Acción y mecanismo

Hormona sexual con actividad estrogénica, que controla el desarrollo y funcionalismo de los órganos y los caracteres sexuales secundarios femeninos. En mujeres postmenopáusicas u ovarectomizadas amortigua los cambios metabólicos y sus síntomas, asociados con la pérdida de la función ovárica. Actúa sobre receptores intracelulares específicos (similares a los de otras hormonas sexuales), induciendo la producción de ciertas proteínas a través de la síntesis de ARNm a partir de ADN.
Cantidad de estradiol liberada por parche cada 24 h: “25” y 25 SEMANAL: 25 mcg/24 h. “37.5”: 37.5 mcg/24 h. “50” Y 50 SEMANAL: 50 mcg/24 h. “75” Y 75 SEMANAL: 75 mcg/24 h. “100”: 100 mcg/24 h.

Farmacocinética

Vía oral, parches dérmicos, gel: Es absorbido rápidamente (oral, transdérmica e im), alcanzando una concentración sérica máxima de 0,009-0,14 µg/ml después de administrar una dosis oral de 2 mg/día durante 5 días. La forma transdérmica después de aplicar 2, 4 y 8 mg alcanzó una concentración sérica máxima de 28, 67 y 130 ng/ml respectivamente al cabo de 4 h.
Difunde a través de la barrera placentaria y lactosanguínea. El grado de unión a proteínas plasmáticas es elevado. Es metabolizado rápidamente en el hígado, dando lugar a metabolitos con menor actividad estrogénica (estrona y estriol), la forma oral sufre metabolismo de primer paso. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados y una pequeña cantidad inalterado. Una pequeña cantidad se excreta vía biliar y sufre recirculación enterohepática. Su aclaramiento total es de 650-900 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 1 h.

Indicaciones

Parches:
– [DEFICIT ESTROGENICO], [MENOPAUSIA]: Terapia de sustitución estrogénica para el tratamiento de las alteraciones relacionadas con la menopausia natural o quirúrgica (excepto si la cirugía ha sido por un tumor maligno), tales como:
– sofoco, sudoración.
– alteraciones atróficas (vulvovaginitis atrófica, uretritis atrófica o trigonitis) debidos a una insuficiente producción endógena de estrógenos.
– [OSTEOPOROSIS]: Prevención de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo de sufrir fracturas.
Comprimidos:
– Síntomas menopaúsicos en mujeres histerectomizadas.
Gel:
– Menopausia: Signos y síntomas del déficit estrogénico debido a la menopausia, natural o provocada quirúrgicamente, tales como sofocos, trastornos del sueño y atrofia urogenital, cambios de humor, astenia y pérdida de substancia ósea.
En las pacientes con útero intacto, el estrógeno deberá complementarse, por indicación del médico con la administración secuencial de un progestágeno.
– Comprimidos vaginales:
– Tratamiento de la vaginitis atrófica debida a la deficiencia de estrógenos.

