Acción y mecanismo

La enfuvirtida actúa bloqueando la penetración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+, al inhibir el proceso por el que la cubierta viral se funde con la membrana celular, impidiendo la penetración del contenido viral en los linfocitos CD4+.
El complejo glucoproteico gp120/gp41, expresado en la cubierta viral es determinante para que el VIH-1 penetre en la célula diana (linfocitos T con receptores CD4 en su membrana), precedido por la unión del virus con la célula, a través del encaje con el receptor CD4.
Esta interacción provoca un importante cambio conformacional de los elementos expuestos de la gp120 a los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4 acoplados a proteína G, caracterizado por la presencia de siete dominios de transmembrana y presentes sobre la membrana de los linfocitos CD4+. Este contacto provoca la supresión del efecto constrictivo de la gp120 sobre la gp41, lo que conduce a la inserción del péptido de fusión en la membrana linfocitaria y facilitando la fusión de la membrana linfocitaria con la cubierta viral.
El mecanismo de acción específico de la enfuvirtida transcurre a través de la asociación del fármaco con un heptámero de repetición (HR1), situado en la superficie viral dentro de la subunidad gp41 del VIH. Esta asociación impide el cambio conformacional requerido en la gp41 para fusionarse con la membrana de los linfocitos T CD4+.
La enfuvirtida es un péptido sintético constituido por 36 aminoácidos, que recuerda un fragmento de la secuencia de la glucoproteína gp41 presente en la cubierta viral del VIH.

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad absoluta tras la administración subcutánea de 90 mg en el abdomen fue de 84,3 ± 15,5% con una Cmax de 4,59 ± 1,5 mcg/ml, y el AUC fue de 55,8 ± 12,1 mcg*h/ml. La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorción subcutánea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o el brazo. El valor medio de concentración plasmática mínima en estado de equilibrio varió entre 2,6 y 3,4 mcg/ml en cuatro estudios diferentes (N= 9 a 12).
– Distribución: El volumen de distribución en el equilibrio fue de 5,5 ± 1,1 litros. Se une en un 92% a las proteínas del plasma. La enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de unión por otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros fármacos de sus lugares de unión.
– Metabolismo: Como péptido que es, se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes; luego, los aminoácidos se reciclan dentro del organismo. Los estudios in vitro con microsomas humanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P450.
– Eliminación: El aclaramiento de 90 mg (iv) fue de 1,4 ± 0,28 l/h y la semivida de eliminación fue de 3,2 ± 0,42 h. Después de administrar una dosis subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación ( DE) es de 3,8 0,6 h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios específicos.
– Insuficiencia Renal: No se ha realizado un estudio específico de farmacocinética en pacientes con alteración renal ni entre aquellos sometidos a diálisis. Sin embargo, el análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes que intervinieron en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado con ningún efecto clínico relevante cuando el aclaramiento de creatinina es mayor de 35 ml/min.
– Sexo y peso: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos clínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% inferior en el sexo femenino que en el sexo masculino, con independencia del peso, y aumenta según lo hace el peso corporal, con independencia del sexo (20% superior para personas de 100 kg y 20% inferior para pacientes de 40 kg, en relación con un paciente prototipo de 70 kg). Sin embargo, estas variaciones carecen de significado clínico y no se precisa ningún ajuste posológico.
– Raza: no difiere entre las personas de raza negra comparadas con las de raza blanca.
– Niños: Se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida entre 32 niños. La dosis de 2 mg/kg aplicada dos veces al día (con un máximo de 90 mg, dos veces al día) proporcionó concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados con 90 mg, dos veces al día.

Indicaciones

– [SIDA]: en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antirretrovirales, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, o que tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos.
Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento antirretroviral, hay que prestar atención especial a la historia terapéutica de cada paciente y a los patrones de mutaciones asociados con los distintos medicamentos.

