Acción y mecanismo

Antidepresivo tricíclico derivado de la
dibenzoxepina. Actúa bloqueando la recaptación de
neurotransmisores por la membrana neuronal, con lo que se
potencian los efectos de éstos últimos. Presenta actividad
anticolinérgica que puede ser aprovechable para el tratamiento de
ciertas patologías (enuresis…), o ser la causa de muchos de sus
efectos secundarios.
Produce sedación intensa tanto en personas sanas como en
deprimidas.

Farmacocinética

Vía oral: La absorción es rápida, Tmax=2 h. Sufre extensa demetilación por efecto de primer paso, dando lugar al metabolito activo desmetildoxepina. Su biodisponibilidad es del 13-45%. Es metabolizado en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina, la mayor parte en forma matabolizada. Su semivida de eliminación es de 8-25 h (doxepina), y 30-80 h (desmetildoxepina).

Indicaciones

– [DEPRESION]: ansiedad o insomnio asociado a depresión.

Posología

Vía oral. Adultos: 25 mg/8 h, pudiendo incrementarse la dosis diaria, en función de la respuesta clínica, hasta un máximo de 100 mg/8 h (300 mg/día).
La administración de una única dosis diaria se hará, de preferencia, por la noche. Se aconseja administrar las formas orales conjuntamente con alguna comida.

Contraindicaciones

– Alergia a doxepina o [ALERGIA A ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS]: Hay riesgo de sensibilidad con otros antidepresivos tricíclicos de estructura química similar.
– [POSTINFARTO DE MIOCARDIO]: periodo de recuperación tras infarto agudo de miocardiao, ante el riesgo de producir bloqueo cardiaco.
– Uso simultáneo con IMAOs o en el periodo de 14 días antes o después del tratamiento con inhibidores de la monoamino-oxidasa (riesgo de crisis hipertensivas, convulsiones graves e incluso muerte).
– Intervalo QT largo congénito.

Precauciones

– Alteraciones cardiovasculares [ANGINA DE PECHO], [ARRITMIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA]: Los antidepresivos tricíclicos, han provocado arritmias, taquicardia sinusal y prolongación del tiempo de conducción, especialmente cuando se administran a dosis altas. Ha habido casos de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular con fármacos de esta clase.
– [EPILEPSIA]: puede disminuir el umbral convulsivo.
– [ESQUIZOFRENIA], [PSICOSIS]: puede aumentar el riesgo de alteraciones psicóticas. Los delirios paranoides, con o sin hostilidad asociada, pueden agravarse.
– [TRASTORNOS BIPOLARES]: En la psicosis maniaco-depresiva, los pacientes deprimidos pueden experimentar un cambio a la fase maníaca.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO] o presión intraocualar elevada, [HIPERTROFIA PROSTATICA] o [UROPATIA OBSTRUCTIVA]: debido a los efectos anticolinérgicos puede aumentar la presión intraocular o la retención urinaria debido a sus efectos anticolinérgicos, agravando así la enfermedad.
– [ESTREÑIMIENTO]: Se debe tener cuidado en pacientes con estreñimiento crónico. Los antidepresivos tricíclicos pueden causar íleo paralítico, particularmente en ancianos y en los pacientes confinados en cama.
– [HIPERTIROIDISMO]: debido al riesgo de toxicidad cardiovascular.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en hígado, deberá ajustarse la posología al grado funcional hepático. En pacientes con insuficiencia hepática grave hay riesgo de crisis hipertensivas.
Tumores de la médula suprarrenal (p. ej. [FEOCROMOCITOMA], [NEUROBLASTOMA]: podría provocar una crisis hipertensiva.
– En algunos casos se han descrito aumentos o disminuciones de los niveles de glucosa con la administración de antidepresivos tricíclicos.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– [SINDROME SEROTONINERGICO]: Hay riesgo de Síndrome Serotoninérgico, con síntomas como hiperpirexia, mioclono, agitación, convulsiones, delirio y coma, al administrar la doxepina conjuntamente con fármacos serotoninérgicos, como por ejemplo ISRSs, ISRSNas, antidepresivos tricíclicos o litio. Se aconseja un periodo de lavado de dos o tres semanas antes y después del tratamiento con fluoxetina.
– [CIRUGIA]: Si es posible, suspender el tratamiento unos días antes de una intervención quirúrgica. El anestesista deberá ser informado que el paciente esta siendo tratado con este fármaco, ya que la anestesia puede incrementar el riesgo de hipotensión y arritmias.
– Se han comunicado casos de hiperpirexia al administrar antidepresivos tricíclicos con fármacos anticolinérgicos o neurolépticos, particularmente en tiempo caluroso.
– [TENDENCIAS SUICIDAS]: El riesgo de suicidio puede aumentar en los primeros estadíos de la recuperación. Los pacientes con historia de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presenten un grado significativo de ideación suicida previo al comienzo del tratamiento, presentan mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, especialmente si son menores de 25 años de edad. Por lo tanto, se debe supervisar estrechamente a los pacientes durante el tratamiento, particularmente a aquéllos de alto riesgo, especialmente en las fases iniciales del tratamiento y después de cambios en la dosis.
– [SINDROME DE QT LARGO]: Dosis superiores a las terapéuticas aconsejadas o a concentraciones plasmáticas superiores a las terapéuticas, puede existir un riesgo de prolongación del QTc y de torsades de pointes. Es improbable que de lugar a torsade de pointes cuando se utiliza a las dosis recomendadas y en pacientes sin otros factores de riesgo (como por ejemplo utilización de otros fármacos prolongadores del intervalo QT, bradicardia, desequilibrio electrolítico -Ej hipocalemia-, síndrome de QT largo congénito, uso concomitante con fármacos inhibidores de su metabolismo).