Posología

Transdérmica:.
– Inicalmente, 1 parche de 25-50 de forma contínua, renovándolo 2 veces por semana (cada 3-4 días). Posteriormente adaptar la dosis. La persistencia durante más de 6 semanas de signos como tensión mamaria, metrorragias, retención de líquidos y flatulencias, indican una dosis demasiado elevada.
Tratamiento de síntomas climatéricos: dosis mínima eficaz.
Prevención de osteoporosis: parches de 50, 75 o 100 (los parches de 25 sólamente cuando no se toleran dosis mayores).
Puede utilizarse según dos esquemas terapéuticos:
– Discontinuo: La duración ha de ser de 21 días seguidos de 7 días de descanso. Durante este intervalo, pueden aparecen hemorragias de deprivación.
– Continuo: sin ningún periodo de interrupción de tratamiento.
Un tratamiento continuo, puede estar indicado en casos en que los síntomas señalados de déficit estrogénico se manifiesten de nuevo durante el periodo exento de tratamiento.
– CLIOGAN, PROGYNOVA parches: 1 parche/semana. A los 7 días, retirar el parche y aplicar uno nuevo cambiando el lugar de aplicación. También puede administrase en terapia continuada o cíclica.
– ALCIS SEMANAL, DERMESTRIL SEPTEM parches: 1 parche/semana. A los 7 días retirar el parche y aplicar uno nuevo. El tratamiento se inicia normalmente con parches de ALCIS SEMANAL o DERMESTRIL SEPTEM 50, debiendo ajustarse la dosis individualmente durante el tratamiento dependiendo de la eficacia o síntomas de sobrodosificación, pudiendo ser necesario reducir a parches de ALCIS SEMANAL o DERMESTRIL SEPTEM 25. Si después de 1-2 meses de tratamiento con parches de ALCIS SEMANAL o DERMESTRIL SEPTEM 50 los síntomas de deficiencia de estrógenos no son neutralizados, puede administrarse una dosis más elevada (parches de ALCIS SEMANAL o DERMESTRIL SEPTEM 75).
– Pacientes con útero intacto: utilizar el estrógeno en combinación con progestágeno. En terapia continua, administrar el progestágeno (ej: 10 mg de medroxiprogesterona acetato; 5 mg de noretisterona ó 100 mg de progesterona, diariamente) durante 12 días de cada mes. En terapia cíclica se aconseja tomarlo los últimos 12 días de cada ciclo de 3 semanas, de manera que la 4ª semana quede exenta de medicación.
Vía oral:.
– Terapia sustitutiva de estrógenos: 1 mg/12-24 h, durante 20 días, descansar 1 semana y continuar durante varios ciclos. Transcurridos 6 meses se aconseja interrumpir el tratamiento para comprobar si persisten todavía los síntomas. MERIESTRA: 1-2 mg, según necesidad de la paciente, administrado de forma continua en pacientes histerectomizados.
Intramuscular (depot):.
– Amenorrea primaria o secundaria: 20 mg el primer día, seguido a las dos semanas 10 mg de estradiol junto con 250 mg de medroxiprogesterona caproato (im) ó 10 mg de noretisterona acetato (oral) del 19 al 26 días del tratamiento. Hacia el día 28 se produce una hemorragia por deprivación. Continuación del tratamiento: se recomiendan 2-3 ciclos de tratamiento con 10 mg de estradiol el 6º día del ciclo; seguido el día 16 10 mg junto con medroxiprogesterona caproato (im) ó 5 mg de noretisterona acetato (oral) del 19 al 26 días del tratamiento. Puede intentarse una tercera fase de tratamiento suprimiendo el estrógeno y conseguir una hemorragia cíclica mediante la inyección im de 250 mg medroxiprogesterona caproato entre los días 18 y 20 del ciclo. Esta fase no está indicada en pacientes con insuficiencia estrogénica permanente.
– Hipoplasia uterina: 10 mg estradiol el 6º día del ciclo; seguido el día 16º de 10 mg junto con medroxiprogesterona caproato (im), durante varios ciclos.
Vía tópica, dermatológica:.
La posología media es de 2,5 g de gel / día: es decir, una medida de la espátula al día, de 21 a 31 días al mes. La posología puede ser cíclica cuando el estrógeno se dosifica de manera cíclica con un intérvalo de descanso, normalmente 21 día de tratamiento y 7 días de descanso. El progestágeno se añade normalmente durante 12 ó 14 días del ciclo. La posología puede ser continua secuencial cuando el estrógeno se dosifica de forma continua. El progestágeno normalmente se añade durante al menos 12-14 días de los 28 días del ciclo, de forma secuencial. La posología puede ser continua combinada cuando el estrógeno y el progestágeno se administran diariamente, sin período de descanso.
Vía tópica, comprimidos:
– Vaginitis atrófica: Se aplica en la vagina, profundamente, utilizando el aplicador.
Dosis inicial: 1 comprimido vaginal diario durante dos semanas. Dosis de mantenimiento: 1 comprimido vaginal dos veces por semana.
El tratamiento puede iniciarse cualquier día.
– Normas para la correcta administración del medicamento: Las formas orales deben administrarse inmediatamente después de las comidas, para evitar las náuseas.
Parches: Debe adherirse a una zona de la piel sana, seca, poco vellosa y protegida de la luz solar (ej: nalgas preferentemente, caderas o abdomen). Debe evitarse la cintura, debido a que la ropa demasiado ajustada puede retirar el parche. No deben aplicarse dos veces sucesivas sobre la misma zona, ni sobre los pechos o áreas próximas.
Debe ser apretado firmemente en el lugar de aplicación durante 10 seg. En caso de que se caiga, puede volverse a aplicar de nuevo. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo parche: lo importante es continuar con el tratamiento.
Gel dérmico: extender sobre una amplia zona cutánea, poco vellosa (abdomen, espalda o cuello, nunca sobre los senos), preferentemente después del aseo diario, dejando secar durante 5 minutos. No es necesario friccionar.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los estrógenos.
– [CANCER DE MAMA], [CANCER DE ENDOMETRIO] o [TUMORES ESTROGENO DEPENDIENTES] (riesgo de agravamiento).
– [CANCER DE HIGADO].
– [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] no tratada, [HEMORRAGIA VAGINAL] no diagnosticada.
– [TROMBOEMBOLISMO], [EMBOLIA PULMONAR], [TROMBOFLEBITIS] (posible recidiva).
– [PORFIRIA].
– Insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave.
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente incluyendo [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] o [ANGINA DE PECHO]
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas,