Posología

– Adultos y adolescentes mayores de 16 años: 90 mg/12 h.
– Ancianos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.
– Niños 6 años y adolescentes: La experiencia se basa en un número muy limitado de niños. La pauta posológica que se está siguiendo en los ensayos clínicos en marcha es la siguiente:
Niños de 11,0 a 15,5 kg: 27 mg/12 h. De 15,6 a 20,0 kg: 36 mg/12 h. De 20,1 a 24,5 kg: 45 mg/12 h. De 24,6 a 29,0 kg: 54 mg/12 h. De 29,1 a 33,5 kg: 63 mg/12 h. De 33,6 a 38,0 kg: 72 mg/12 h. De 38,1 a 42,5 kg: 81 mg/12 h. > de 42,6 kg: 90 mg/12 h.
No hay datos disponibles para establecer recomendaciones posológicas en niños menores de 6 años.
– Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 35 ml/min. No se dispone de datos para establecer una dosis recomendada en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min o con tratamiento en diálisis.
– Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para establecer recomendaciones posológicas para los pacientes con alteración hepática.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.

Precauciones

– Al igual que otros antirretrovirales, la enfuvirtida debe combinarse lo más adecuadamente posible con otros antirretrovirales a los cuales el virus del paciente sea sensible.
– Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos con enfuvirtida prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas, a través del contacto sexual o de la contaminación de la sangre. Los pacientes deben continuar empleando las medidas de prevención apropiadas. También se debe informar a los pacientes que este medicamento no cura la infección por el VIH-1.
– [NEUMONIA]: Se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas en pacientes tratados con este medicamento, y de manera más notable un aumento en la incidencia de neumonía. Los pacientes deben recibir una vigilancia estrecha por si apareciera algún signo o síntoma de neumonía.
– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad y en raras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad se han repetido con la reexposición. Las complicaciones comprenden rash, fiebre, nauseas y vómitos, escalofríos, rigidez, tensión sanguínea baja y transaminasas hepáticas elevadas en suero en varias combinaciones, y posible reacción primaria del complejo inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes que presenten signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida y acudirán al médico para su evaluación de inmediato. El tratamiento con enfuvirtida no se debe reiniciar tras la aparición de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción de hipersensibilidad que se considere como relacionada con enfuvirtida. No se han identificado los factores de riesgo que predicen la aparición o la gravedad de la hipersensibilidad a la enfuvirtida.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La seguridad y la eficacia de la enfuvirtida no se ha estudiado de manera específica en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitis crónica B y C, en tratamiento con antirretrovirales tienen mayor riesgo de experimentar acontecimientos adversos hepáticos graves o potencialmente mortales. Algunos pacientes que participaron en los ensayos en fase III estaban co-infectados por la hepatitis B/C. En ellos la adición de enfuvirtida no aumento la incidencia de acontecimientos hepáticos. En caso de tratamiento antirretroviral concomitante para la hepatitis B o C, se deberá consultar también la información del producto relevante para estos medicamentos.
– La administración a sujetos no infectados por el VIH-1 puede determinar la formación de anticuerpos antienfuvirtida que reaccionen de forma cruzada con el antígeno gp41 del VIH. Esto podría ocasionar un resultado falso positivo del test de ELISA de anticuerpos anti-VIH.
– No hay experiencia en pacientes con la función hepática disminuida o en pacientes con alteración renal grave y los datos disponibles en pacientes con alteración renal moderada son limitados. Este medicamento se debe emplear con precaución en estas poblaciones.
– Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que
consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

Interacciones

– No se esperan interacciones farmacocinéticas con repercusión clínica entre la enfuvirtida y los otros medicamentos que se administran de forma simultánea y se metabolizan por las enzimas del citocromo P450.
– Efecto de la Enfuvirtida sobre el Metabolismo de Medicamentos Concomitantes: Según un estudio in vivo en el metabolismo humano, la enfuvirtida, en las dosis recomendadas de 90 mg dos veces al día, no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), la CYP2D6 (debrisoquina), la CYP1A2 (cafeína), la CYP2C19 (mefenitoína) y la CYP2E1 (clorzoxazona).
– Efecto de Medicamentos Concomitantes sobre el Metabolismo de la Enfuvirtida: Según estudios independientes de interacción farmacocinética, la co-administración de ritonavir (inhibidor potente de la CYP3A4) o saquinavir en combinación con una dosis potenciada de ritonavir o rifampicina (inductor potente de la CYP3A4) no produjo cambios clínicos significativos de la farmacocinética de la enfuvirtida.

