico debe ser administrado cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El folinato cálcico puede ser administrado tanto por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m2 durante 5 a 10 minutos cada 6 horas hasta una dosis diaria total de 80 mg/m2, como por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de folinato cálcico deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.
Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de folinato cálcico): después de interrumpir el trimetrexato, 40 mg/m2 IV de folinato cálcico cada 6 horas durante 3 días.
Toxicidad de trimetoprima: Después de interrumpir la trimetoprima, administrar 3-10 mg/día de folinato cálcico hasta recuperar un recuento sanguíneo normal.
Pirimetamina: En caso de administración de altas dosis de pirimetamina o de tratamiento prolongado con dosis bajas, deben administrarse simultáneamente de 5 a 50 mg/día de folinato cálcico, basándose en los resultados de los recuentos sanguíneos periféricos.
– Normas para la correcta administración: Únicamente para administración intravenosa e intramuscular. En caso de administración intravenosa, no deben inyectarse más de 160 mg de folinato cálcico por minuto debido al contenido en calcio de la solución (0,002 mmol de calcio por mg de ácido folínico).Para la perfusión intravenosa, el folinato cálcico puede ser diluido con solución de cloruro de sodio al 0,9% o solución de glucosa al 5%, antes de su uso.
Los comprimidos pueden tomarse en ayunas o después de las comidas.

Contraindicaciones

– El folinato cálcico no debe administrarse como agente único en el tratamiento de la [ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B-12] u otra [ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B-12] megaloblástica, debido a que puede enmascarar la anenia pues aunque origina remisión hematológica, no impide la remisión de las manifestaciones neurológicas.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato está asociada potencialmente con la excreción retrasada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del folinato cálcico.
– [EPILEPSIA]: El folinato cálcico puede disminuir el efecto de los fármacos antiepilépticos (fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas), y puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes epilépticos debido a disminución de los niveles plasmáticos de ciertos antiepilépticos. Los folatos inducen el metabolismo hepático de algunos antiepilépticos al actuar como cofactores enzimáticos.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El folinato cálcico formas parenterales sólo debe administrarse por inyección intramuscular o intravenosa, y no debe administrarse por vía intratecal. Se ha producido muerte cuando se administró ácido folínico por vía intratecal después de una sobredosis intratecal de metotrexato.
– Vigilad posibles signos de reacciones de alergia, tales como prurito, urticaria, respiración forzada.
– El tratamiento combinado de 5-fluorouracilo/folinato cálcico no debe ser iniciado ni mantenido en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la severidad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.
Como la diarrea puede ser una señal de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser cuidadosamente monitorizados hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que produzca la muerte.
– El tratamiento con folinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas resultantes de la deficiencia en vitamina B12.
– Muchos productos medicinales citotóxicos – inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN-conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.
– En epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de ataques debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de dosis de fármacos antiepilépticos durante la administración de folinato cálcico y después de la discontinuación.
– Deben evitarse dosis excesivas del folinato cálcico, ya que esto puede impedir la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC cuando el folinato cálcico se acumula después de tratamientos repetidos.
– La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos productos medicinales comparten el mismo sistema de transporte.
– Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de folinato cálcico aumenta, disminuye la efectividad del folinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.

Interacciones

– Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, primidona y succinimidas): hay estudios en los que se ha registrado que tratamientos prolongados con estos anticonvulsivantes pueden disminuir los niveles plasmáticos de ácido fólico. Por otro lado, se ha registrado inhibición del efecto anticonvulsivante.
– Fluorouracilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad y eficacia del 5-fluorouracilo. No se ha establecido el mecanismo.
– Sulfasalazina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de la absorción de ácido fólico.
– Sulfametoxazol/Trimetroprim, pirimetamina: hay estudios con estos antagonistas del ácido fólico en los que se ha registrado inhibición del efecto del ácido fólico en pacientes con anemia megaloblástica.

Embarazo

Categoría A de la FDA, (Categoría C a dosis altas). No se han realizados estudios adecuados con folinato cálcico sobre la toxicidad reproductora en animales. No hay indicios de que el ácido fólico induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas, donde deben sopesarse los beneficios que el fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas de folatos, no hay limitaciones respecto al uso de folinato cálcico con el objeto de disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.

Lactancia

El ácido fólico es excretado en bajas cantidades en leche materna. Durante la lactancia los requerimientos de ácido fólico están aumentados; sin embargo, las cantidades existentes en leche son adecuadas para suplir los requerimientos del lactante, aunque se puede necesitar suplementación en lactantes de bajo peso, en aquellos cuyas madres muestren deficiencia de ácido fólico, o en aquellos con infecciones o diarrea prolongada. Se recomienda la suplementación materna en el caso de mujeres con una dieta inadecuada. La Academia Americana de Pediatría considera el consumo de ácido fólico compatible con la lactancia.

Niños

Los requerimientos de ácido fólico varían con la edad.

Ancianos

Un estudio reciente ha relacionado el incremento de las concentraciones de homocisteína con la edad y bajos niveles de folato y vitaminas B6 y B12. Los datos sugieren que los niveles altos de homocisteina pueden estar relacionados con el desarrollo de enfermedad vascular oclusiva y pueden incrementar el riesgo de infarto de miocardio. Por todo ello, puede ser aconsejable considerar los niveles de folato en mayores de 65 años de edad.

Efectos sobre la conducción

No hay evidencia de que el folinato cálcico tenga efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas

Para ambas indicaciones terapéuticas:
– Inmunológicas: Muy raros (< 0,01%): reacciones alérgicas, incluyendo [ANAFILAXIA] y [URTICARIA].
– Neurológicos/psiquiátricos: Raros (0,01 – 0,1%): [INSOMNIO], [AGITACION] y [DEPRESION] después de dosis elevadas, aumento en la frecuencia de [CRISIS EPILEPTICA] (véase interacciones).
– Generales: Poco frecuentes (0,1 – 1%): se ha observado [FIEBRE] después de la administración de folinato cálcico como solución para inyección.
Terapia de combinación con 5-fluorouracilo: Generalmente, el perfil de seguridad depende del régimen aplicado de 5-fluorouracilo debido al aumento de la toxicidad inducida por 5-fluorouracilo.
Régimen mensual:
– Gastrointestinales: Muy frecuentes (>10%): [VOMITOS] y [NAUSEAS].
– Generales y condiciones en los lugares de administración: Muy frecuentes (>10%): [MUCOSITIS] (severa). No hay incremento de otras toxicidades inducidas por 5-fluorouracilo (ejemplo: neurotoxicidad).
Régimen semanal:
– Gastrointestinales: Muy frecuentes (>10%): [DIARREA] con grados mayores de toxicidad y deshidratación, que resultan en el ingreso hospitalario para el tratamiento e incluso la muerte.

Sobredosis

No se han reportado secuelas en pacientes que hayan recibido significativamente más folinato cálcico que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2006.