Advertencias/consejos

Se debe iniciar la terapia con dosis bajas y aumentarlas gradualmente. Se puede precisar entre 2 y 4 semanas para alcanzar una respuesta clínica significativa. En caso de anestesia general, es aconsejable interrumpir el tratamiento 1-2 días antes de la intervención.

Interacciones

La doxepina se metaboliza ampliamente en el hígado, pudiendo interaccionar a ese nivel con determinados fármacos que pueden inhibir su metabolismo, aumentando los niveles plasmáticos de antidepresivo y pudiendo conducir a una potenciación de su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con otros antidepresivos tricíclicos con los siguientes fármacos:
– Antipsicóticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos), estrógenos, fluoxetina, fluvoxamina, valproico, valpromida.
– Cimetidina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (81%) y de la semivida plasmática (51%) de doxepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Dextropropoxifeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (100%) de doxepina y de su metabolito con potenciación de su acción y/o toxicidad (letargo), por posible inhibición de su metabolismo hepático.
Además existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:
– Antihipertensivos (clonidina, guanetidina, metildopa): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución del efecto antihipertensivo por inhibición de sus mecanismos de transporte, si la doxepina se utiliza a dosis mayores de 200 mg diarios. – Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado una potenciación de la toxicidad con una mayor alteración psicomotora.
– Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (46%) de doxepina, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Colestiramina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del efecto de doxepina, por reducción de su absorción.
Existen datos clínicos de las siguientes interacciones con otros antidepresivos tricíclicos:
– Anticolinérgicos: puede darse una potenciación de la acción y/o toxicidad por adición de sus efectos anticolinérgicos.
– Antidepresivos IMAO: potenciación de la toxicidad, por posible efecto sinérgico sobre los niveles de serotonina. Evitar su administración simultánea o en las dos semanas posteriores a la finalización del tratamiento con estos agentes.
– Antiepilépticos (barbitúricos, carbamazepina): disminución de los niveles plasmáticos de antidepresivo con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Riesgo de prologanción del intervalo QT y aparición de torsade de pointes. Se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Levodopa: potenciación de la toxicidad del antidepresivo, con aparición de hipertensión, por adición de sus efectos elevadores sobre los niveles de neurotransmisores vasopresores.
– Linezolid: Posible aparición de un síndrome serotonérgico. Se recomienda evitar la asociación.
– Morfina: aumento de los niveles plasmáticos de morfina y potenciación de su efecto.
– Simpaticomiméticos de acción directa: potenciación de la toxicidad, por posible bloqueo de la recaptación de adrenalina de las terminaciones presinápticas.
La doxepina puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de hormona luteinizante (LH).