Análisis clínicos

Al menos un 2% de los pacientes, afectaron a la amilasa (U/l), lipasa (U/l), triglicéridos (mmol/l), ALT, AST, creatinfosfoquinasa (U/l), GGT (U/l) y hemoglobina (g/dl). Las anomalías de laboratorio de grado 4 surgidas durante el tratamiento afectaron a la amilasa (U/l), lipasa (U/l), ALT, AST y GGT (U/l). Todos estos acontecimientos se consideraron frecuentes (>1% <10%). La diferencia entre la incidencia de las anomalías de laboratorio en ambos grupos resultó menor del 3% para todos los acontecimientos, con excepción de la eosinofilia.

Embarazo

Categoría B. Los estudios en animales no indican efectos dañinos en relación con el desarrollo del feto. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La enfuvirtida debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si la enfuvirtida se excreta por la leche humana. Se debe informar a las madres que no deben dar el pecho si están recibiendo enfuvirtida debido a la posibilidad de transmisión del VIH y de cualquier posible efecto adverso en los lactantes.

Niños

No hay datos disponibles para establecer recomendaciones posológicas en niños menores de 6 años.

Ancianos

La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de manera formal entre personas de 65 ó más años.

Reacciones adversas

– Reacciones en el lugar de inyección: las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones en el lugar de inyección (RLI) (Dolor / molestias, [INDURACION], [ERITEMA], [NODULOS], [PRURITO], [EQUIMOSIS]), ocurriendo en el 98% de pacientes. Sólo el 3% suspendió el tratamiento. La mayoría ocurrieron en la primera semana de tratamiento y se asociaron con un dolor o molestia de carácter leve a moderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales. Sin embargo, el 9,4% de los pacientes tuvieron reacciones en el lugar de inyección que requirieron el empleo de analgésicos o que limitaron las actividades habituales.
– Infecciones e infestaciones: (1-10%): [SINUSITIS], [CANDIDIASIS ORAL], [HERPES SIMPLE], [PAPILOMA] cutáneo, [GRIPE], [FOLICULITIS].
– Sistema linfático y sanguíneo: (0.1-1%): [LINFADENOPATIA].
– Metabolismo y nutrición: (1-10%): disminución del apetito, [ANOREXIA].
– Psiquiátricos: Muy frecuentes (>10%): [INSOMNIO]. (1-10%): [DEPRESION] y [ANSIEDAD].
– Sistema nervioso: (>10%): [CEFALEA]. (1-10%): [NEUROPATIA PERIFERICA], [MAREO](excluido el vértigo), [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Oculares: (1-10%): [CONJUNTIVITIS].
– Respiratorios: (1-10%): [NEUMONIA] (la incidencia de neumonía está basada en los datos de seguridad de 48 semanas que sugieren neumonía bacteriana), [TOS].
– Gastrointestinales: (>1-10%): [ESTREÑIMIENTO], [DOLOR EPIGASTRICO], [FARINGITIS], [PANCREATITIS].
– Piel y subcutáneos: (1-10%): prurito, sudores nocturnos, [SEQUEDAD DE PIEL] y aumento de la sudación.
– Musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: (1-10%): [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [LUMBALGIA], dolor en las extremidades, [CALAMBRES MUSCULARES].
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], enfermedad pseudogripal, [PERDIDA DE PESO].
Además, se observó un pequeño número de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], atribuidas a la enfuvirtida que en algunos casos recidivaron tras la reexposición.