Precauciones

Deberán guardarse especiales precauciones en:
– [HIPERPROLACTINEMIA] sobre todo en presencia de otros factores de riesgo (predisponen a trastornos cardiovasculares).
– Enfermos afectados por [DIABETES] con afectación vascular (puede alterar la tolerancia a la glucosa).
– [DEPRESION] (agravamiento).
– [MELASMA]: las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar tomar el sol durante el tratamiento con estrógenos.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], [INSUFICIENCIA RENAL]: Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca. Las pacientes con enfermedad renal en fase terminal deberán ser estrechamente observadas ya que puede esperarse que aumenten los niveles circulantes del principio activo.
– [HEPATOPATIA]: Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)
– [EPILEPSIA].
– [HIPERTENSION ARTERIAL] o [MIGRAÑA] (la tendencia al edema puede agravar la enfermedad).
– [HEMOGLOBINOPATIA] de células falciformes (riesgo de procesos tromboembólicos).
– Alteraciones ginecológicas sensibles a los estrógenos, [FIBROMA] uterino (posible aumento de tamaño), [ENDOMETRIOSIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]. Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio está aumentado. Por lo tanto, para reducir este riesgo es fundamental combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas. Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y spotting espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para excluir procesos malignos. También es altamente recomendable una terapia combinada con progestágenos en mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis. Se ha observado desarrollo de cáncer en implantes endométricos extrauterinos en mujeres con terapia de estrógenos solos
– En las pacientes que utilizan estrógenos el riesgo de trombosis venosa profunda puede aumentar temporalmente en caso de [CIRUGIA] mayor o [INMOVILIZACION PROLONGADA].
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos.
– [COLELITIASIS].
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO].
– [SORDERA]: pérdida repentina de audición
– [ICTUS]: En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este aumento de riesgo es aplicable a otros productos de THS.
– [CANCER DE MAMA]: Un ensayo controlado con placebo randomizado, el Women’s Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.
En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos, comparado con placebo.
La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.
– [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]: la THS se asocia con un riesgo relativo más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Distintos estudios han encontrado de 2 a 3 veces mayor riesgo en pacientes tratadas que en las no tratadas, lo cual supone de uno a dos casos adicionales de TEV cada 10.000 pacientes y año de tratamiento con THS en mujeres sanas. Tales sucesos es más probable que tengan lugar durante el primer año de tratamiento con THS que después.
Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEVcomo son historia clínica personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV recurrentes o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de excluir una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado un diagnóstico definitivo o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.
El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatológica. Como en todas las pacientes recién operadas se prestará especial atención a las medidas profilácticas adecuadas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si es posible debe considerarse la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento con THS 4 a 6 semanas en aquellas situaciones donde se vaya a producir una inmovilización prolongada como puede ser en cirugía, particularmente cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Se interrumpirá la administración del producto si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento. Las pacientes deben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando se den cuenta de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
– [CANCER DE OVARIO]: El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 – 10 años) con estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno
– [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: en mujeres con hipertrigliceridemia familiar y en tratamiento con estrógenos se han descrito casos raros de elevaciones masivas de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis y otras complicaciones.
El uso de estrógenos puede alterar los resultados de ciertas pruebas endocrinas y enzimas hepáticos.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Adhiera el parche en una zona de la piel sana, seca, poco vellosa y protegida de la luz solar (ej: nalgas preferentemente, caderas o abdomen). Debe evitarse la cintura, debido a que la ropa demasiado ajustada puede retirar el parche.
– Debe ser apretado firmemente en el lugar de aplicación durante 10 seg. En caso de que se caiga, puede volverse a aplicar de nuevo. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo parche: lo importante es continuar con el tratamiento
– No aplique el parche en zonas próximas a los pechos. Para reducir la irritación cutánea cambie el lugar de aplicación: no lo aplique dos veces sucesivas sobre la misma zona (deje trascurrir al menos 1 semana).
– Si es diabético, avise a su médico si advierte cualquier signo de hiperglucemia.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.
– Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento.,
– Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico. Las exploraciones, incluyendo mamografia deben realizarse periódicamente.
– A lo largo de todo el tratamiento debe realizarse una valoración cuidadosa de sus riesgos y beneficios.
– Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.
– Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutívo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.
– Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
– Revisar periódicamente la zona de aplicación del parche para detectar posibles reacciones cutáneas.