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ratas y ratones no registraron efectos teratógenos aunque sí un aumento en la incidencia de muerte neonatal. No hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en humanos. Con el uso de antidepresivos tricíclicos justo antes del parto, se han descrito problemas cardíacos, irritabilidad, distress respiratorio, espasmos musculares, crisis convulsivas y retención urinaria en los recién nacidos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

La doxepina y su metabolito activo (desmetildoxepina) se excretan con la leche materna (proporción leche/plasma, 0,3-1). Aunque sólo se han detectado efectos adversos en uno de los dos casos registrados hasta la fecha, no se debe descartar la posibilidad de efectos adversos en el lactante (en especial sobre el SNC a largo plazo). Sólo se admite el uso en madres lactantes utilizando dosis moderadas.

Niños

La seguridad y la eficacia del uso de doxepina en niños menores de 12 años no han sido establecidas. Los niños son más sensibles a la sobredosificación aguda que puede ser grave y potencialmente mortal. Al aumentar la dosificación en niños aumenta el riesgo de efectos adversos tales como alteraciones en el electrocardiograma, nerviosismo, trastornos del sueño, cansancio, sin que se potencie necesariamente el efecto terapéutico. Uso aceptado para el tratamiento de la depresión en mayores de 12 años, recomendándose una reducción de la dosificación ya que los adolescentes también pueden mostrarse más sensibles a la dosis. Se recomienda especial control clínico durante el tratamiento.

Ancianos

Los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos tales como retención urinaria (especialmente en hombres mayores con hipertrofia prostática), delirio anticolinérgico, hipotensión y sedación. Estos efectos pueden dar lugar a un aumento de la ansiedad conduciendo posiblemente a un aumento innecesario de la dosis. Si además existe enfermedad cardiovascular, aumenta el riesgo de problemas en la conducción, arritmias, taquicardia, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio. Los ancianos presentan enlentecimiento del metabolismo y/o de la excreción. Se recomienda una reducción de la dosificación e incrementar la dosis más gradualmente, así como un especial control clínico.

Efectos sobre la conducción

Los antidepresivos pueden producir somnolencia, disminución de la alerta psíquica, e incluso vértigo. Por ello, no conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de doxepina son, en general, frecuentes, moderadamente importantes y en algunos casos raves. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y autónomo. Las reacciones adversas más características son:
-Frecuentemente (10-25%): sedación y efectos anticolinérgicos: sequedad de boca, estreñimiento que ocasionalmente puede inducir
un íleo paralítico, retención urinaria, visión borrosa, trastornos de la acomodación, glaucoma e hipertermia.
-Ocasionalmente (1-9%): somnolencia; hipotensión ortostática y taquicardia especialmente en ancianos, arritmia cardiaca, depresión miocárdica, cambios en el ECG (prolongación en los intervalos QT y QRS); erupciones exantemáticas, leucopenia, agranulocitosis, ictericia colestática y aumento de peso.
-Raramente (<1%): confusión especialmente en ancianos, reducción de la concentración, alucinaciones, pesadillas, manía, parestesia, cefalea, neuropatía periférica, ataxia, temblor, convulsiones, tinnitus, estomatitis, náuseas, vómitos, alteraciones del gusto (sabor agrio o metálico), reacciones de fotosensibilidad, disartria, conjuntivitis, anisocoria, mialgia, galactorrea, impotencia sexual, pérdidas menstruales.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de convulsiones, fiebre con sudoración, hipertensión o hipotensión, dificultad en la respiración, pérdida de control vesical o rigidez muscular grave.