Interacciones

Los estrógenos son inhibidores enzimáticos, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de determinados fármacos. Existen evidencias clínicas de la interacción con los siguientes:
– Antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, benzodiazepinas de metabolismo hepático, corticosteroides, teofilina y ciclosporina.
Existen evidencias clínicas de interacción de estrógenos con otros medicamentos, por diferentes mecanismos de acción:
– Antibacterianos de amplio espectro (ampicilina, tetraciclinas): posible disminución de la actividad del estrógeno, por disminución de su reabsorción al destruirse la flora intestinal.
– Antihipertensivos: posible inhibición del efecto antihipertensor debido al efecto hipertensor intrínseco de los estrógenos.
– Antidiabéticos: posible disminución de la acción antidiabética, debido a un efecto hiperglucemiante de los estrógenos.
– Anticoagulantes: posible alteración de la actividad de los anticoagulantes, resultado del balance entre los efectos procoagulante y anticoagulante que poseen los estrógenos.
La eficacia de los estrógenos puede ser reducida por fármacos que provoquen una inducción de su metabolismo hepático. Existen evidencias clínicas de esta interacción con los siguientes:
– Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), griseofulvina, rifampicina.
– Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos. En este caso, el riesgo potencial embirotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, y además, no se ha demostrado que tengan utilidad como antiabortivos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.

Lactancia

Este medicamento es excretado en cantidades apreciables con la leche materna. La administración de estrógenos en madres lactantes se ha asociado con disminución de la cantidad calidad de leche materna. A causa del potencial de serias reacciones adversas en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de estrógenos en niños no han sido establecidas. Se recomienda, cuando su uso sea inevitable, un ajuste posológico adecuado y un especial control ya que pueden causar cierre prematuro de la epífisis y/o desarrollo sexual precoz. Uso no recomendado.

Ancianos

Los ancianos presentan una mayor tendencia a la retención de fluidos producida por los estrógenos. Esto puede redundar en complicaciones cardiovasculares, que obligan a un control periódico.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más características son:
-Ocasionalmente (1-9%): náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia; retención de sodio y edema, retención de nitrógeno, aumento de peso, ginecomastia y mastalgia, hepatitis colestática, ictericia, depresión, mareos y cefalea.
La aplicación transdérmica puede producir en el 5-15% de los pacientes eritema y prurito en la zona de aplicación, que generalmente desaparece a los 3-4 días de cambiar el parche. Con menor frecuencia se ha observado tumefacción, pápulas o vesículas, y descamación.
-Raramente (<1%): hipercalcemia, cierre prematuro de las epífisis de los huesos y detención del crecimiento con dosis altas; intolerancia a las lentillas de contacto; hirsutismo, alopecia; metrorragia ocasional, pérdidas menstruales (interciclo), amenorrea, dismenorrea; cloasma, erupciones exantemáticas, urticaria, eritema multiforme; hiperplasia endometrial; tromboembolismo con dosis altas, como las utilizadas en carcinoma de próstata en hombres o en la supresión de la lactancia; hipertrigliceridemia o hipertensión con dosis altas.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipercalcemia o tromboembolismo (tromboflebitis, insuficiencia cerebrovascular, embolismo pulmonar).